血栓形成的病理过程

血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统（纤维蛋白溶解系统）。在生理状态下，血液中的凝血因子不断地被激活，从而产生凝血酶，形成微量纤维蛋白，沉着于血管内膜上，但这些微量的纤维蛋白又不断地被激活的纤维蛋白溶解系统所溶解，同时被激活的凝血因子也不断地被单核吞噬细胞系统所吞噬。上述凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性，又始终保证了血液的流体状态。然而，有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可在心血管腔内凝固，形成血栓。活体的心脏或血管腔内，血液发生凝固或血液中的某些有形成分互相粘集，形成固体质块的过程，称为血栓形成（thrombosis），所形成的固体质块称为血栓（thrombus）。血栓形成是凝血功能紊乱早期即可出现的基本病理过程，已有文献证实DIC早期即有微血栓形成。为此，我们需要对血栓形成的病理过程加以探讨。

一、血栓形成的条件和机制

血栓形成需要三个主要条件：

（一）血管内皮细胞损伤

内皮细胞有防止血液在血管内凝固的功能：①它是一个单细胞层的薄膜屏障，把血液中的凝血因子、血小板和能促始凝血的内皮下胶原隔离开来；②能分泌TM，它是一种覆于内膜表面的糖蛋白，能和凝血酶结合而控制凝血酶；③合成前列环素，能抑制血小板聚集；④分泌二磷酸腺苷酶，把血小板释出的、对血小板彼此聚集具有强烈作用的ADP转变为抗聚集作用的腺嘌呤核苷酸；⑤内皮细胞的细胞膜表面含有肝素样分子（硫酸乙酰肝素），它有促抗凝血酶Ⅲ的作用；又含有α2巨球蛋白，它能抑制凝血因子活化过程的链锁反应。⑥生成纤溶酶原活化因子，有促进纤维蛋白溶解的作用。⑦合成蛋白S，它能协同APC抑制凝血因子Ⅴa、Ⅷa。由于以上因素，如果没有血管内膜的损伤，超出生理限度的血小板和凝血因子活化就不可能发生。

内皮细胞损伤暴露出内皮下的胶原，这对活化血小板和凝血因子Ⅻ至关重要。在内皮损伤后，首先激活血小板的是与血小板接触的胶原，继后凝血链锁反应被启动而产生了凝血酶，并且血小板继续地被活化又不断释出ADP和血栓素A2，随血流而来的是血小板在局部不断地被激活。内皮下结缔组织内的纤维连接蛋白也有助于血液细胞和纤维蛋白原粘着在暴露的血管壁上。此外，内皮下由血小板和内皮细胞所生成的凝血酶敏感蛋白（thrombospondin，TSP）也可和纤维蛋白原和纤维连接蛋白等大分子结合，使血细胞和血管壁粘连。在触发凝血过程中起核心作用的是血小板的活化。

血小板活化反应是直接完成初期止血的重要机制。初期止血发生在血管损伤的数秒内，主要由血管和血小板参与完成。因血管内皮细胞损伤，内皮下组织成分暴露，循环中的血小板与血管壁发生黏附，并随之出现血小板聚集和释放反应，最终形成血小板血栓，完成初期止血功能。血小板活化后会发生变形、黏附、聚集、释放等反应。

（二）血流状态的改变

在正常流速和正常流向的血液内，红细胞和白细胞在血流的中轴（轴流），外层是血小板，流动得较红、白细胞缓慢，最外围是一层血浆带（边流），将血液的有形成分和血管壁隔绝，阻止血小板和内膜接触。当血流缓慢或血流产生漩涡时，血小板得以进入边流，增加了和血管内膜接触的机会，血小板粘连于内膜的可能性必然增大。此外，血流缓慢和血流产生漩涡时，被激活的凝血因子和凝血酶能在局部达到凝血过程所必需的浓度，易于启动凝血过程。

静脉比动脉容易发生血栓，除了血流缓慢因素外，还因静脉有静脉瓣，静脉瓣内的血流不但缓慢，而且呈漩涡，因此静脉血栓形成往往以瓣膜囊为起始点；此外，静脉不似动脉那样随心脏搏动而舒张，其血流有时甚至可出现短暂的停滞；静脉壁较薄，容易受压；血流通过毛细血管到静脉后，血液的粘性也会有所增加。心脏和动脉内的血流快，不易形成血栓，但在血流较缓和出现漩涡时，也会有血栓形成，如二尖瓣狭窄时左心房血流缓慢并出现漩涡，动脉瘤内的血流呈漩涡状流动，这时均易并发血栓形成。

（三）血液凝固性增加

血液凝固性增加是指血液中血小板和凝血因子增多，或纤维蛋白溶解系统活性降低导致血液的高凝状态。高凝状态可分为遗传性和获得性。

遗传性高凝状态可见于遗传性易栓症。遗传性易栓症是指机体存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性缺陷，具有高血栓形成倾向。常见的遗传性易栓症有蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症、抗凝血酶缺陷症、因子ⅤLeiden基因突变症（又称抗活化蛋白C症）和凝血酶原G20210A突变症。遗传性易栓症的主要临床表现就是形成血栓，尤其以静脉血栓多见。

获得性高凝状态见于肿瘤晚期患者、DIC、严重创伤、烧伤、失血性休克、妊高症、冠状动脉粥样硬化、高脂血症、吸烟和肥胖症等。DIC的血液凝固性增加是由于一系列因素所诱发的凝血因子激活；晚期肿瘤患者尤其是胰腺癌、胃癌、乳腺癌和支气管癌，其血液的凝固性增加系是由于癌细胞释出促凝因子，如组织因子、促凝血因子A（procoagulant A）等。严重创伤、烧伤、失血性休克失血后血液浓缩，凝血物质激活所致。此外，妊娠、手术后、产后、高脂饮食、吸烟、冠状动脉粥样硬化所致高凝状态是因为血小板增多或血小板粘性增加导致血液的凝固性增强。

二、血栓形成的过程及血栓的形态

（一）血栓形成的过程

当血管壁出现损伤时，胶原和组织因子暴露于流动的血液，从而启动血栓形成，暴露的胶原触发血小板的聚集与活化，而暴露的组织因子则启动凝血酶的生成，后者不仅将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，而且还活化血小板。活化的血小板变形、伸展开来以覆盖内皮的缺损部分，并开始脱颗粒，从而将其他血小板募集到已经黏附了的血小板处，各个血小板通过其GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原桥梁结合而形成血小板微聚集体。血小板的初始活化起始于黏附，黏附的血小板释放活性物质进一步活化其周围的血小板，活化的血小板继续发生释放反应包括α颗粒、致密颗粒内容物、溶菌酶等。血栓的形成与增长随着血小板的黏附、聚集与活化，血小板血栓已逐渐形成，在血小板黏附、活化的损伤局部，血小板通过其活化受体（GPⅡb/Ⅲa受体、血栓素受体和凝血酶受体）在不断被激活的同时，血小板与血小板之间通过纤维蛋白原相互稳固连接，并在围绕血小板聚集体周围形成一些微颗粒，其能进一步催化凝血酶的产生，若这种反应发生在血流速度较快的动脉损伤部位，局部产生的凝血酶被血流不断冲走，不易在局部形成高浓度。这种低浓度的凝血酶主要与血小板上的凝血酶受体结合，激活血小板，形成血小板血栓。在血小板血栓的下游，血流形成涡流，凝血酶在该处易聚集而达到高浓度，高浓度的凝血酶作用于纤维蛋白原，使其降解为纤维蛋白，以稳定血小板血栓，并启动凝血系统，最终形成纤维蛋白原网络血细胞，形成红色血栓，成为动脉血栓的尾部。

（二）血栓的类型

1.按血栓形成的组成成分分类：

（1）白色血栓（palethrombus）：由血小板和白细胞组成。发生于血流较速的部位（如动脉、心室）或血栓形成时血流较速的时期（如静脉混合性血栓的起始部）。镜下，白色血栓主要由许多聚集呈珊瑚状的血小板小梁构成，其表面有许多中性白细胞粘附，形成白细胞边层。血小板小梁之间由于被激活的凝血因子的作用而形成网状的纤维素，其网眼内含有少量红细胞。肉眼观呈灰白色，表面粗糙有波纹，质硬，与血管壁紧连。

（2）红色血栓（redthrombus）：由纤维蛋白和红细胞组成。发生在血流极度缓慢甚或停止之后，其形成过程与血管外凝血过程相同。因此，红色血栓见于混合血栓逐渐增大阻塞管腔，局部血流停止后，往往构成延续性血栓的尾部。镜下，在纤维素网眼内充满如正常血液分布的血细胞。肉眼观呈暗红色。新鲜的红色血栓湿润，有一定的弹性，陈旧的红色血栓由于水分被吸收，变得干燥，易碎，失去弹性，并易于脱落造成栓塞。

（3）混合血栓（mixedthrombus）：静脉的延续性血栓的主要部分（体部），呈红色与白色条纹层层相间，即是混合性血栓。其形成过程是：以血小板小梁为主的血栓不断增长以致其下游血流形成漩涡，从而再生成另一个以血小板为主的血栓，在两者之间的血液发生凝固，成为以红细胞为主的血栓。如是交替进行，乃成混合性血栓。在二尖瓣狭窄和心房纤维颤动时，在左心房可形成球形血栓；这种血栓和动脉瘤内的血栓均可见到灰白色和红褐色交替的层状结构，称为层状血栓，也是混合性血栓。

（4）透明血栓（hyaline thrombus）：由变性蛋白组成。这种血栓发生于微循环小血管内，只能在显微镜下见到，故又称微血栓，见于弥散性血管内凝血。

2. 按血栓形成的部位分类

（1）          动脉血栓：常以白色血栓为头，红色血栓为尾。动脉血栓形成由于动脉血压高、流速快，快速流动的凝血因子难以相互作用，因而凝血酶也不易在局部蓄积达到有效浓度，因此动脉内的凝血过程依赖于斑块破裂部位牢固黏附的血小板作为反应平台，因此血小板在动脉血栓形成的过程中发挥着重要作用。在动脉粥样硬化斑块破裂时，血小板与暴露的胶原及vWF因子黏附，血小板在局部聚集形成白色血栓；同时，凝血因子被组织因子激活而诱发凝血瀑布反应。在反应初期，局部形成的凝血酶不断被血流冲走，不易在局部形成高浓度的凝血酶，故亦不易形成红色血栓，随着白色血栓的不断增大，局部血流减缓并在白色血栓远端形成湍流，在白色血栓的远心端形成高浓度凝血酶，其将可溶性纤维蛋白原转变为不溶的纤维蛋白，纤维蛋白网络血细胞形成红色血栓，因此动脉血栓的头部为白色血栓，尾部为红色血栓。斑块破裂处形成的血栓可进入斑块裂隙和血管腔。目前应用血管内超声及血管镜所进行的研究显示，大部分动脉粥样斑块破裂所形成的腔内血栓为非闭塞性的，患者可能没有任何临床症状，血栓机化导致动脉粥样斑块的扩大。

（2）          静脉血栓：一般为红色血栓。静脉血流速度缓慢，凝血酶及其他凝血因子容易在局部聚集形成高浓度，并易于黏附，故静脉血栓主要由凝血酶降解纤维蛋白原生成纤维蛋白，纤维蛋白再结合血细胞构成混合血栓。先天性抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、恶性肿瘤、先天性心脏病、口服避孕药、肾病综合征和抗磷脂抗体综合征、长期卧床、大手术后、肥胖和静脉曲张均是静脉血栓形成的因素。由于静脉血流速度慢，高凝个体容易在静脉形成高浓度的凝血酶，进而促成由纤维蛋白网络血细胞形成红色血栓。

（3）          心房室血栓：红色血栓；心房纤颤由于血流紊乱、形成涡流以激活凝血过程而发生红色血栓。

（4）          微血管血栓：细胞栓、透明栓。在微血管内形成透明栓或细胞栓，形成后常导致器官功能衰竭。

三、血栓的结局

（一）软化、溶解、吸收

当因子Ⅻ被激活后，活化的因子Ⅻ已开始激活纤维蛋白溶酶系统，裂解纤维蛋白原和纤维蛋白，血栓的持续存在并增长，抑或软化、溶解、吸收，取决于凝血系统和纤维蛋白溶酶系统两者之间活性的对比。当溶解血栓成分的酶量多、活性强时，血栓可被溶解，小的血栓可完全被溶解吸收。

（二）机化、再通

机化血栓形成后，从血管壁向血栓长入内皮细胞和纤维母细胞，随即形成肉芽组织，血小板的血小板生长因子可能起着促使肉芽组织生长的作用。肉芽组织伸入血栓，逐渐加以取代而发生机化。机化过程早在血栓形成后1～2天即已开始，较大的血栓可在2周左右完成机化。机化的血栓和血管壁有牢固的粘着，不再有脱落的危险。血栓机化中的新生内皮细胞，被覆血栓内由于血栓干涸产生的裂隙，形成迷路状但可互相沟通的管道，使血栓上下游的血流得以部分地沟通，这种现象称为再通（recanalization）。血管腔内的单个核细胞也可自血液内通过血栓的游离面侵入血栓内，继而转变成血管内皮细胞，形成新生的血管，所以，血栓机化和再通并不完全依赖于血管壁细胞成分的侵入。

（三）钙化

长久血栓既不被溶解又不被充分机化时，可发生钙盐沉着。在静脉即形成静脉石（phlebolith），也可有动脉石（arteriolith）。