发酵罐及配料罐清洗BZ

目录

发酵罐清洗SOP ..................................................................................................................................... 10

2.1.2清洁实施的条件及频次 . ................................................................................................ 12 2.1.3清洁的地点 . .................................................................................................................... 12 2.1.4清洁工具及设施 . ............................................................................................................ 12 2.1.5使用的清洁剂 . ................................................................................................................ 13 2.2清洁程序 ................................................................................................................................... 13

2.2.1常规清洁......................................................................................................................... 13 2.2.2彻底清洁......................................................................................................................... 13

2000L 配料罐（1）清洁再验证方案

目

1 再验证组织及各部门职责 2概述 3再验证目的 4再验证计划及进度 5资料文件确认 6验证内容

6.1清洁规程的建立

6.2设备清洁验证中参照物质的选定 6.3 关键部位 6.4 验证方法 6.5 验证的实施 7再验证周期

录

1 再验证组织及各部门职责

1. 1 再验证小组：

组 长： 组 员： 质量管理部： 设备工程部： 1. 2 再验证小组职责

1. 2. 1 负责组织再验证方案的编写和审定

1. 2. 2 负责再验证工作的组织、协调和实施，以确保再验证工作的顺利进行。 1. 2. 3 负责再验证数据及有关资料的收集及审核 1. 2. 4 负责再验证结果的审核 1. 2. 5 负责再验证周期的确定 1. 2. 6 负责再验证报告的审批和发放 1. 3 再验证小组职责分工

组长：负责组织再验证方案的编写，并对再验证方案进行审批；负责再验证工作

的组织、协调和实施，对再验证结果进行评价。

设备工程部：负责再验证方案的编写、2000L 配料罐清洁再验证运行及性能确认的验证工作。

质量管理部：负责2000L 配料罐清洁再验证运行及性能确认的各项检测验证工作, 负责再验证合格证书的审批和发放。 1. 3. 1 运行确认：

参与部门：设备工程部、生产车间 1. 3. 2 性能确认：

参与部门：质量管理部、设备工程部、生产车间 1. 3. 3 检定周期的确定

参与部门：质量管理部 1. 3. 4 再验证结果及评价：

参与部门：质量管理部、设备工程部、生产车间 1. 3. 5 再验证合格证书的审批和发放：

审批和发放部门：质量管理部 2概述

2000L 配料罐用于液体制剂车糖浆剂配料，该机的清洁验证同清热解毒口服液的工艺验证同时进行（每批工艺验证后进行清洁验证）为证实所制订清洁SOP 能有效防止交叉污染，对该设备的清洁效果具有良好的稳定性和可靠性，在设备按《2000L 配料罐清洁SOP 》清洁后对关键清洁部位进行取样检测，并对各检测结果进行综合评估。 3再验证目的

证明经过清洁程序清洁后，设备上残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的

产品造成交叉污染。 4再验证计划及进度

由再验证小组提出验证计划，经再验证小组组长审核后实施。

本设备的再验证工作 从 年 月 日开始至 年 月 日结束。 方案制定日期： 年 月 日 方案实施日期： 年 月 日 5资料文件确认

确认的目的是验证该设备的资料文件是否符合现行GMP 要求，应包括如下内容： 1、 设备订购合同 2、 设备使用说明书 3、 产品合格证 4、 设备标准操作程序

5、 设备清洁、保养标准操作程序 6、 设备维修标准操作程序 6验证内容

6.1清洁规程的建立：

6.1.1应根据产品的性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行培训。

6.1.2应对待验证的清洗程序的有效性进行评估，以减少进行验证失败风险增加和不必要的步骤增加，并可节省资源。 6.1.3 执行的清洁程序

《2000L 配料罐清洁SOP 》 6.2 设备清洁验证中参照物质的选定：

6.2.1 应根据生产设备所生产的产品性质选定，作为参照物。参照物的选定依据为应是最难清洁的物质或活性最强的物质。如所用了清洁剂或消毒剂，应考虑清洁剂和消毒剂的残留。 6.3 关键部位

根据本设备的结构特点可确定：内壁（A ）、排液口（B ）为最难清洁部位。 6.4 验证方法

6.4.1 取样方法的验证：

6.4.1.1应根据设备的清洁方法和结构特点，合理的选择取样方法，取样方法一般包括擦拭取样和淋洗水取样。在设备的清洁验证前，应对取样方法进行验证，以证实方法及所选用的溶剂、取样人员操作、残留物转移到药签或淋水中、样品的溶出过程的适用性。

6.4.1.2淋洗水取样：取样的方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。

6.4.1.3 擦拭取样：擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来，能有效弥补淋洗取样的缺点。检验的结果能直接反映出各取样点的清洁状况，为优化清洁规程提供依据。 6.4.2擦拭工具和溶剂

进行擦拭取样时应注意擦拭工具和溶剂对检验的干扰。常用的擦拭工具为药签，在一定长度的尼龙或塑料棒的一端缠有不掉纤维的织物。药签应耐一般有机溶剂的溶解。棉签容易脱落纤维，故在使用前应用取样用溶剂预先清洗，以免纤维遗留在取样

表面。溶剂用于擦拭时溶解残留物并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取出来以便检测。用于擦拭和萃取的溶剂可以相同也可不同。一般为水、有机溶剂或两者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。 6.4.2.1选择溶剂的原则：

① 溶剂不得在设备上遗留有毒物质； ② 应使擦拭取样有较高的回收率； ③ 不得对随后的检测产生干扰。 6.4.2.2药签的选择原则： ① 能被擦拭溶剂良好地润湿；

② 有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力，并不易脱落纤维；

③ 能同擦拭和萃取溶剂相兼容，不对检测产生干扰。 6.4.3 已清洁合格设备存放有效期确认：

通过对已清洁设备进行存放，存放期间不得污染，存放一定时间后，再按擦拭取样/淋洗取样，检测微生物污染的程度，以确定设备的存放有效期。 6.4.4清洁验证的批次确定：

为了保证验证的重现性，设备清洁验证必须有三次成功的批次实验。如验证的结果不能确保设备清洁未达到标准，则需查找原因，重新修订程序和验证，直至结果合格。

6.5 验证的实施

6.5.1以每批清热解毒口服液配料阶段结束后，2000L 配料罐的清洁作为验证数据收集及评估的单位，连续取三批作试验，清洁方法见《2000L 配料罐清洁SOP 》. 6.5.2 2000L配料罐生产的产品清热解毒口服液投料处方

石膏361.8kg 金银花72.4kg 地黄43.2kg 玄参57.8kg 连翘36.2kg 栀子36.2kg 甜地丁36.2kg 黄芩36.2kg 龙胆36.2kg 板蓝根36.2kg 知母29.2kg 麦冬29.2kg 蔗糖200kg 活性炭2.7kg 乙醇 120kg

制 成 540L（5.4万支）

6.5.3物理外观检查 用白绸布擦试外壁、无异物 6.5.4 淋洗检查法

6.5.4.1淋洗检查方法：清洁结束后，从排液口取样与对照品进行比量，用适量纯化水冲洗所有罐体，启动循环泵，用洁净的烧杯从管道出水口接盛排出的洗涤液，目检无任何杂质、无色差。

取检试品10ml 加乙醇30ml 加热回流1小时，放冷、滤过、滤液浓缩至5ml ，残渣加乙醇0.5ml 使之溶解。按黄芩鉴别法进行鉴别。

6.5.4.2可接受标准：目测检试品与空白对照品比较检查无任何杂质，无色差；黄芩不得鉴出。

6.5.5 擦拭取样：用脱脂棉润湿，用止血钳夹住，在最难清洁的部位如(下图) 方向擦拭，面积为25cm 2，将擦拭过的脱脂棉放入100ml 烧杯中加水50ml ，浸泡5分钟。置静，去掉上层水，将剩余10ml 水中加入70%乙醇40ml 加热回流3小时，放冷、滤过、滤液置100ml 量瓶中，用少量70%乙醇分次洗涤容器和残渣，洗液滤入同一量瓶中，加70%乙醇至刻度，摇匀，精密量取1ml 置10ml 量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得检试品。

6.5.6取样计划

6.5.6.1生产完毕按清洁规程进行清洗。

6.5.6.2清洗结束后按检查方法进行取样，每换一产品或批号取样检查一次。 6.5.6 检验记录见报告 7再验证周期 再验证周期为二年

发酵罐清洗SOP

1、目的：建立发酵罐的清洗标准操作规程。 2、范围：适用于5L 以上生物发酵罐。

3、职责：操作人员、设备责任人、工程部人员、设备管理员负责执行本制度。 4、程序： 4.1罐体的预清洗

4.1.1每一批发酵结束，放出物料。小心卸下pH 和DO 电极，用自来水将电极冲洗干净后，按《中试pH 电极维护标准操作规程》和《中试溶氧电极标准操作规程》进行操作。

4.1.2将罐上pH 和DO 电极插孔用少量自来水冲洗干净，后用配套活塞塞上，并用螺盖旋紧。并将操作内容记录。

4.1.3对50L 以下的罐体清洗需松掉上盖螺丝和各连接处，拆下发酵罐上盖，卸下接种帽、补料孔塞、消泡剂探头和各预留孔塞等，用抹布清洗擦试每个部件，用自来水冲干净。用软毛刷刷洗盖子、盖与罐体的接口处、罐内壁和搅拌机封处，用自来水冲尽残渣和残液，冲洗时要用水桶收集冲洗水。检查皮圈并用抹布清洗干净（如有老化，及时更换并记录），然后依次将部件配好，将发酵罐盖上，对称旋紧固定螺钉，通空气保压检查密封性，如有漏气及时卸压，并检查漏气的地方进行处理和解决。并将操作内容记录。

4.1.4对50L 以上的罐体清洗需松掉投料盖，接种帽、补料孔塞、消泡剂探头和各预留孔塞等，用抹布清洗擦试每个部件，用自来水冲干净。打开电源视灯，检查罐体内壁

有无大块的渣等杂物存在，如果有，用专用的工具将杂物取出。用软毛刷刷洗盖子内壁、盖与罐体的接口处、罐内壁和搅拌机封处，用自来水冲尽残渣和残液，冲洗时要用水桶收集冲洗水。检查皮圈并清洗干净（如有老化，及时更换），然后依次将部件配好，通空气保压检查密封性，如有漏气及时卸压，并检查漏气的地方进行处理和解决。并将操作内容记录。 4.2碱洗

4.2.1预清洗检查完毕，泄压后，打开进料口，用清水将发酵罐注满。估算加水体积进行记录。

4.2.2按每升洗水加入NaOH 片碱10克或NaOH 工业碱25毫升，按实进行记录。关闭进料口，开启搅拌，转速300rpm ，搅拌均匀后，用夹套升温至90－95℃，保温1h 。将操作内容记录在清洗表格中。

4.2.3冷却至50℃以下时，将罐内碱液从底阀排出。用有盖的塑料桶先把碱液蓄好，以备回收甲醛。

4.2.4用足够的自来水冲洗罐内残留的碱，直至流出的冲洗液PH 为中性为止。将操作内容记录在清洗表格中。 4.3甲醛熏蒸

4.3.1碱洗后按下列程序熏蒸一次。此步骤适用染菌发酵罐批碱洗后，适用正常发酵第10批碱洗后，适用发酵罐停用一个月以上恢复使用时。如果要清洗时，在表格中“否”的位置打勾，并做好相关记录。否则在表格中“是”的位置打勾，跳过此步操作。 4.3.2尾气装置的安装：将排气口、取样口、放料口阀门连上塑胶管，塑胶管直通尾气瓶，瓶内装满三分之二的1%碱液（可采用4.1.5中所述的回收碱液）。

4.3.3碱洗完成后，关闭罐体底阀，然后往罐内加入自来水覆盖掉罐内的蒸汽管出口即可，每10L 体积的发酵罐加入37%的工业甲醛50mL ，记录甲醛用量关闭投料口，注意接好尾气装置（甲醛有毒，避免吸入），缓慢搅拌使溶液均匀，转速100rpm 。 4.3.4往发酵罐内直通蒸汽升温至90－95℃关闭蒸汽阀门，密闭保温30分钟，注意发酵罐不要超温和超压。后打开排气阀一点点，通蒸汽到100℃保温30分钟，排出的蒸汽收集在尾气瓶里。

4.3.5保温完毕后，关闭蒸汽进阀门，缓慢从排气口泄罐压，保持尾气装置。 4.3.6用自来水冲洗发酵罐内壁，从发酵罐底阀排干发酵罐，关闭发酵罐所有的进出口

阀门。 4.4空罐灭菌

4.4.1缓慢往发酵罐内直通蒸汽，控制发酵罐的排气阀门，保持罐压在0.11mpa ，升温至121℃，并保温1小时。

4.4.2保温完毕后，关闭蒸汽，从排气口泄罐压(保持尾气装置) ，卸压完毕保持排气阀门开着。

4.4.3用夹套冷水冷却发酵罐，拆掉尾气装置。从出料阀放干净罐体内的冷凝水。 4.4.4接下来可以进行发酵操作。

2.1.2清洁实施的条件及频次

a．新设备使用前按新设备清洁方法进行清洁。

b ．同品种间换批生产进行常规清洁。 c ．换品种生产时进行特殊清洁。

d. 同一品种连续生产一周后进行彻底清洁。 e. 连续生产一个月后进行特殊清洁。 f. 超清洁效期使用设备进行特殊清洁。 g. 设备维修后清洁：

直接接触产品的部位维修后进行特殊或彻底清洁；不直接接触产品的部位维修后进行常规清洁。

2.1.3清洁的地点

设备上的可拆卸部件应移入工器具洗涤间进行清洁，不能拆卸的部分在原地清洁。

2.1.4清洁工具及设施

塑料桶、尼龙刷子、洁净擦布（不掉毛）, 新设备多为不锈钢抛光表面，严禁采用清洁球、钢丝刷等硬物擦洗表面。

2.1.5使用的清洁剂

饮用水。

2.2清洁程序

清洁程序：为先上后下，先零后整，先里后外。

2.2.1常规清洁

2.2.1.1预洗或检查

取下上批设备状态标识放于指定位置；将滤网表面上清理干净。 2.2.1.2清洗

配制罐外表面和底部外表面用经饮用水反复投洗后的洁净擦布擦洗，至无残留物；蒸汽管路及压力表、冷却水管路、冷凝器等部件外表面用经饮用水反复投洗后的洁净擦布擦洗至无残留物。 2.2.1.3淋洗

接通饮用水对配制罐进行反复冲洗至流出的饮用水的PH 为中性为止。 2.2.1.4干燥

用干燥的洁净擦布将配制罐、蒸汽管道及压力表和水管道等部件的外表面擦干；配制罐内表面自然晾干。 2.2.1.5检查

目视设备各部位光亮无水渍及残留物。用洁净的白色擦布进行擦拭，无不洁痕迹，无残留液体。

2.2.2彻底清洁

取下上批设备状态标识放于指定位置。 2.2.2.1拆卸要求

卸下加料口和排渣口的密封胶圈并放到清洁车上；拧下配制罐外接滤网上的锁紧螺栓，卸下过滤网及螺栓。打开出料管道上的

附件1

多功能提取罐清洁程序确认记录

附件2

多功能提取罐清洗检验报告书

附件3

多功能提取罐清洗验证报告