近5年来类风湿关节炎发病机制研究进展-杜欢

第17卷 第10期 2015 年 10 月

JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM

辽宁中医药大学学报

Vol. 17 No. 10 Oct .，2015

DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2015.10.025

近5年来类风湿关节炎发病机制研究进展

杜欢，许霞

（安徽中医药大学，安徽 合肥 200038）

类风湿关节炎是一种以慢性、进行性、侵蚀性为特征的自身免疫性疾病。近年来对类风湿关节炎的相摘 要：

关研究已深入到方方面面，其中发病机制虽仍尚未有定论，但对免疫细胞及各种细胞因子的研究已有较大发展。该文通过查阅和整理相关文献，总结并提炼，对近年来类风湿关节炎发病机制的研究进展进行阐述，重点探讨其中免疫机制的研究，并简要介绍环境、遗传等因素的影响。尝试为今后的实验研究和临床治疗提供思路及参考。

关键词：类风湿关节炎；发病机制；免疫机制；细胞因子

(2015) 10- 中图分类号：R593.22 文献标志码：A 文章编号：1673-842X 0077- 04

Progress in Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis in Recent Five Years

DU Huan，XU Xia

（Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230038，Anhui，China）

Abstract：Rheumatoid arthritis is an autoimmune disease which is characterized by chronic and progressive. Related research on rheumatoid arthritis has been developed deeply in many aspects in recent years. As in the aspect of pathogenesis，though it still has not been finalized，the research on immune cells and cytokines has made great progresses. This paper describes mainly from recent research on pathogenesis of rheumatoid arthritis，which focuses on discussing the studies of immune mechanisms，and briefly introduces environmental，genetic and other influencing factors，trying to offer ideas and information for the future research and clinical treatment.

Key words：rheumatoid arthritis；pathogenesis；immune mechanism；cytokine

类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性

疾病，会造成关节及关节周围组织发炎、变形，并最终导致关节的软骨和骨质破坏、关节功能丧失，直至残疾；同时，还会系统性地影响到其他器官。由于本病慢性、进行性、侵蚀性等特点，如未得到及时相应的治疗，病情会加剧发展，是人类致残及致其劳动力丧失的主要原因之一。关于RA 发病机制的研究迄今仍无定论，然大致可分为免疫紊乱、遗传易感性和环境因素，其中对免疫机制的研究占首要地位。现就近5年文献研究对其发病机制作一综述。

1

免疫紊乱

RA 的发病机制十分复杂，主要是自身抗原被主要组织相容性复合体Ⅱ（MHC-Ⅱ）型阳性的抗原

+

呈递细胞（APC）呈递给活化CD 4T 细胞，启动特异性免疫应答；同时活化的T 细胞、巨噬细胞等向滑膜迁移，使多种炎性细胞因子如TNFα、IL-1和IL-6等分泌增多，浸润滑膜关节，导致相应关节炎症状。

1.1 T 淋巴细胞

中至关重要，包括Th1、Th2、Th17和Treg 等细胞[1]。

其中Th1和Th17目前被认为是介导RA 致病过程的主要T 细胞亚群。Th亚型间互相作用，其间的平衡十分重要。在RA 患者血清和关节滑膜液中，平衡向Th1细胞和Th17细胞倾斜，即导致由Th1细胞分泌的IL-2、IFN-γ以及Th-17细胞分泌的IL-17、TNF-α等炎性细胞因子水平升高；同时Th2细胞、Treg 细胞分泌的抗炎细胞因子，如IL-4、IL-10、IL-35和转化生长因子（TGF-β）等抑制性细胞因子水平降低[2]。因此，Th1/Th2、Th17/Treg两组细胞间的平衡与失衡和疾病的发生发展与转归密切相关[3]。Th17细胞是近年来的研究热点[4-5]。Th17细胞产生的IL-17和TNF-α有着强大致炎效应，可以诱导基质金属蛋白酶（MMPs）及破骨细胞的生成，IL-17还可抑制蛋白多糖和胶原的合成，从而促进

[6]

关节滑膜的炎症反应并导致软骨破坏。目前研究已证实Th17/Treg细胞之间可根据所在细胞因子的微环境相互转化[7]。

1.2 B 淋巴细胞

CD 4T 细胞亚群在RA 炎症的发病和持续过程

+

当B 细胞被激活时会分化为浆细胞，分泌出大

收稿日期：2015-02-08

基金项目：国家自然科学基金青年项目（81302911）；2013年高校省级优秀青年人才基金重点项目（2013SQRL040ZD）；安徽中医药大学自 然科学研究项目（2013zr011）作者简介：杜欢（1988-），女，安徽黄山人，2013级硕士研究生，研究方向：方剂的配伍规律及方效机制研究。通讯作者：许霞（1979-），女，安徽当涂人，副教授，博士，研究方向：方剂的配伍规律及方效机制研究。

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量的免疫球蛋白；免疫球蛋白和类风湿因子（RF）形成免疫复合物后，再经补体激活诱发炎症。调节性B 细胞（Breg）作为B 细胞亚群，在RA 患者外周血中，其数量与疾病活动度呈负相关，其中Breg 数量

的变化与Treg 数量呈正相关[8]

。有研究将Breg 在体外激活后转移到CIA 小鼠体内发现对小鼠关节炎的发病率有显著降低的作用[9]。这种转移B 细胞起到保护作用的方法，也许为未来的临床治疗提供了一个新的手段。

1.3 自然杀伤（NK）细胞

诸多研究提示NK 细胞的激活活化在RA 炎症发生发展时可以观察到；RA 发病过程中NK 细

胞起着重要作用[10]

。NK细胞是机体重要的免疫细胞，具有杀伤效应靶细胞，包括病毒、肿瘤细胞及细菌感染的细胞，乃至机体一些正常细胞[11]。近年来，研究发现该类细胞分泌细胞因子的功能十分强大，可引起自身以及T 细胞和B 细胞的增殖活化，激发更加有效的适应性免疫应答[12]。有研究表示，RA 患者关节滑液中的NK 细胞能够诱

导CD +

14单核细胞分化成为破骨细胞[13]。NK细胞按照其表面标志的不同，可以将其分为不同的亚群。RA患者体内可出现多种不同表型NK 细胞，如可产生IFN-γ、IL-10、TGF-β等多种细胞因

子的CD56bright

NK 细胞，以及NKp44+NK 细胞等[14]。NKp44+NK 细胞亚群不仅自身分泌TNF，且能刺激单核-巨噬细胞也分泌；目前对NKP44+NK 细胞与T 细胞和B 细胞间的相互作用，如对淋巴细胞的增殖、活化的影响，都值得更好地探讨，以明

确NKP44+

NK 细胞在RA 发病中的作用，为RA 的临床治疗提供新选择。

1.4 细胞因子网络

1.4.1 IL-1β和TNF-α

IL-1、TNF-α已被公认为RA 发病进程中的重要促炎细胞因子，主要来源于RA 关节滑膜中的单核-巨噬细胞、纤维母细胞等[15]。IL-1家族中IL-1α、IL-1β作为致炎性激动剂，IL-1Rα作为抑制前者的受体拮抗剂，其作用机制已被广泛研究。IL-1β占主要致炎地位，它通过激活单核-巨噬细胞、B 细胞和T 细胞释放细胞因子和抗体，同时在促进破骨细胞分化方面起着重要作用。TNF-α是一种表达于破骨细胞前体细胞表面，具有免疫调节功能的细胞因子，可以刺激滑膜细胞和软骨细胞合成前列腺素E 2（PGE2）与胶原酶[16]。同时有研究表明，TNF-α能够诱导IL-1和IL-6的分泌增加。因此，当IL-1和TNF-α水平表达高时，会刺激软骨细胞和滑膜细胞产生胶原酶和基质金属酶（MMPs）等，同时激活破骨细胞，导致

滑膜炎症、骨溶解和软骨的吸收破坏[17]

。大量实验和文献证实，RA 疾病的发生是由相互依赖的细胞因子网络调节的[18]。IL-1和TNF-α作为关键作用的细胞因子网络，彼此之间作用有着明显区别。IL-1更容易通过刺激增加MMPs 的生成，来抑制糖蛋白和胶原的合成，从而加重骨的损伤和破坏，TNF-α则有着更强的致炎作用；研究证实IL-1在反应炎症活动程度时不如TNF-α敏感[19]。

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1.4.2 IL-6

IL-6与其可溶性受体（IL-6R）同RA 的发病关系密切[20]。它是一种多效性前炎症细胞因子，而可溶性IL-6R 由两种膜蛋白构成，包括特异性受体结合链IL-6Rα 和信号传导链IL6Rβ（gp130），其中，IL-6Rα主要在肝细胞、巨噬细胞和某些淋巴细胞内表达，而gp130的表达几乎在所有细胞中都可找到。当IL-6/IL-6R打破Th17/Treg 细胞间平衡时，B 细胞则会分化产生大量自

身抗体[21]

。并且IL-6还可作用于Th17途径中的转录因子维甲酸相关孤儿受体γt（RORγt），同时促进对RORγt来说不可或缺的STAT-3的信号转导[22]。这是由于IL-6与其可溶性受体结合后与gp130结合，引起后者同源二聚化，从而使JAK-1/2磷酸化激活，转而作用于gp130胞浆侧的6个络氨酸残基磷酸化，最终使得STAT-3磷酸化，从而激活RANKL 基因转录并大量表达[23]。而IL-6的另一重要功能是对T 细胞分化和活化的调节，可控制静止性T 细胞的增生。这些对RA 的临床治疗都具有十分重大的潜力，基于此，已有抗

IL-6单抗[24]

这样的生物制剂问世，并取得一定临床疗效。而针对IL-6/IL-6R这一细胞因子网络，找出其传导途径中相关分子，用来作为新的治疗靶点也可能会是新的研究方向。1.4.3 IL-17和IL-23

IL-17 由活化的 CD+4Th 17细胞及中性粒细胞分泌产生，受体存在于软骨细胞及其他多种细胞中。在RA 患者的外周血和关节滑液中，均可

检测到高水平的IL-17[25]

。IL-17可产生致炎细胞因子、蛋白酶、黏附分子，且使继发的中性粒细胞和巨噬细胞活化，同时在RA 炎症发生的过程中减弱炎性细胞因子抗细胞凋亡，通过多种机制

参与 RA 炎症和软骨破坏[26]

。IL-17很可能在关节炎发病机制中处于上游调节炎症反应，因为它可刺激NF-κB活化，促进分泌IL-6，诱导T 细胞活化增殖，同时刺激RA 患者滑膜细胞生成PGE2和GM-CSF，刺激巨噬细胞使其产生IL-1、IL-17、IL-23、TNF -α，且使IL-1介导的IL-6分泌增加[27]

。可以看出，IL-17与IL-1、TNF-α之间存在协同效应，三者联合阻断，更加有效地控制了IL-6的生成。此外，IL-17还在诱导RANKL 的表达增加、刺激分泌MMPs 和减少软骨蛋白多糖的合成，最终导致破骨细胞形成、骨和软骨破坏方

面扮演了重要角色[28]

。

IL-23可促进与IL-17分泌相关的T 细胞产生，并能够维持其细胞增殖存活。有临床试验研究证实RA 患者血清IL-23水平显著超出健康者水平[29]。IL-23是APCs 分泌产生的致炎性细胞因子，由p19和p40这2个亚基单位构成的异二聚体，在T 细胞、NK 细胞和髓样细胞上均发挥作用，其部分功能已超越Th17细胞的生物领域，如可促进巨噬细胞分泌产生TNF-α。IL-23在RA 致炎作用机制中的作用仍待深入研究。诸多实验和文献表明，IL-17和IL-23参与了RA 炎症的发生发展和骨质破坏，为临床治疗研究又提供了新的靶点。

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1.4.4 血管内皮细胞生长因子（VEGF）

血管新生在RA 病理过程中起重要作用，其出现较早，可造成血管翳生长、软骨及骨关节破坏等；而VEGF 可促进血管的生成。在正常情况下VEGF 更新慢，呈现低表达；当组织损伤，有炎性反应发生时，在各类生长因子和细胞因子的共同作用下高度表达，有实验表明低氧环境亦对其表达起到了促进及诱导作用[30]。该因子在RA 患者的滑膜组织中并无表达，只特异作用在血管内皮细胞上。大量研究证实，VEGF 的表达受到IL-1、TNF-α等炎性因子的调节[31]。有研究认为，RA 患者血清VEGF 水平与病情进展存在正相关，说明随炎症发生进展，VEGF

水平可升高[32]

。VEGFR-2为VEGF 的主要功能受体，其信号通路目前为相关领域所关注。VEGF通过VEGF/VEGFR-2介导的信号级联通路实现其生物学效应。因此探讨新生血管与RA 间的关系，可将VEGF 当作靶点，利用抗体阻断VEGF/VEGFR2通路来抑制血管新生，有效防止关节内骨及软骨的破坏[33]

。

1.4.5 部分抑炎因子（IL-4、IL-10、IL35、TGF-β）

除了上述促炎细胞因子，亦存在有抑炎细胞因子；而RA 炎症的发生发展转归也就是促炎因子同抑炎因子之间的平衡与失衡的转化。

IL-4由活化的T 细胞产生，可调节多种类型细胞的活性，如抑制 IL-1β、IL-6、TNF-α的产生，同时促进IL-1Rα产生，进而控制炎症反应，起到抑炎

作用[34]

。IL-4可保护关节内骨组织和软骨不被破坏，同时其余关节组织的完整性也得到保证。IL-4还可逆转Th1/Th2细胞间的失衡，并引导B 细胞生成IgG1、IgE 等抗体。此外，IL-4可与IL-10协同抑制Th1细胞反应。

IL-10主要由T 细胞、B 细胞和巨噬细胞产生，可以说是一种理想的抗炎因子。其免疫调控一方面抑制炎性细胞黏附、浸润，另一方面抑制促炎因子的合成和分泌。IL-10抑制Th1细胞生成TNF-α、IFN-γ等，还可抑制细胞表面的MHC Ⅱ类抗原的表达，进而抑制其表面抗原递呈能力，干扰T 细胞和B 细胞介导的免疫应答；同时，IL-10可促进IL-1Rα的生成、B 细胞的增殖等，双重调控，抑制炎症反应[35]。

IL-35于2007年在EB 病毒感染的B 淋巴细胞中被发现，作为近年来发现的具有免疫抑制功能的信号分子，是IL-12家族细胞因子的一员，由P35和EB13两个亚基组成，参与免疫应答的调节。目前对IL-35与RA 间的研究较少，已知与Th17/Treg细胞密

切相关[36-37]

。

TGF-β通常被认为是炎症反应的负调节因子[38]

，由多种细胞产生，存在于外周血中且可以入侵其他各个器官，其主要靠蛋白水解过程产生生物活性。TGF-β可浸润关节滑膜，结合关节滑膜的基质成分形成组织储存库发挥免疫抑制效应，多重抑制巨噬细胞、T 细胞、B 细胞及其他各种炎性细胞的

增殖[39]

。

2 其他因素2.1 遗传因素

有报道称，影响到RA 发生的易感基因超过了

30个；其中，位于6号染色体MHC 区域内的人类白细胞抗原（HLA），尤其是HLA-DR，是较为重要的易感基因。HLA是当前已知人体最复杂的有着高度遗传性的多态系统。其中HLA-Ⅱ类基因区中的HLA-DR 抗原作为免疫反应中最重要抗原之一，在上个世纪便得到了很大关注。主要的研究热点是精确定位与RA 具有最显著相关性的HLA 等位基因，目前研究发现HLA-DRB1位点上含有与RA 发生直接相关的基因。其中HLA-DRB1*0101、*0401等亚型在亚洲部分国家的RA 患者中显出较高易感性；而智利RA 患者的发病却与HLA-DRB1*0403亚型关系密切。可见其亚型与RA 之间的相关性不能离开人种、地域的考虑。我国近年来在此领域也有大量研究，主要集中在对汉族人群的HLA-DRB1亚型的检测分析上[40]。

此外，其他基因蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22、肽酰基精氨酸脱亚胺酶4（PADI4）等均

可能与RA 的发病有关[41-42]

。

2.2 环境因素

在RA 的发病机制中，环境因素的影响日益得到正视；其中，与之相关的一个因素便是吸烟与否。当今世界烟民众多，研究发现，吸烟RA 患者的血清RF 呈阳性的几率更高，且病情相对更加严重[43]。有实验研究已表明，吸烟时产生的二手烟雾，能够促进小鼠RA 的发病率升高[44]。

3

小结

RA 是在免疫紊乱、遗传易感因素和环境因素等种种因素综合作用下的结果，其复杂的发病机制提示，在治疗时，不要固守单一的治疗方法，需结合RA 发病的众多相关因素进行综合治疗。同时，把握好二字，利用免疫细胞和各种细胞因子间的协同和拮抗作用，多方向地制定治疗方案，环环相扣，使疗效最大化。如今对RA 发病机制的研究较上个世纪已有较大发展，发现了更多新的有效细胞因子、趋化因子、黏附分子等。但从发现提供靶点，到真正落实于临床复杂病情的治疗，仍有着很长距离。例如，RA 患者关节软骨和骨组织的破坏严重影响其生活，甚者致残；一些抗炎生物制剂作用于局部或系统，间接发挥抗骨破坏效果，但关节炎症程度在临床上并不等同于关节骨破坏程度，这便间接导致了病情与治疗不相符，往往不能得到很好疗效。有研究采用μCT，已用于对动物解剖学改变的分析，定

量方便、评估直观[45]

。随着现代科技的发展，对RA 更要早发现早治疗，这就要求在诊断技术上开发新途径；在免疫发病机制、细胞传导途径、遗传易感因素上，尤其是找出位于MHC 上的其他易感基因方面再接再厉，以期提供更多靶点，为RA 的防治开拓新的思路。◆

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（PTPN22）“平衡”

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