发热待查的诊断思路及Still(修改稿)

发热待查的诊断思路及成人Still’s 病诊治进展

蚌埠医学院附属医院风湿免疫科 李志军

发热是许多疾病的常见表现，短期发热通常与病毒、细菌等病原生物感染和常见的非感染性发热性疾病以及体质、环境等因素有关，经过适当的处理患者常能在较短的时间内康复，或经过1周左右深入细致的检查能明确诊断。尽管医学科学的发展非常迅速，许多先进的诊断与治疗手段已广泛应用于临床，但是原因不明发热（fever of unknown origin, FUO）或称“发热待查，（fever of undetermined origin, FOU）”仍是目前临床医师经常面对的问题。 一、FUO的概念

1961年，Petersdorf和Beeson首次提出了FUO的概念，经典的FUO是指：发热3周以上，体温多次（肛温）超过38.3℃（101°F），入院后1周仍无法明确诊断者。1992年，考虑到住院费用昂贵，且现今的许多诊断性检查可在门诊进行，1992年Petersdorf将“入院后1周仍无法明确诊断”修改为“经1周详细的检查仍无法明确诊断”。1999年“全国发热性疾病学术研讨会”上将FUO定义为：发热持续3周以上，体温在38.5℃以上，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。

国外对特殊人群的FUO有着特别的定义，下列情况亦可认为是FUO： ⑴人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性者：体温＞38.3℃超过4周，其中住院患者热程超过3天仍不能明确病因的。

⑵粒细胞缺乏者：外周血有核细胞计数＜500×106/L，体温＞38.3℃超过3天且有关标本细菌培养阴性2天以上。

⑶老年患者：除患者为老年人外，其他标准同经典的FUO。 ⑷住院患者：因非感染性疾病而入院的患者，发热超过3天仍不能明

确病因者。

⑸儿童患者：儿童FUO的诊断标准尚未统一，有作者认为考虑到儿童疾病的特点，可将体温＞37.5℃，热程超过2周归入FUO；但不少学者认为还是经典的FUO定义最为实用。 二、FUO的病因

有超过200种以上的疾病可以引起FUO，临床上通常分为感染性与非感染性两大类。近年我国报道的引起FUO的病因构成见表1。 表1

作者

沈建良等

近年我国不同地区引起FUO的主要病因构成

地区

北京

报,2004,14(1) 同济大学学报，

（47.0） 感染性疾病（62.1） 感染性疾病（59.2） 感染性疾病（53.3） 感染性疾病（66.1） 感染性疾病（80.2） 感染性疾病（58.3） 感染性疾病（64.3）

（16.0） 变态反应性疾病（15.0） 肿瘤性疾病（13.6） 肿瘤性疾病（20.6） 肿瘤性疾病（15.4） 结缔组织病（6.0） 结缔组织病（19.2） 肿瘤性疾病（14.1）

（16.0） 肿瘤性疾病

2003，24（5） 重庆医科大学

（18.6） 结缔组织病 （8.0） 自身免疫性疾病

2005,7（6） 医学文选,

（17.8） 结缔组织病

2003,22（1） 农垦医学

（15.4） 肿瘤性疾病

2002，24（4） 医学理论与实

（5.3） 肿瘤性疾病 （9.2） 结缔组织病 （7.5）

血液病

践,2002,15(10) 淮海医药,

（13.3） 药物热等 (1.2)

原因不明 (12.9) （7.5） （3.1） 原因不明（7.5） 原因不明

药物热等 (2.4)

（3.9） 原因不明 (16.8) 原因不明

(12.0)

(9.0) 原因不明

发表杂志

海军总医院学

感染性疾病

前5位病因及构成比（%）

肿瘤性疾病

结缔组织病

药物热等

原因不明

薄兰君等 上海

卓超等 重庆

报,2001,26(3) 中国医师杂志,

谢建萍等 湖南

李一辉等 云南

詹爱琴等 新疆

王秀凤等 山东

王心祥 安徽

2000,18(3)

㈠感染性发热

自FUO的概念提出以来，感染性疾病一直是FUO最主要的病因。细菌、病毒、立克次体、支原体、螺旋体、真菌、原虫以及蠕虫等病原生物感染均可成为FUO的病因，但以细菌引起的占多数，病毒次之。近年来引起FUO的感染性疾病有所减少，在西方发达国家感染引起的FUO已降至30%左右。

但是，包括我国在内的发展中国家该病仍是引起FUO最常见的病因。在经济欠发达的我国西部以及广大的农村，半数以上的FUO是感染性疾病所致。 根据感染涉及的部位可分为全身感染和局限性感染。常见的病原生物有：结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、铜绿假单孢菌、伤寒与副伤寒沙门氏菌、大肠埃希氏菌以及某些病毒、真菌，偶见由支原体、立克次体、寄生虫等引起的FUO。此外，细菌L型引起的全身或局部感染在近年报道的FUO病例中所占的比例有所增多，有报道L型细菌感染占感染引起的FUO的20%以上，对该型细菌感染认识的不足和未用高渗培养基对相关标本进行L型菌培养是导致L型菌感染误诊、漏诊的主要原因。

引起FUO最常见的病毒是巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV），据国外报道有1/4的CMV感染者发热超过3周。临床表现类似于单核细胞增多症，约有半数左右的患者可出现咽喉痛、咽峡炎、淋巴结肿大和脾肿大四种表现之一。非洲淋巴瘤病毒（EBV）和HIV可致类似症状，但持续发热应考虑CMV感染。CMV感染均有反应性淋巴细胞增多症和中度血清转氨酶升高，通过特异性抗体（CMV-IgM）或血液中分离出CMV可确定诊断。

真菌感染：在FUO中病因中所占比例不大，但随着免疫抑制剂的广泛应用和HIV感染者的增多，由真菌引起的FUO亦有增多的趋势，应予注意。念珠菌病、隐球菌病和曲菌病常发生于免疫功能受损的宿主，故发生于免疫缺陷患者的FUO应排除上列疾病。荚膜组织胞浆菌和球孢子菌属可以在免疫功能正常的健康者中造成广泛的感染，在寻找FUO的病因时亦应在考虑之列。 ㈡ 非感染性发热

近年来非感染因素引起的发热越来越受到人们的重视，在发达国家和地区，由非感染性疾病引起的发热在FUO的病因中所占的比例较前增高，

约占30%～40%。肿瘤和风湿性疾病以及与免疫异常有关的器官特异性自身免疫病为非感染性发热的主要病因。

⒈ 肿瘤：肿瘤引起的FUO以淋巴瘤、白血病、恶性组织细胞病较为常见，肝癌、肺癌、胃肠道、生殖系统、泌尿系统等部位的恶性肿瘤亦可引起。肿瘤引起的发热被延误诊治的主要原因是原发灶的表现不典型和经治医生的经验不足。进行全面细致的体检和及时进行有关辅助检查可减少此类误诊。

⒉ 风湿性疾病：国外和国内大城市的文献均报道FUO的病因中风湿性疾病所占的比例有所下降，其原因可能与患者保健意识增强以及临床医师对该类疾病的认识水平提高和有关诊断试验的广泛开展有关。但对于基层医院，特别是风湿病学专业队伍尚未建立的地区，FUO的病因中风湿性疾病仍占10%～20%左右，常延误诊治的风湿性疾病主要：系统性红斑狼疮、干燥综合征、Still’s 病、结节性多动脉炎、颞动脉炎（巨细胞动脉炎）、多发性大动脉炎、结节性脂膜炎、白塞病、Wagener’s肉芽肿等。发生上述情况的主要原因有：⑴有关风湿性疾病的诊治常识普及不够；⑵诊治经验不足，不认早期患者或非典型病例；⑶无必要的实验诊断条件；⑷不正规治疗的干扰；⑸对实验室检查结果的特异性与敏感度认识存在偏差；单凭某一试验的阳性与否妄下结论；⑹受并发症或合并症的影响。除系统性自身免疫性疾病外，

⒊ 其他原因：近年报道药物热在FUO的病因中可占10%左右，较以前显著增高。伴有皮疹的药物热一般比较容易诊断，但有1/3左右的药物病人无皮疹出现，很容易误诊为其它疾病。亚急性甲状腺炎可引起低、中度发热，常有颈部疼痛、甲状腺肿大与触痛等表现，对于30～50岁低、中度发热的女性患者尤应注意排除本病。当临床症状与已知疾病不相符时还

应考虑到伪热的可能。若患者体温升高不符合所患疾病的变化规律；心率和脉搏无相应增快；退热迅速，且不伴有出汗；临床无明确体征；无相应的实验室检查异常以及患者有精神异常或社会背景应注意排除伪热。测试肛温后可以明确。在诊断FUO时还需注意排除环境因素如暖气片、热水袋等引起的体温表异常升高。 三、FUO的诊断思路

详细询问病史和系统而又有重点的体格检查正确诊断思路的前提：Akpede等分析近年儿童FUO延误诊治的原因时发现问诊不详细和查体不全面是最常见的原因。因此，FUO的诊断必须建立在详细询问病史，系统而又有重点的体格检查与必要的辅助检查之基础上。根据病史和体检中发现的线索，抓住发热的主要表现和次要表现，有针对性地选择实验室及相关辅助检查，才能从现象到本质，从共性到个性，综合分析、判断，查出FUO的真正原因。

为使FUO患者的病因能够尽早明确，一般应注意以下几点： ⑴起病较急、病程进展较快、病程相对较短的患者应首先排除感染。谢建萍等分析该院2001年1月至2004年4月收治的107例FUO患者临床资料时分为≤2周组和＞2周组,结果发现≤2周组69.7%是感染性疾病引起,而＞2周组只有33.3%的是感染导致。

⑵儿童发热应首先考虑感染，其次是血液系统和免疫系统的肿瘤。张斌等报道上海新华医院1999年2月～2004年11月收治的100例儿童FUO中感染性疾病占61%,其中年龄在5岁以下的患儿感染性疾病占该组FUO病因的80.5%。

⑶老年FUO患者要注意是否有夹杂症与合并症，尤应注意排除肿瘤。薄兰君等报道40岁以上的中老年FUO患者20%以上是肿瘤引起，而同期收

治的40岁以下的青少年FUO患者只有1.1%是肿瘤引起。

⑷育龄女性患者发生弥漫性结缔组织病的可能性较大，要注意进行相关自身抗体测定。育龄女性FUO患者1/3以上与自身免疫性疾病有关，其中多数是以SLE、SS为代表的弥漫性结缔组织病。

⑸有感染征象而普通细菌培养阴性者应考虑到L型细菌感染或结核分枝杆菌、厌氧菌以及其它较少见的病原生物感染的可能性。

L型细菌感染的主要临床特征有：①发热起伏较大，不易控制，可长达数月，半年或数年；②间质性肺炎的发生率较高，但呼吸道症状、体征轻微或缺如；③周围血白细胞升高较少见，但常有中性粒细胞的升高，并可见中毒性颗粒；④全身中毒症状通常不明显；⑤较常见到皮肤出血点，金黄色葡萄球菌败血症者可有猩红热样皮疹；⑥脾肿大较常见；⑦多有原发病或基础病，如结缔组织病、肿瘤、结核病、血液病等；⑧可并发心肌病变、浆膜炎、间质性肾炎等。

⑹要注意发热发生的季节性、地区性。由于传播途径及传播媒介的不同，不同季节有不同疾病发生。不同的地区可有不同疾病发生。如发生在牧区，或有接触病畜或来自疫区的毛皮等个人史，发热呈波状型或弛张型，多汗、关节痛、神经痛，应考虑布鲁菌病。马金翠等报道新疆疾病控制中心2004年和2005年诊治的82例FUO中有27例是布鲁菌病，11例是黑热病。因为现在人口的流动性较大，在FUO的病史询问过程中个人史一定不能忽视。

⑺要了解发热的伴随症状，特别注意有无相关疾病的特征性症状、体征。如60%～80%的霍奇金氏病（Hodgkin’s disease, HD）首见表现是无痛性淋巴结肿大；约有30%～50%的HD以原因不明的持续或周期性发热为就医的主要原因。周期性发热（Pel-Bbstein 热）约见于1/6HD患者，是

较具特征性的表现。部分患者可有局部及全身瘙痒，多为年轻发性。全身瘙痒可为HD的唯一全身症状。饮酒后引起淋巴结疼痛是HD的特有表现。

⑻要注意发热的病情演变情况，及其对治疗的反应。有学者认为对于发热以月计的患者，时间愈长则感染的可能性愈小。一年以上的发热感染仅位居其病因的第三位。同样，发热的时间愈长则肿瘤的可能性也愈小。

⑼均应仔细询问病史和详细进行体检，实验室与辅助检查的项目应该个体化。根据病史和体检获取的线索，有选择性地进行相关实验室与辅助检查。一般先进行常规项目检查，再进行特殊项目检查；先进行廉价的、非创伤性的检查，再考虑进行价格较高的或有创检查。

⑽诊断性治疗要有明确的指征。当病因一时难以明确，在尽量不影响进一步检查的前提下，可按可能性最大的病因实施诊断性治疗。

在进行诊断性治疗时应注意以下几点：①应选用特异性强、疗效确切及安全性大的治疗药物；②剂量应充足并力争规则用药，完成疗程；③无特殊情况不得随便更换药物。满足上列3点的诊断性治疗有效后方可作为临床诊断的依据。常见的可以采用诊断性治疗的病种有疟疾、阿米巴病、结核病等，败血症、Still’s病、淋巴瘤等必要时也采用诊断性治疗，但是，因为所用方案对人体的危害性较大，使用时应十分审慎。

FUO诊断的确立除仔细询问病史和详细的体检外，没有一套常规的检查程序，而应遵循个体化原则。需强调的是逐日详细进行体检和合理选择与判断实验室检查结果对明确诊断至关重要。经过详细的病史询问、全面的体检和必要的实验室以及相关辅助检查80%～90%的FUO能病因。但是，即使在一些仪器设备较为先进的大型综合性医院，有较丰富的临床医师诊治，仍有10%～20%的FUO患者查不出确切的发热原因。

四、成人Still’s 病诊治进展

Still’s病的病名取自1897年首先报道该病的英国医生George Still的姓氏。发生于成人者称为成人Still’s病（adult onset Still’s disease, AOSD），亦称变应性亚败血症、Wissler’s-Fanconi综合征，成年发病的幼年类风湿关节炎等。本病尽管发病率不高，但是在FUO的病因诊断中占有很重要的地位，在非感染因素引起的儿童FUO中，Still’s病占10%左右；在成人非感染因素引起的FUO中AOSD占15%～20%。可见Still’s病是FUO较常见的病因，但因该病病因不明，缺乏特异性诊断指标，早期误诊、误治的现象相当普遍，有报道AOSD 3周内误诊、误治者高达80%以上。下面扼要介绍本病的研究进展。

㈠病因与发病机制

本病的病因迄今尚不明确，一般认为与遗传、感染和免疫异常有关。有63%～92%的AOSD发病前有上呼吸道感染史，多有链球菌感染的证据，有应用自体链球菌疫苗治愈本病和行扁桃腺切除后病情缓解的报道，提示AOSD与链球菌感染有一定的关系。有研究表明耶尔森菌、葡萄球菌、布鲁菌、肺炎支原体、伯氏疏螺旋体以及风疹病毒、腮腺炎病毒、埃可病毒、巨细胞病毒、EB病毒、柯萨奇病毒、腺病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒等可能与AOSD的发病有一定的关系。目前比较流行的发病假说是本病是一种反应性综合征，多种病原生物感染有潜在发病素质的易感宿主而触发此病。

许多研究表明遗传因素在AOSD发病过程中可能起了一定的作用,在加拿大的一项回顾性研究中发现HLA-B17、B18、B35和DR2的相对危险度在2.1～2.9之间。还有研究提示HLA-B4和B7、Bw35和Cw4、DR4和Dw6与AOSD的发病可能有关。日本的一项研究表明IL-8基因的多态性与AOSD

的易感性有关。

有证据表明AOSD患者细胞免疫和体液免疫均有异常。最近的研究表明，细胞因子的改变在其发生发展过程中可能起了重要作用。在未治疗的活动期AOSD患者外周血和组织中Th1型细胞的比例明显增加，Th1可增加IL-2、IFN-γ和TNF-α生成，促进B细胞分泌IgG、激活巨噬细胞和NK细胞，增强细胞介导的免疫反应。有研究表明IL-18与AOSD的发病密切相关，IL-18在该病的急性期大量产生，可启动炎症级联反应生成大量IL-6、IFN-γ和TNF-α等细胞因子；还有研究表明IL-2可溶性受体、IL-4、IL-18的血清水平与AOSD的慢性关节炎的活动性密切相关。

㈡临床表现

本病成人与儿童患者的临床特征基本相同。该病主要表现为发热、关节肿痛、一过性皮疹，半数左右有咽痛和（或）肝脾肿大，亦可出现肺、胸膜病变和心脏损害。国外几个较大的关于AOSD临床表现的回顾性分析结果见表2。

表2 AOSD临床表现（%）

研究组别

临床表现 Wouters Masson

（28）

咽痛 肌痛 发热 关节炎 关节痛 淋巴结病 皮疹 脾大 胸膜炎 心包炎

68 75 100 68 54 54 14 25 25

*

Ohta （90）70 56 100 72 100 69 87 65 12 10

*

Pouchot Fujii（全身（62）92 84 100 94 100 74 87 55 53 37

*

Fujii（慢性关

*

Fautrel

*

Andres （17）35 82 53 35 76

*

（65）68 62 94 69 100 48 85 22 15 23

*

型）（18）

67 61 89 11 56 94 56

*

节炎型）（17） （72）

71 12 100 0 47 88 29

38 85 64 32 51 32 15

注：*括号内的数字为该组病人数目， 资料来自Annals of the Rheumatic Disease,2006,65（5）

㈢实验室检查

AOSD患者周围血白细胞常显著增高，骨髓细胞学检查多为感染性骨髓象，有粒细胞增生、核左移；周围血及骨髓中均可见到中性粒细胞中毒性颗粒和空泡变性。血及骨髓细菌培养均为阴性，血沉常在100mm/h以上，血中C反应蛋白升高，但ASO、RF、ANA等自身抗体检测均为阴性。有报道血清铁蛋白（SF）水平在疾病活动期异常升高，并与该病的活动性密切相关。AOSD实验检查结果见表3

表3 AOSD患者常用实验室检查结果检查项目 ESR增快 RF阴性 ANA阴性 WBC ≥10×10/L

≥15×10/L ≥18×10/L 中性粒细胞≥80% Hb＜100g/L 血小板≥400×10/L

9999

*

阳性患者数 /患者总数 265/267 259/280 256/278 228/248 50/62 34/61 55/62 159/233 37/60

阳性率 （%） 99 93 92 92 81 56 88 68 62

检查项目 CRP升高 高铁蛋白血症 ＞正常5倍 ＞正常60倍 血浆蛋白（g/L） ＜35 ＜30 肝脏酶谱升高 补体升高

阳性患者数 /患者总数 76/82 38/44 31/42 4/10 143/177 44/104 169/232 76/105

阳性率 （%） 92 86 74 40 81 42 73 72

* 资料来自Pouchot et al及Ohta et al

近年来,血清铁蛋白和糖化血清铁蛋白作为诊断和观察AOSD病情活动指标受到了极在的关注。铁蛋白是一种急性期产物，与炎症反应关系密切，参与氧化应激的过程。炎症反应与单核-巨噬细胞系统产生铁蛋白增加和/或损伤的肝细胞释放铁蛋白增加有关。AODS患者的铁蛋白水平常高于其他自身免疫性疾病和炎症性疾病。大多数研究认为铁蛋白超过1000ng/ml,即正常上限（40～200ng/ml）5倍，提示AOSD。法国学者报道5倍升高的血清铁蛋白对AODS诊断的敏感性为80%，而特异性为41%。在AODS患者血清铁蛋白达到4000ng/ml～30000ng/ml的并不少见，甚至有报道最高可250000ng/ml。有研究发现铁蛋白还与AODS的病情活动性相关，当病情好

转时，其数值可随之下降至正常水平。由于肝脏疾病、感染、某些肿瘤以及嗜血细胞综合症等均可出现铁蛋白升高，因此血清铁蛋白诊断AOSD的价值有限。

比血清铁蛋白更特异的诊断指标是糖化血清铁蛋白分数。在健康人群中，50%～80%铁蛋白糖基化而避免了被蛋白水解酶水解。在炎症性疾病中，糖基化机制饱和使得糖化血清铁蛋白分数下降20%～50%。这种现象在AOSD极为常见，糖化血清铁蛋白分数常在20%以下。除糖基化机制饱和的原因外，单核巨噬细胞系统对非糖基化蛋白清除率下降等也可能与糖化血清铁蛋白分数下降有一定关系。用糖化血清铁蛋白下降结合血清铁蛋白升高来诊断AOSD，其敏感性较前下降为43%，但特异性升高为93%。因为在AOSD缓解数月后糖化血清铁蛋白分数仍处于低水平状态，故该指标不能用于监测AOSD病情的活动性或评价治疗效果。因此，要准确诊断AOSD需要更好的诊断方法和新的免疫学指标。有认为IL-18可能在将来被用于诊断、监测AOSD病情性的活动性和评价治疗效果。

㈣影像学检查

AOSD患者急性期的早期影像学表现无特殊，可正常或仅有软组织肿胀和关节附近骨质疏松，少数反复或持续存在的关节炎则表现关节软骨破坏及骨坏死，受累关节附近骨膜下常见线状新生骨。比较有特征的放射学改变是腕掌和腕间关节出现非破坏性狭窄，可导致骨性强直。本病也可累及远端指间关节、膝关节以及髋关节等。

㈤诊断

AOSD的一些现行诊断标准有多种，大都来自于回顾性数据分析和总结，常包括主要诊断标准和次要诊断标准两部分。目前较常用的是美国风湿病学会（ARA）制订的诊断标准。最近，法国学者Fautrel等提出了一

套新的诊断标准，与现行诊断标准不同的是它无除外标准，而是加入了血清铁蛋白和糖化血清铁蛋白分数两个新的指标，该诊断标准的敏感性为80.6%，特异性为98.5%（详见表4）。

表4 AOSD的诊断标准

㈥治疗

目前AOSD尚无的治疗方案。本病治疗的一般原则是：关节症状轻微且无内脏病变者可单独给予足够的非甾体抗炎药；全身症状明显，并伴有关节炎，但无内脏病变者可先应用非甾体抗炎药，疗效不佳者选用中等剂量糖皮质激素；有持续性进行性关节炎可加用改变病情抗风湿药，如柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、金诺芬、沙利度胺等；对于非甾体抗炎药疗效不佳或导致严重不良反应，肝功能异常或伴发大量心包积液、心肌炎、间质性肺炎以及其他脏器损害者应及时应用大剂量糖皮质激素，可开始剂量为泼尼松0.5～1.0mg/（kg.d）,有些患者需增在到1.0～2.0mg/（kg.d）才能控制病情，病情控制后渐减糖皮质激素，总疗程不少于3～6个月。若全身症状突出或伴有内脏损害，需长期应用大剂量糖皮质激素或易发生激素引起的严重不良反应，需尽早减少糖皮质激素的用量，并加用MTX、CTX、AZA或来氟米特等免疫抑制剂。对于病情严重的AOSD患者可试用大剂量免疫

球蛋白静脉注射或环孢素A治疗。

近年来有报道应用新型生物制剂，如抗TNF-α阻滞剂、抗IL-1和抗IL-6抗体等治疗AOSD有效，但多数仍需合并应用传统的免疫抑制剂。总之，对AOSD的治疗也应遵循个体化用药的原则，需注意患者的病情、身体状况和用药后的反应，要力争达到既控制了病情又没有引起严重的药物不良反应，患者能顺利康复。

㈦预后

多数AOSD患者预后良好，约1/2～1/3的患者3～6个月可完全缓解，另有1/5的患者在1年内缓解，不再复发。还有1/3的患者经过一次或几次复发后彻底缓解。但仍有1/3左右的患者病情反复迁延，少数患者可发生严重关节破坏，并可发生关节强直而引起残疾。病死率约4%，主要死于继发严重感染、急性肝功能衰竭、肾淀粉样变、胃肠道大出血、弥漫性血管内凝血、心包压塞和呼吸衰竭等。