中药注射剂的发展与前途

中药注射剂的发展与前途

吴文轩 08药物制剂 成都中医药大学

摘 要：中药注射剂从首创发展到现在已有的百种品种，现在存在的安全及不规范的危机，鉴于中药注射剂有很好的市场，应该努力规范中药注射剂的相关法例，严格按照规定研发生产新药，这样才有利于中药注射剂的健康发展。 关键字：新药研制 发展 临床研究 策略

中药注射剂的定义

中药注射剂：《中国药典》一部的定义是“系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。”《中药药剂剂》的定义是“以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂称为中药注射剂。”《中药注射剂学》的定义是“中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入体内的制剂”。可总结为中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的，可供注入体内，包括肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。

中药注射剂的发展历史

从第一支中药注射剂发展至今已经历了60多年的历程。柴胡注射剂首开中药注射剂之先河。1941年，由利华药厂研究室主任韩刚提出了柴胡制作针剂的主张和设计方案，并牵头研制。最终研制出的了的柴胡注射剂，且效果好无副作用，更值得一提的是该注射剂和好的保留了中药的主要特征。这一重大成果引起了整个医药界的强烈反响。这不仅为临床提供了有卓效的药品，并且标志着中药注射剂时代的来临，使传统中医药在危急重症领域发挥积极作用的设想成为可能，对中药药剂学的完善与发展具有中药的理论价值和时间意义。1954年12月武汉制药厂经过重新鉴定后开始投入大批量生产，成为国内工业化生产的第一个注射剂品种。建国以后，开始着手发展对中药注射剂的研制工作，50年代中期到60年代初，先后研制出了“抗601注射液”、“板兰根注射液”等20多个品种用于临床。在70年代“大搞中草药运动”中曾制出上千种中药注射液，除了中国药典收载外，各省市卫生部门不定期陆续制订了“中草药制剂规范”、“标准”收载了大量的中药注射剂，据统计，有资料报道的就达700余种。但由于盲目性大而技术不太过关，现在已所剩很少。进入80、90年代，《中药注射剂研究技术指导原则》出台以后，广大中药科技工作者在中医药理论指导下，应用现代科学技术，研制成功了数种中药注射液，中药注射剂又陆续被批准生产。

从注射剂发展开始，《中国药典》也予以相当的关注，《中国药典》1977年版一部收载23种，如丁公藤注射液、丹参注射液、毛冬青注射液、盐酸川芎嗪注射液和银黄注射液等。1985年版《中国药典》收载了盐酸麻黄碱注射剂。1995版《中国药典》收载止咳灵注射剂和双黄连粉针剂。部颁标准收载中药注射剂70多种。1985~1998年，批准生产的中药注射剂11个品种。具有生产标准文号的中药注射剂共计105个品种，其中4个粉针剂。现在批量生产用于临床的中药注射剂约近40种，但是不少品种的工艺水平、质量标准还尚待改进提高，仅少数品种工艺教为成熟。影响较大、质量稳定的品种有清开灵注射液、康莱特注射液、生脉注射液、参芪扶正注射液以及双黄连粉针等。

近年来，由于执行GMP 标准，采用先进设计和洁净技术，以及制剂生产工艺开发了新的给药注射剂剂型，促进了中药注射剂工业水平的提高。进入了中药现代化的时代，采用以现代测试为手段的质量控制标准，特别是中药指纹图谱这一世界性语言在中药注射剂中的应用，使对中药有效成份和有效部位的评价有了数字化的概念，促进中药注射剂工艺的统一、规范和优化，稳定产品质量，提高质量标准的可控性，通过现代科学手段让世界了解中药，让中药走向世界。

中药注射剂的现有市场

中药在一些疾病治疗中发挥了较好的作用。如丹参、生脉、参脉注射液是治疗心脑血管疾病常用的注射液，康莱特注射液和艾迪注射液在治疗肿瘤方面发挥了良好的作用，鱼腥草注射液是医院临床常用的抗病毒产品等，清开灵注射液等列入全国中医医院急诊必要中成药目录，参脉、醒脑静、清开灵注射液在抗击非典中取得令人瞩目的成绩。2004年美迪信中成药医院临床用药市场调查显示，临床用药占主导地位的中药产品属于中药西制类，它们的剂型和生产工艺有别于传统中成药。排在中药用药前3位的分别是参麦注射液、生脉注射液和舒血宁注射液。从统计数据还可以看出，排名前10位的药品中有7个为注射剂或注射用中药制剂。排名前20位的产品中，绝大部分都是心脑血管类产品，中药在心脑血管疾病的治疗中甚至可以与西药产品相抗衡。不难看出，中药注射剂是市场竞争最激烈的领域，也是制药企业研究开发的热点。早在康莱特注射液走出国门之前，德国研制的金纳多注射液（银杏叶制剂）已经成为中药注射剂中的“舶来品”，目前欧美企业及研究机构正纷纷研究中药注射剂。

现有中药注射剂的问题及危机

多数传统中药的成份复杂，有效成份尚不清楚，加之中医用药多属复方，因此给中药注射剂的制备和质量控制带来一定程度的困难。中药注射剂的提取方法不够完善，大部分产品是中药材综合成份的提取物，一些大分子的杂质未能完全除尽，经放置一段时间后产生色泽发深、混浊、沉淀、使澄明度不合格，甚至疗效降低影响临床应用。中药注射剂不良反应的成因较复杂，受多种因素的影响。除药物本身的原因外，还有使用中的影响因素，如配伍不当、输液选择不当、加药方法不当、滴注速度因素、超大剂量使用等，患者的个体差异也有明显影响。目前引起中药注射剂不良反应的成分还不明确，临床应用前还缺乏合适的指标或方法预示临床不良反应的发生情况。相关研究工作较薄弱。

据国家药审中心专家透露，现在已有国家标准的100多种中药注射剂中，由于药品标准颁布的时间不同，已有国家标准中药注射剂的质量标准中不可避免地留下当年技术发展水平的烙印，因而水平参差不齐。除少量新药标准外，大部分中药注射剂的质量标准有待提高。部颁标准收载的70种注射剂中，有9种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁，8个品种无含量测定项

目，约5个品种仅规定特定波长下的吸收值，有的品种可测成分的含量很低，还有的品种缺少原料标准。依据不完善的标准进行仿制，难以保证仿制药与被仿制药的一致性。

中药注射剂的不良反应问题值得关注。据有关文献，中药注射剂在临床上的不良反应明显多于其他剂型：1960－1993年780篇3009例中药不良反应报道中，注射剂引起的仅占6.3％；1990－1999年460篇1291例中药不良反应报道中，注射剂引起的占55.62％；中药注射剂的不良反应类型以过敏反应（44.6%）和过敏性休克（22.8%）为主。

引起中药注射剂临床不良反应的原因是多方面的，除了上述质量原因，还和药物的成分有关，因为有的中药有效成分本身就是致敏原，如绿原酸及一些动物性成分。此外临床使用不当也是出现中药不良反应的重要原因，包括：中药注射剂和其他药物混合使用，超剂量使用。此外不按照中医理论辩证使用，也是造成不良反应原因，而且这个问题往往被忽视。

中药注射剂在临床运用最大的阻碍来自医生对其安全性的担心，其次是对其疗效的不信任。新华信医药咨询中心曾经调查过10城市37家医院66位医生，询问其对清热解毒类中药注射剂的评价。调查结果显示，近六成医生认为中药注射剂比抗生素更不安全，近七成的医生认为清热解毒类中药注射剂疗效不如抗生素，而且持这种观点多为西医和大医院的医生。

发展新中药注射剂需要注意的问题

由于中药注射剂的大量问题的涌现，引起了多方的关注。2000年4月，国家药品监督管理局在“关于加强中药注册管理有关事宜的通知”中决定：（1）暂停中药注射剂的仿制审批 （2）新药中药注射剂应固定药材产地，建立药材和制剂的指纹图谱标准，具体要求另行发布 资料来源 :医 学 教 育网 。（3）已批准生产中药注射剂的企业，应参照中药新药注射剂有关要求，提高质量标准， 经省、自治区、直辖市药品监督管理局审核后，报送我局。此项工作在2004年底完成。否则，将撤销其生产批准文号。2002年10月“药品注册管理办法”规定中药、天然药物注射剂的主要成分应当基本清楚。鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。药品监督管理办法实施以后，国家药监局于2003年3月在说明有关搣已有国家标准的中成药和天然药物制剂攠方面的问题 时指出： 从2002年12月1日起，停止执行我局《关于加强中药注册管理有关事宜的通知》中有关对中药注射剂暂停仿制的规定。但是申请已有国家标准的中药注射剂应当进行临床试验，病例数不少于100对，同时还必须进行指纹图谱检测标准的研究。

因此要立项发展新中药注射剂时，因从以下3个方面入手：

（一）中药注射剂仿制立项时应注意的问题 1、仿制中药注射剂应对该品种的安全性、有效性及质量可控制性等有较全面的认识。一般情况下，安全、有效是注射剂仿制的前提，具有较高比例或较严重不良反应的品种，对于被国家不良反应监测中心通报具有明显不良反应的品种，应采取慎重态度。 2、目前，已有国家标准注射剂的指纹图谱研究工作正在有组织地进行，同品种生产企业的药材选择、工艺细节等也正在协调和研究中。至2004年底前，已有国家标准中药注射剂的质量标准提高工作将完成（包括指纹图谱研究）。届时，仿制注射剂仍应符合被仿制药质量标准（包括指纹图谱）的要求，以保证仿制药与被仿制药的一致性。如果难以保证仿制中药注射剂与被仿制药的一致性，将难以获得批准。故申报单位应充分考虑立项风险。 3、一般情况下，中药注射剂是用于急重症治疗

及消化道易破坏成分的特殊制剂。仿制中药注射剂应考虑原品种的临床价值，慎重考虑临床用药的需要。

（二）药学方面 1、仿制中药注射剂所用药材一般应固定品种、产地、采收季节，并研究建立药材的指纹图谱。仿制注射剂所用药材应尽可能与被仿制药一致。 2、仿制中药注射剂应符合被仿制药质量标准的要求，同时，应参照中药新药注射剂的技术要求进行完善提高，并研究建立指纹图谱。 3、仿制注射剂的处方、工艺、日用生药量应与被仿制药完全一致，处方、工艺、制成总量等不明确的品种，以及原药材没有法定药材标准的品种不适合仿制。 4、注射剂所用辅料一般应具有药用标准。所用辅料若存在安全性担忧的，需提供相关资料以证实其安全性。 5、由于中药注射剂的过敏反应较多，且不能排除贮存与过敏反应具有相关性的可能，故建议将过敏试验列入稳定性考察内容，以加强对注射剂贮藏期间质量稳定性的考察。

（三）药理毒理方面 1. 仿制注射剂应进行制剂安全性试验，包括较全面的过敏试验、溶血试验、刺激性试验等。 2. 已有国家标准的中药注射剂，如未曾按《新药审批办法》《药品注册管理办法》进行评价和审批，在申请仿制生产时，建议根据适应症、疗程等具体情况提供一般药理、急性毒性、长期毒性研究资料。

3. 应提供已有国家标准品种的安全性、有效性的文献综述。建议提供国家药品不良反应监测中心的检索报告。应根据不良反应情况进行相应的安全性研究。

（四）临床方面 1．仿制中药注射剂建议根据情况进行1期临床研究，1期临床研究应重点进行安全性观察。 2．仿制中药注射剂应进行临床研究。临床研究应按《药品注册管理办法》中的相关技术要求进行。临床研究建议以住院病人为主，并应根据原剂型在临床应用中的实际情况，加强对中药注射剂不良反应相关指标的观察。同时，应注意对药物在临床应用中的使用方法进行研究，如稀释用输液种类、稀释浓度、配制方法、配制液的放置时间、药物的滴注速度等。此外，建议加强上市后不良反应的观察。 3．仿制注射剂的说明书应根据临床研究的实际情况作合理的修订，如应明确详细的用法，规定配液的输液种类等。原剂型在临床应用中已经发现的不良反应，应在仿制注射剂的说明书中明确说明。

中药注射剂的发展的策略

1． 中药注射剂要在体现中医药特色

尽管中药注射剂是一个现代剂型，但是只有保持中医药的特色，在临床使用上注意辩证施治，在开发时有选择的定位于疾病的某个症型，才能使其相对而言更有特色，疗效更令人满意，同时不良反应更少。对于单味药材入药的，不应片面追求提取到单一成分，实际上很多中药提取到单体水平后往往疗效平平。药学专家屠鹏飞教授认为中药有效部位或有效部位群往往能发挥更好的疗效，这也是符合中药多种成分协同作用特色。

2． 立足临床需求，重视中药注射剂的适应症选择

注射剂主要优点在于直接注射于组织或进入血液，起效较快，因此，注射剂主要用于危急重症的治疗。中药传统给药途径在抢救某些危急重症时有着明显的不足，注射剂恰恰弥补了这一点。但是其危险性也是不言而寓的。因此，中药注射剂适应症的选择应以临床急、重症为主。对于象休克、高热、急性感染这样的急症和肝病、中风、肿瘤这样的重症，才值得冒风险使用中药注射剂。而对于普通疾病的预防或治疗，则应慎重选择和使用中药注射剂。立项是药物研发取得成功的关键环节。制药企业开发中药注射剂前，应该优先选择目前尚无很好治疗方法的适应症，尤其要避开化学药已经取得很好疗效的疾病。同时，应考虑用药的

周期。一般来说，中药注射剂不适合长期用药，如降血脂药就不适合开发为注射剂。

3. 立足临床疗效，科学地选择中药注射剂型

中药注射剂的安全性通常比非注射剂差，因此只有当其有明显的疗效优势时才有上市的价值。在立题时应该进行注射给药与非注射给药途径的比较研究，来判断和说明选择注射给药的合理性。只有当某个处方的注射剂型是临床所必需时才有开发的价值。

4. 中药注射剂的研制应严把处方论证关

中药注射剂的处方来源可以是经典方、经验方，这些处方都经过临床的检验，有效性和安全性都有一定临床基础；还有就是对一些老品种的二次开发，比如说清开灵注射液开发为清开灵粉针，稳定性比注射液更好；也可以是自拟方。由于注射并非中药的传统给药途径，中医药理论对于处方合理性的支持不能完全用于支持注射给药，因此，对两个以上药味（包括有效部位或有效成分）组成的注射剂处方，建议对处方中各组分的配伍和配比进行研究，以充分说明处方的合理性。配伍研究的另一个好处就是有时能减少处方药味数，而每减少一味药（包括有效部位），其注射剂的工艺难度就可以大大降低。另外，药理筛选方也是研制注射液的一个途径，如经药理筛选由川芎、红花、延胡索组成的冠心舒注射液。为了较好地控制中药注射剂的质量，保证临床用药的安全，《药品注册管理办法》规定“中药注射剂的处方成分应当基本清楚”。为了达到尽量减少无效成分或有害成分进入血液的目的，中药注射剂特别是静脉给药的注射剂，应该对处方中各成分与疗效的关系进行深入的研究。由于过敏反应仍是目前中药注射剂面临的重要问题，建议处方中尽量不使用含有易导致过敏成分的药物。

5. 有效成分的研究是中药注射剂技术提升的基础

由于中药成分的复杂性，导致其注射剂的质量很难控制，因此国家规定中药注射剂必须用指纹图谱进行质量控制。中药指纹图谱的研究势必要明晰其主要成分，因此需要做相应的基础研究工作，这是目前很多国内企业不敢涉足中药注射剂的主要原因。当然，有研发实力的企业是不会放过这个提高竞争壁垒的大好机会的。

6. 工艺技术突破是中药注射剂二次开发的必由之路

粉针剂具有稳定性好、速溶、澄明好、容易保存、运输方便等优点，水针改粉针是近年来剂型改制的热点。冻干工艺虽有许多优点，但并非所有注射用产品均可使用，处理不当可能导致产品的复溶困难，以及不能恢复药物的生物活性。改制粉针，需要综合考虑处方、工艺、成本、效益等因素。随着新技术、新工艺的应用，出现的问题正在逐步得到解决。超滤技术、冷冻干燥技术在制备工艺中的应用，乳浊液型、混悬液型注射液的开发应用，缓释、控释和靶向制剂的研究，都为中药注射剂的发展做出了有益的探索。

7. 中药注射剂作用机理研究是取得临床广泛认同的基础

中药注射剂在临床不能有效推广的一个重大原因是很多西医认为中药的作用机理不清楚，所以不信任、不敢用。而目前我国很多中成药（包括注射剂）的药理研究都停留在药效学水平上，远不能满足指导医生临床用药的需要。中药注射剂作用机理的研究的另一个好处是能发掘新的用途，扩大其使用范围和使用人群。

中药注射剂的发展的前景

中药注射液是一种大有发展前途的中药剂型，尤其是在发展中医、解决中医

急症治疗方面，将是必不可少的一种主要剂型。在对抗禽流感病毒上，中药注射剂更是发挥了举足轻重的作用，我们不能因为中药注射液存在个别不良反应而阻断其发展。实践证明，中药注射剂要发展，必须提高中药注射剂的质量标准，使药品从原料到成品的每一步都在可控之中。而中药粉针剂摆脱了水针剂所固有的缺陷，质量更稳定，安全性及有效性更强，其产生和发展也为中药注射剂的发展开辟了一条新的道路。我们有理由相信，中药粉针剂将成为今后中药注射剂的发展方向之一。沿着这条道路走下去，中药注射剂必将迎来一片光明的前景。

参考文献《中药注射剂发展策略》-中研网

《中药注射剂发展趋势》-李林根