药品一致性评价

山西远扬医药科技有限公司

信息简报（第七期）

SFDA对仿制药一致性评价工作给出了明确的时间表 当中国医药市场快速成为世界第二大市场的时候，我国的药物研发的水准却一直无法与之相匹配，这不仅表现在我国能够被国际认可的创新药物极度匮乏，更为严重的是，就连我们在仿制人家的原研药物的时候，也远没有在临床疗效和安全性上做到真正意义的等效。

叫响“做制药大国，还要做制药强国”这句口号是一个积极的信号，但这不单单要在新药上有所建树，更要先在研发创新药物的思路以及提高仿制药的质量上取得突破。

《国家药品安全“十二五”规划》今年2月13日公布，这是我国第一个关于药品安全的独立规划。按照规划，到“十二五”末，药品标准和药品质量大幅提高，药品监管体系进一步完善，药品安全保障能力整体接近国际先进水平，药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。

规划首次明确提出，全面提高仿制药质量：对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据，

为何要对仿制药进行一致性评价

中国有句谚语作了生动而精辟的回答：“话传三遍假成真，药方抄三遍吃死人。”

对仿制药进行一致性评价，通俗地讲，就是拿仿制药与被仿制药进行比对与评价。这与“抄方”比对“原方”的道理是相通的，但其科学含量更高，方法更复杂，工作更艰巨。

现今的质量标准在某些关键指标上的拟定仍较为宽泛，甚至有时出发点是为了让产品合格。比如固体制剂质量标准中，“含量”这一指标没有任何“技术含

量”，因此有20%的范围供发挥。上海食品药品检验所的谢沐风老师说，从他多年的从业经验来看，几乎没有该项不合格的样品。

再如，我国药典拟定的“重量差异”项检查仅有精密度要求，而无准确度要求。故相当一部分企业迫于恶劣的市场竞争环境，采取了“低限投料”方式来争取更大利润。而这仍能堂而皇之的通过检查。

我国药典拟定“含量均匀度”为A+1.8S

2.2S)

还有针对有关物质检测，我国药典对没有针对性制定系统适用性试验与目标杂质限度，很多实验条件无法满足测定要求，检不出杂质，或杂质限度拟定出发点只是为了让产品合格而定，因此该项检测仍是容易合格。

更为重要的是，对于固体制剂最为核心的评价指标“溶出度”，由于我国长期对该实验认知的偏颇，很多品种的拟定皆是为了让其合格，采用的是没有区分力的实验条件，如拟定可溶解度高的溶出介质、严重背离人体正常生理状态的高转速（100~200转）、溶出介质中添加有机溶剂或高浓度的表面活性剂、溶出限度拟定宽松等，仍是未能很准确地把握关键点，检测自然容易合格。而国外的质量标准或检测要求，皆是尽可能拟定高溶出限度。

其实，我国仿制药水平参差不齐还是有其历史原因的。在1996年之前，我国的仿制药均是由各省卫生部门批准生产，当时口服化学药品不需要做生物等效性试验。2002年，地方标准升为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数量相当庞大，正是一致性评价的一个重点。

1996年之后，虽然很多药物是按照新药批准的，但其实这所谓的“新药”大多数是仿制国外的药物。这类品种都是按照法规做了一些“实验”，也未要求做生物等效性实验。而且监管部门往往会同时批准很多厂家生产。

2007年，我国修订《药品注册管理办法》，之后上市的仿制药，有些品种虽然完成了生物等效性研究，但由于当时对对照药的选择没有非常明确的规定，结果可能出现一种奇特的现象：一家仿制原研药，达到了90%，虽然是等效了，但

实际只相当于原研药80%的生物利用度，越仿制越低。

谢沐风认为，我国仿制药制剂的质量水平不但比日本落后30年，比美国落后40年，甚至与近邻印度相比，也有10年的差距，而且这样的差距还在不断加大。

扭转“仿标准”的错误认知，强调“等效性”

我国作为仿制药生产和使用大国，在新修订的《药品注册管理办法》实施前，对仿制药的认识均停留在“仿标准”，以标准的一致来代替产品质量的一致。在这种认识的指导下，仿制药与被仿制药的对比研究不可能全面深入，不可能保障仿制药与被仿制药的质量与疗效一致。

中国医科院药物研究所副所长杜冠华认为，现行的质量标准只是控制成分，控制含量，控制外观性状，这其实是追求末节而不是根本，只反映了药品的一个侧面，而真正的药品质量标准要做的是仿制药能够与原研药一样做到药效稳定、一致。而我国的仿制药能做到化学等同已非易事，根本无从提起做到生物等同、安全等同、临床等同。

事实上，在2007年SFDA重新修订《药品注册管理办法》之前，基于我国医药产业的技术能力和生产管理水平以及对仿制药的认知程度，仿制药的医药学研究基础比较薄弱，原辅料质量的控制、剂型的选择、处方及工艺参数的筛选、试验稳定性等方面的研究深度不够。此外，由于早期对仿制药的审评标准也不够严格，仿制药与被仿制药相比，质量上存在一定差距。

一直以来，业内普遍认为我国部分仿制药质量与国际先进水平存在较大的差距“。这一看法在进行了4年的“全国评价性抽验工作”中进行的“探索性研究”中已被证明。此次结果显示，部分产品与原研药存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，而这两项指标是反应药品等效的重要指标。研究人员仅在体外实验中就已发现，仿制药制剂的体外多条溶出曲线与原研品比皆相差甚远。研究人员指出，如果体外溶出曲线都相差甚远，可以想见，这样的仿制药与原研药在体内生物利用度上的差距会有多大。

专家指出，我国对于药品质控质保的要求并不能完全揭示内在质量的差距。例如，在我国目前的评价体系中，溶出度试验仅是采用一个介质、一个时间点、一个限度来控制，与日美发达国家相比，显得简单也不尽完美。

一位在某药企从事仿制药物研发的研究人员说，他在对原研药和国产首家或具有市场代表性仿制药的溶出（释放）曲线对比研究时发现，大部分国产的仿制药仅仅只有质量标准中规定的介质的曲线能与原研药达到一致，其他介质的f2值基本上达不到50（f2因子需大于50），特别是难溶性药物，相似因子值更低。

谢沐风指出，我国溶出度试验标准拟定的出发点大多是“为了让药品合格”，这与发达国家“通过拟定严格的溶出度质量标准，或者说拟定出能够真正反映药品内在优良品质的质量标准，来促使制药企业进行深入研究”的理念背道而驰。

药品有效性问题，是体现制药行业作为高科技行业的核心所在。国家启动仿制药一致性评价工作，不是为了评价而评价，而是要求仿制药达到与被仿制药的“一致性”：不仅化学等效，而且生物等效，治疗等效。换言之，就是让仿制药担当起“替代”原创药的责任和义务，而不允许貌合神离的“替身”招摇过市。一致性评价的目的，就是要“替代”，不要“替身”；保留“有效的合格药”，剔除“合格的无效药”。

一致性评价的实施构想

“我们目前在评价性抽验、再注册、中药注射剂质量评价等方面已经积累了经验，为执行一致性工作提供了可行性。”SFDA药品注册司副巡视员李茂忠介绍了仿制药一致性评价工作的组织实施设想：

SFDA将以提高与淘汰相结合，政府引导推动与企业主动作为相结合，全面统筹与重点推进相结合为总体思路，以基本药物品种为重点，开展仿制药质量一致性评价工作，组织国家实验室和相关机构启动质量比对研究工作，同时引导和指导企业自行开展产品与被仿产品（原研药）的质量比对研究工作，促进仿制药品质量的持续提高，推动产品不断升级。达到质量一致性要求的，将得到药品在招标采购、定价、报销等方面的优惠政策；达不到要求的，将予以淘汰。

SFDA将结合仿制药注册审评审批工作建立仿制药参比制剂目录、建立上市药品溶出曲线数据库和仿制药处方信息数据库；成立专门机构及专家委员会，建立专门信息管理平台，落实专项工作经费，建立健全与相关部委间的沟通机制；同时加强产品生产现场的监督检查，逐步建立和完善药品质量一致性评价的长效机制。

“这项工作是国务院高瞻远瞩提出的惠民工程，为整体提升我国仿制药质量

提供了契机，是一次历史性机遇，任务十分艰巨，意义十分重大。” 国家食品药品监督管理局（SFDA）药品注册司司长张伟表示。

一致性评价的难度

杜冠华冷静指出，仿制药一致性评价工作，听起来很好，做起来难度其实非常大。

目前，我国4000多家生产企业共持有药品批准文号18.7万个，其中，化学药品批准文号12.1万个，绝大多数为仿制药。而根据SFDA开展的药品质量评价性抽验结果显示，部分仿制药与被仿制药质量上存在差距。

开展仿制药一致性评价是一件千辛万苦的难事。其难之一，涉及的数量多。我国仿制药生产企业和品种众多，在基本药物中，仅570个化药品种就涉及3.3万个批准文号，2400余家药品生产企业，可以想象，工作量十分巨大。其难之二，拥有的经验少。对我们而言，这项工作是一项全新的工作，没有现成的经验可以借鉴。其难之三，承受的压力大。经过评价，将有一批药品因达不到要求而必须退市，触及企业的实际利益必将承受巨大的压力。“仿制药一致性评价涉及文号企业数量大、相关工作经验少、承受压力大，我们应该清醒地认识到这项工作的长期性、艰巨性和复杂性。”SFDA副局长吴浈表示。

其实，开展仿制药一致性评价是国际通行的做法。美国在1938年实施食品药品和化妆品安全性评价法，淘汰安全性不足的药物，而1971年启动生物等效性评价，此后经历10多年，淘汰了6000个品种。自1949年，英国药品处方管理联合委员会评价了5000种药品，到1975年，对1968年药品法出台前上市且没有经受任何独立的药品安全性和有效性资料审查的3.6万种药品（包括4000种专有处方药）进行评价审查。

用世界眼光来看待我国开展的仿制药一致性评价工作，说是一次“历史的补课”甚为贴切。从这个意义上讲，做好这项工作，正是在为国药走向世界，参与国际合作与竞争而创造条件，提供契机。

有专家指出，要避免像当年中药注射剂安全性再评价那样，高标准严要求的开始，却雷声大雨点小的结局，在仿制药一致性评价工作开始的时候，先做好顶层设计，才是最关键的桥段。

一致性评价的进展

SFDA局长尹力已明确指出，2013年中和2015年底，SFDA将牵头对规划执行情况进行中期评估个终期考核，评估和考核结果向国务院报告。

目前，SFDA一方面正在组织有关机构和专家研究制定仿制药质量一致性评价的工作实施方案和技术要求，据悉，即将组建“一致性评价办公室”，设置在中检院。另一方面将赴相关省开展调研工作，听取企业的意见和建议。将选择口服固体制剂作试点，积累一致性评价的经验，探索评价药品临床疗效差异的办法，实现仿制药质量达到被仿制药的水准。

总之，2012年将启动试点，积累经验，探索体内外评价药品临床疗效差异的办法，积极稳妥推进质量一致性评价的全面开展。这项工作的开展，给我们两方面的启示：一、我们作为药物研究机构，在开展口服固体制剂仿制药的开发时，有必要修正我们以前的开发思维，真正理解国家在仿制药开发上“同”的含义，在仿制药生物利用度上做好工作，开发出高质量的仿制药（生物等同、临床等同、安全等同）。二、这项工作涉及大部分制药企业，而我们山西制药企业，因大部分规模小，技术力量薄弱，自身独立开展这项工作都有一定难度，这就为我们提供了市场机会，通过这项工作既可以锻炼我们的技术力量，密切我们和制药企业的联系，提升我们在山西制药企业的知名度，也可以引导我们树立起以市场为导向的开发思维，围绕市场需求去做开发立项。

（市场信息部 李倩编辑）