肝细胞凋亡在肝纤维化中的作用
肝脏２００７年１２月第１２卷第６期
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（收稿日期：２００７．０６．０９）
（本文编辑：赖荣陶）
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肝细胞凋亡在肝纤维化中的作用
周滔
刘成海
肝纤维化系肝组织内细胞外基质（ＥｃＭ）过度增生与异常沉积，导致肝脏结构和／或功能异常改变的病理变化。过去２０年，对肝纤维化的病理机制研究取得了长足进步，如明确了肝纤维化的细胞学基础在于肝星状细胞（Ｈｓｃ）活化，生化学基础在于ＥｃＭ代谢紊乱，尤其是近年来基本明确了转化生长因子Ｂ（ＴＧＦ．Ｂ）等促纤维化细胞因子刺激Ｈｓｃ活化。但是治疗学进展缓慢，治疗策略主要针对ＨｓＣ活化与ＥｃＭ代谢降解等，而这些方法尚未取得理想的临床疗效。肝细胞约占肝脏细胞总量的８０％，数量最多，功能重要。肝细胞损伤尤其是肝细胞凋亡、细胞支架结构完整性在肝纤维化中的作用近期受到广泛关注，成为肝纤维化治疗的热点。
一、认识肝细胞在肝纤维化中的作用
认识肝细胞在肝纤维化中的作用有个曲折的过程。既往曾认为肝细胞是肝脏合成胶原的来源，是肝纤维化发生的重要细胞学基础。但是其后的研究否认了这一观点，ＭｉｌａＩｌｉ等…通过原位杂交实验，发现肝脏中合成胶原的细胞主要是间质细
氧化与胶原基因表达，提示肝细胞脂质过氧化损伤是肝损伤与
肝纤维化之间的桥梁。我们的研究结果显示，二甲基亚硝胺诱
导的肝纤维化大鼠肝组织超氧化物歧化酶（ｓＯＤ）活性下降，而羟脯氨酸与丙二醛明显增加，羟脯氨酸与ＳＯＤ活性显著负相关，与丙二醛显著正相关，这说明肝脏脂质过氧化与肝纤维化的形成密切相关ＨＪ。胡义扬等ｂ１用ｃｃｌ４熏蒸体外培养的肝细胞，导致肝细胞过氧化损伤，然后以肝细胞培养液作为“肝细胞条件培养液”作用于ＨＳＣ，结果显示含有异常升高丙二醛的肝细胞培养液明显刺激ＨＳＣ增殖与Ｉ型胶原ｍＲＮＡ表达。这些结果提示肝细胞在受到自由基损伤后产生大量脂质过氧化产物，如丙二醛等，这些物质直接刺激ＨＳＣ活化。抗肝脏炎症是抗肝纤维化的广义治疗方法之一，许多具有抗氧化特性的药物，如Ｎ一乙酰半胱氨酸、维生素Ｅ与甘草酸二胺等，同时又具有一定的抗肝纤维化作用№ｊ。
二、肝细胞凋亡在慢性肝病与肝纤维化中的作用
细胞凋亡即程序性细胞死亡（ＰＣＤ），其发生由基因指导，通过非溶酶体核酸内切酶把细胞ＤＮＡ切割成寡核苷酸体片断，继而使细胞裂解为凋亡小体。细胞凋亡不仅是机体维持自身稳定的一种生理机制，也具有多种病理意义。肝细胞凋亡是慢性肝病的一种重要病理改变，Ｄｍｉｔｒｉｅｖａ等ｎｏ观察到在慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者中，肝细胞凋亡的比率达到１２％～６５％，并且该凋亡发生与Ｆａｓ，Ｆ＊Ｌ密切关系。ｌ（ｉｙｉｃｉ等¨１认为肝细胞凋
胞，尤其是ＨＳＣ。蹦ｅｄｍａｎ等怛１于１９９０年通过改进肝脏细胞分
离技术，发现培养Ｈｓｃ自发活化，生成大量ＥＣＭ，而体外培养的肝细胞没有胶原基因表达。先前的实验之所以认为体外培养的肝细胞能分泌胶原，是因为其培养肝细胞中混杂有ＨＳＣ，从而
确定ＨＳｃ是纤维化肝脏中胶原的直接来源。众多的体内外研
究证实Ｈｓｃ活化是肝纤维化细胞学基础，相关肝纤维化病理机制与药理机制研究也多集中于Ｈｓｃ。
虽然肝细胞不是肝脏ＥｃＭ的细胞学来源，但是肝细胞损伤在肝纤维化发生中仍然具有重要作用，肝细胞炎症坏死是肝纤维化与肝硬化的启动因素，又是其向前进展的推动因素，其中脂质过氧化在肝细胞损伤诱导的肝纤维化病理中有重要作用。Ｂｅｄｏｓｓａ等ｂ１原位杂交发现，ｃｃｌ４肝纤维化组织中Ｉ型胶原ｍＲＮＡ与脂质过氧化产物丙二醛等在同一部位存在，而ｃｃｌ４损伤的肝细胞与Ｈｓｃ共同培养，肝细胞可旁分泌刺激Ｈｓｃ脂质过
亡和陆表达参与慢性肝炎患者的病理过程，并且肝细胞凋亡
与肝脏炎症活动度密切相关。Ｐ印ａｋｙｒｉａｋｏｕ等旧１等认为凋亡是
慢性病毒性肝炎和肝硬化中广泛存在的凋亡，其凋亡机制与肝
组织中ｐ５３、ｐ２１，ｗａｎ等表达增加有关。Ｘｉｎ等”叫研究发现慢性肝炎中肝细胞ＤＮＡ损伤与肝组织和血清中的Ｆａｓ及ＴＧＦ埘表达密切相关，肝细胞凋亡与慢性肝炎肝纤维化具有相关性，ＴＧＦ－Ｂ１在两者之间起重要作用。此外，Ｍｕｒｏｔａ等“¨发现自身免疫性肝炎患者的肝细胞角蛋白７、８、１９和１８变化，导致肝细胞内与凋亡相关的ｃａ血ｅｐｓｉｎ
Ｄ、ｂａｘ和ｃ唧ａｓｅ
３的改变，对凋亡的
易感性增加，从而通过凋亡破坏肝细胞。Ｐｉａｌｌｌ【ｏ等ｎ２１证实在饮
基金项目：国家自然科学基金（３０４７２０４７，３０７７２８６９），教育部新世纪优秀人才支持计划（ＮｃＥＢ０４一０４３７），上海市重点学科建设项目（Ｙ０３０２）
酒的丙型肝炎患者中，肝细胞凋亡更为明显，Ｅ嬲表达增强及其与Ｆａｓ配体的相互作用是丙型肝炎病毒介导肝细胞凋亡的主要机制。这些资料说明肝细胞凋亡广泛参与了多种慢性肝病的病理过程。
作者单位：２０１２０３上海中医药大学附属曙光医院上海中医药大学
肝病研究所
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通讯作者：刘成海，Ｅ—ｎｍｉｌ：ｃｈｅｎｇｌｌ缸一ｌｉｕ＠ｙａＩｌ００．ｃⅢ．ｃｎ
万方数据
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５０４
肝纤维化是慢性肝病的重要病理特征，近年来研究显示肝细胞凋亡是肝纤维化形成的重要病理原因。临床上，重型肝炎患者应用促肝细胞生长素可减轻肝细胞凋亡与坏死，保持ＥｃＭ的完整性，进而有效防止肝纤维化的发生。实验研究亦发现肝细胞凋亡与肝纤维化密切相关，Ｂｃｌ—ｘＬ是线粒体中Ｂｃｌ一２家族抗细胞凋亡因子之一，Ｔａｋｅｈａｍ等”到发现抗凋亡因子Ｂｃｌ—ｘＬ敲除后，动物体内肝细胞和体外培养的原代肝细胞均可发生自发性凋亡，进一步实验发现这种Ｂｃｌ—ｘＬ敲除小鼠在肝细胞持续凋亡６个月后形成肝纤维化，并且该小鼠纤维化形成早于促纤维化重要因子ＴＧＦ—Ｂ表达增加之前，提示肝细胞凋亡能够独立导致纤维化。Ｆａｓ是重要的促凋亡因子，其与Ｆａｓ配体结合后可诱导细胞凋亡，通过小于扰ＲＮＡ（ＦａｓｓｉＲＮＡ）封闭小鼠Ｆａｓ基因表达，再分离其肝细胞进行体外培养，证明转染ＦａｓｓｉＲＮＡ的肝细胞能对抗Ｆａｓ抗体和刀豆蛋白Ａ诱导的细胞凋亡。在刀豆蛋白Ａ诱导的肝纤维化模型中，ＦａｓｓｉＲＮＡ不仅抑制Ｆａｓ介导的肝细胞凋亡，而且肝纤维化程度明显减轻““。ｃａｎｂａｖ等”５３将Ｆａｓ表达缺陷小鼠（１ｐｒ小鼠）和野生型小鼠进行胆管结扎，３ｄ后与野生型小鼠比较，ｌｐｒ小鼠的凋亡肝细胞减少，血清ＡＬＴ显著降低，ａ—ｓＭＡ、血小板衍生生长因子８和ＴＧＦ．阻ｍＲＮＡ表达显著降低，Ｉ型胶原、基质金属蛋白酶抑制剂亦显著降低；胆管结扎３周后，ｌｐｒ小鼠肝组织纤维化程度明显低于野生型小鼠，ａ—ｓＭＡ表达亦降低。这些资料证实Ｆａｓ介导的肝细胞凋亡与肝纤维化发生密切相关。
半胱天冬酶（ｃａｓｐａｓｅ）家族参与细胞凋亡的胞内信号转导通路。Ｃａｎｂａｙ等“６ｏ将广谱ｃａｓｐａｓｅ抑制剂（ＩＤＮ一６５５６）腹腔注射的小鼠进行胆管结扎，并与正常小鼠胆管结扎后比较，发现胆管结扎３ｄ后，ＩＤＮ一６５５６处理小鼠肝细胞凋亡明显减少，ｃａ印ａｓｅ３，７阳性细胞明显减少，同时＊ＳＭＡ、ＴＧＦ－Ｂ、ｃｏｌｌａｇｅｎｄｌ（Ｉ）ｍＲＮＡ均明显减少，ａ—ｓＭＡ阳性细胞亦明显减少；胆管结扎１０
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后，ＩＤＮ一６５５６处理小鼠肝组织胶原沉积明显减少，肝脏ｄ—ＳＭＡ、
ＴＧｎ８、ｃｏＩｌａｇｅｎ
ａ１（Ｉ）ｍＲＮＡ仍明显减少舻ｓＭＡ阳性细胞亦明显
减少。因此，研究结果显示通过抑制ｃａｓｐａｓｅ减少肝细胞凋亡，肝脏胶原沉积亦明显减少。
三、肝细胞凋亡引起肝纤维化的病理机制
目前研究发现肝细胞凋亡引起肝纤维化的病理途径主要有３种：（１）通过肝细胞凋亡小体直接刺激Ｈｓｃ活化。Ｈｓｃ与肝细胞紧邻，处于吞噬肝细胞凋亡小体的理想位置。凋亡肝细胞可表达“吞噬我”的信号，这些信号包括暴露和组成变化的细胞膜成分，如磷脂酰丝氨酸（ＰＳ）等，在凋亡体被吞噬中起重要作用，而Ｈｓｃ表达Ｐｓ受体，通过与ＰＳ配体的结合，吞噬凋亡肝细胞小体”…。观察发现，静止和活化的Ｈｓｃ都能吞噬凋亡小体，而静止ＨＳｃ吞噬肝细胞凋亡小体后，表型转换为肌成纤维
样细胞，导致Ｈｓｃ活化。Ｈｓｃ是肝纤维化的细胞学基础，该细
胞的活化可导致肝纤维化¨“。（２）通过肝细胞凋亡小体刺激库普弗细胞活化而间接刺激ＨＳｃ活化。巨噬细胞在凋亡体的清除中起主要作用，肝脏巨噬细胞（库普弗细胞）对凋亡体的吞
噬，如大多数受体配体相互作用一样，吞噬活动启动了吞噬细
胞内的信号级联反应，这些吞噬细胞内的级联反应往往伴有生
万
方数据竺！ｉ！！！！旦！Ｐ！！堕！鲤！望！！：！塑！！！！！！！！型！：！
物学反应，如细胞因子和炎症介质的产生等。库普弗细胞通过其表面受体包括ｃＤｌ４、ｃＤ３６、ＰＳ受体等接触和吞噬肝细胞凋亡体后被激活，活化的库普弗细胞产生７ｒＧＦ—Ｂ、ＰＤＧＦ等，这些细胞因子和炎症介质能激活Ｈｓｃ，促进Ｈｓｃ合成和胶原分泌，导致纤维化形成。（３）肝细胞凋亡刺激ＭＭＰ－２／９活性而间断刺激Ｈｓｃ活化。ｗｉｅｌｏｃＩ【］【等”引通过给小鼠注射肿瘤坏死因子（７ⅢＦ）后，诱导大量肝细胞凋亡，发现小鼠血清和肝组织基质金属蛋白酶活性明显升高；小鼠注射基质金属蛋白酶抑制剂ＢＢ．９４后，ＴＮＦ诱导的肝细胞凋亡明显减少，进一步通过基因敲除导致小鼠ＭＭＰ一２、ＭＭＰ－３和ＭＭＰ一９低表达后，ＴＮＦ诱导的肝细胞凋亡亦明显减少，生存率升高，这提示肝细胞凋亡与基质金属蛋白酶之问存在密切关系。基质金属蛋白酶参与肝脏细胞外基质破坏与重建的平衡。在肝纤维化中，凋亡肝细胞通过诱导基质金属蛋白酶活性增加，破坏正常基底膜，而基底膜被破坏后能导致Ｈｓｃ活化，使肝脏基质降解和沉积失衡，最终形成肝硬化。此外，大量肝细胞凋亡，超过库普弗细胞与Ｈｓｃ的清除能力时，肝细胞凋亡体会发生自溶，产生炎症、纤维化刺激因子，也可促进肝纤维化的发生与发展。
四、肝细胞凋亡在肝纤维化治疗学中的意义
抑制肝细胞凋亡是防治肝纤维化的重要措施之一。一种
从大豆中提取的多聚不饱和磷脂——磷酸卵磷脂能阻碍巨噬
细胞对ＰＳ受体介导的凋亡体的摄取和减少成纤维细胞ＴＧＦ—ｊ３的产生，其相关复合物能阻断ＴＧＦ一８介导体外培养的大鼠Ｈｓｃ生成胶原，已经作为一种抗纤维化药物开始在酒精性肝损伤患者中应用㈨ｏ。小分子Ｃａｓｐａｓｅ抑制剂ＩＤＮ一６５５６通过减少胆管结扎模型大鼠肝细胞凋亡，从而减少Ｈｓｃ活化、减轻胶原沉积和炎症，达到治疗肝纤维化的目的““。Ｆａｓ依赖的ｓｉＲＮＡ表达能阻断Ｆａｓ所诱导的凋亡信号转导，明显减轻肝细胞凋亡，减轻反
复刀豆蛋白Ａ导致的小鼠肝纤维化“…。这些研究均具有治疗
潜力，将成为抗肝纤维化药物的新来源。
虽然目前研究肝细胞凋亡在肝纤维化中的作用及其机制
有了较大进展，但仍有许多问题需要解决，如肝细胞凋亡引起
肝纤维化的确切机制；肝细胞凋亡对肝纤维化后期发展及其转
归的影响等。中医药或植物药在治疗肝纤维化中具有一定综合优势，这些中药制剂的抗肝纤维化机制是否也有涉及抑制肝
细胞凋亡，其抗肝细胞的物质基础如何等问题需要积极探索。
参
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（收稿日期：２００７．０６一０８）（本文编辑：赖荣陶）
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整合素与肝星状细胞活化
宋正己
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整合素（ｉｎｔｅ鲥ｎ）参与细胞和细胞外基质（ＥｃＭ）、细胞和细胞间的黏附，介导与细胞活化、增殖、运动和凋亡等有关的信号，在免疫调节、肿瘤浸润、损伤修复中起重要作用。慢性肝损伤中静止的肝星状细胞（Ｈｓｃ）活化、增殖、表型转变，ＥｃＭ异常沉积，星状细胞整合素表达水平和受体亲和力改变，并与生长因子协同作用参与肝纤维化的分子机制。
一、整合素家族
（一）整合素分子结构整合素（或整合素受体）是由ａ、Ｂ两个亚基非共价结合成的异源二聚体细胞表面糖蛋白。目前已发现８种类型的ｐ亚基和１８种ａ亚基，装配成至少２４种不同的亚型受体，分布有选择性和时序性。ｎ和Ｂ亚基分胞外区、跨膜区、胞内区，细胞外区末端锤头状结构有共同配体连接位点，头部向跨膜区弯曲时受体位点封闭表现为无活性。细胞内羧基端尾较短，无活性时分开，受体活化可引起尾部靠近，促进细胞内
骨架蛋白局部排列改变，激活细胞信号下游分子，同样细胞内信号分子局部集聚也可引起尾部距离靠近促进胞外区构象和受体活性变化…。
（二）整合素信号
整合素胞外部分是纤维连接蛋白（ＦＮ）、
玻璃黏连蛋白（ＶＮ）、层黏连蛋白（ＬＮ）、骨桥蛋白（０ＰＮ）、纤维蛋白原（Ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ）、胶原蛋白（ｃｏⅡａｇｅｎ）等ＥｃＭ受体，同时也是转化生长因子（ＴＧ耶１）、表皮生长因子（ＥＧＦ）、血小板衍生的生长因子（ＰＤｃＦ）、结缔组织生长因子（ｃｃＮ２）等细胞因子的辅助受体，参与增殖、分化、生存、凋亡、形态维持和动力等相关的细胞信号乜］。细胞内结构通过和细胞骨架连接蛋白，如：激动蛋白
（Ｑ—ａｃｔｉｎ）、细丝蛋白（６ｌ锄ｉｎ）、踝蛋白（ｔａｌｉｎ）、张力蛋白（ｔｅｎｓｉｎ）、桩
蛋白（ｐ“ｉｌｌｉｎ）、纽蛋白（ｖｉｎｃｕｌｉｎ）；信号激活蛋白，如：Ｓｅ“１＇｝ｌｒ蛋白激酶、整合素连接激酶（Ｉｕ（），非受体酪氨酸激酶；黏着斑激酶（ＦＡＫ）、ｓｙｋ，ｃａ２＋离子结合蛋白（ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎ））等信号通路蛋白相互作用，形成蛋白复合体黏附点结构（ＦＡＰ），细胞外刺激、细胞
基金项目：国家自然科学基金（３０６４００５４），上海市科委攻关计划
（０６４１１９５２０）
内结构和功能变化通过整合素有机整合，构成信息由内向外和由外向内双向传递的渠道ｂｊ。
（三）整合素生物标志
整合素识别ＥＣＭ中保守的氨基酸
作者单位：２ｃＨ００３２上海复旦大学医学院附属中山医院消化科通讯作者：王吉耀，Ｅ．ｍａｉｌ：ｊｉｙ∞一；ｗｍｇ＠ｈｄ血面．询盯‘一
序列，其中精氨酸．甘氨酸一天冬氨酸（ＲＧＤ）模体是许多ＥｃＭ共
万方数据
肝细胞凋亡在肝纤维化中的作用
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
周滔， 刘成海， ZHOU Tao， LIU Cheng-hai
上海中医药大学附属曙光医院上海中医药大学肝病研究所,201203肝脏
CHINESE HEPATOLOGY2007,12(6)3次
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