7ADCA的工艺路线选择
7-基氨3--去酰乙氧基孢烷头酸（称简7－DAAC是一种重）要头的类孢抗素菌半成的合中间体，在药医业工上用于成头合氯苯孢头孢、拉、定头克罗、头孢孢美酯他和头羟孢氨等苄物药，这药物都是些场用量较市的抗生素大。于由这药些的用物越来量越，而国大内－7DCAA合的成技尚不十术分成熟，产还量低，在很产和质量量无上法满足国市场需求内，因此-A7CDA6与APA、7－-CAA、CLGE、对基羟苯甘酸氨头、孢链侧皂素、双、烯一起被等家国经委贸入列急需支持发展的缺医紧药中体之一间，而从成为医药工1业999－2001的投资重点年和构结整调的关产品。 键
l
产品 简 介
7ADCA英－名文称为－7miAo－3nde－saecoxtycpe-ahoslproanc Aiicd产,为白品或微色带黄色结晶性末粉。在、水乙或丙醇中不酮溶，强在酸或强碱液溶溶解中。分子式C81HN2O30S。
2
用 途
－7ADA是C种一要重的头孢类抗素半合菌成间体中，在医药合成中主要于用成合下几种以失菌孢素类物：
药
2l .成头合孢苄 氨
头
孢氨苄名头别孢力新先锋、霉Ⅳ、素苯甘头孢素、菌孢头素菌。 CⅣA号：15686-71[－2，」分式C子6117N3H4SO H·O，分2量子3654.1。拉克格索公司19于6年7先首合成同，由年来礼司公先首投入业工生化产由7。－ADCA苯与氨酸甘合缩得。而
头氨苄用孢途泛广，对金黄葡色萄菌、链球球菌、肠杆大、菌雷白氏菌、肠杆菌及变克杆形等菌引起的染感均抗菌作用有，呼如吸系统、路尿及外手术科引等的感染。起在口头服孢素类菌生素抗中，孢氨头在临床上应苄最用。 广
．22 合头成孢拉定
头孢拉定别名头雷孢定先锋、素Ⅵ、环己烯胺头孢菌霉素、孢头环己。烯CA 号38［28－51－33］分子，C1式H16N9O4S，分3子3量49.4。由苯1甘经还原、氨基烷化、氯后再与化－7ACA缩合D得。而
施宝公司在
9117合年头孢拉成定，同头孢它氨的苄抗活菌性药和代力学性动质同，头孢相拉适应于定葡球萄菌链、菌、大肠杆球菌、雷克氏白菌和形杆菌变等引起呼吸的系统感染和路感染尿。
23.合成羟 氨头孢菌素苄
羟氨苄头 菌素别孢头名羟孢苄氨，AC[6号659－8278］－，子分最31，81。47由AD－A与C对羟基苯甘氨酸合而得。 缩
氨羟苄孢菌素头由Britso－lyMr公e于司197年发6，现它的结同构孢氨头苄本相似基仅在，位7侧键苯环上的的对位增加一个羟。抗菌谱和头基氨苄基本一致，孢但活其比性头氨苄强4孢6倍，且－在浆血中的衰半期头比氨孢长苄2倍 。
.24 合成孢头他美
酯英
名文C称efetnea Pivtxio，CAl号6524［－33－63，分］子C式0H25o7S22分，量5子1.17。17由－DAA4位C基羟三与甲
基乙氧甲基结酸合成的而。
酯
它一是第种代口三头孢服素菌是由，日本田公司和武氏罗公司（RO51－807）共同5研开发，制国外利专号：ED7l5385。21992 年在西哥首墨上次市，9169年列入日抗生本物医药质品基准 。
该药品对
变形菌、克雷伯、菌罗普威斯登和菌小结肠炎耶肠森菌尔明显活性，对肺炎有球链菌，脓链球酿菌、无链球菌乳有高度性；活品不仅本对感流嗜血菌粘和炎膜布兰汉球菌活性有，而对产且β生-酰胺酶的内菌株仍具杀菌有用作，对并苍白螺密体旋有，但效对氧菌厌很有少活。本品性服口在后肠道胃酯内作酶下水解，用成有抗菌生活性游离的头孢他酸而发美挥用作本。品临在床用上于疗呼吸治道染（咽炎感扁、体桃炎、气管炎支肺炎、）、泌尿统感染（急系膀性炎胱淋、菌性尿球炎道、性急肾盂肾炎）。
目前该产品经已在我开国发成功，近将投入工业最化产。 生
3 国外内产情生 况
7ADC－A要用于生主产孢头素菌1，98年Br4ozt从撤丁海岸u的水口附下近取的泥土中首采次离出分孢头菌素产生菌到1970年代，中先锋Ⅳ期已成即为国内使外用量大的半最合抗成菌素之一。争激烈的竞孢菌素头的币场前已形成目D了MSGB、A－tniibtioos、cBochieiem欧等美司和公国中印度、韩、等国亚洲公并存司的工业局格。亚洲司具有公动力低劳廉的优势，生产出和口大量原料，药DS而MC－B的等崛起依的则靠是高其新术技作为重要。头孢的素菌间中体7的A－DAC，几这年的产量增很长，快统据计9196全世年界总的量为产4605，2t00年0达到6已52t，0计2预050年界7一世DCA总A量产达到6将98t。0荷兰学化公D司M是世界上7－ASDA产能C最大的企业力，919年底9公司花该费大约1.2亿美3元在代夫尔特建立一了座界级工世厂，该已于2厂00年0下半投年生入产D。M目S在代前尔夫、特葡萄牙和印度设有工。荷厂D兰S公司采M的是用一种新发酵法的产工艺，每生生年产80t0－ 7ACD。A
国我的头菌素孢生产起步晚较由于，中受体间合技成的限术，我国制长以来期一直依靠口进7A－DAC或者进口料药原满未国足内场市求需我国从“，五”开始立项六研制该产品，因技术原因但能彬成工业未化生产仍，然赖进口。
在依多年研科基础上的1990，代中期年尔哈滨制总厂投资药设了建一生产条，成线当时为国中—唯家具有一－6AA、P－7 AA、7CA-CA三大抗生D素核生母产力能制药企的，业在现公司7该A－An生产能力已到2达 t2／a。浙永宁江制药厂建也了一设条50t／a 产生。线“五”以七来为，变我国半合改抗成素依赖进口生的面，华药积极致力局于合成抗半菌的研素和究品升产。发
经过10多年不的懈力，到199努9初开发年出了加工半成抗菌合素中的间体6－PAA、－A7DAC，而等且研制开还出发半合了成青类霉、半成合孢菌素类头种半多合成菌素抗原药料及制剂华北制药，达有限信司公1于999年1月8日1全投产，使华面的药合成抗生素总半生产能力到1达200/a，t成为国我目前最大、也是洲亚大的最半成合生抗素生产地基其，生规产模技及水术都达到平世先进水平界现，在华制北集团的药7 ADC－A产生能达力到225t/a。“九五期”间抗鲁集团入投改技、基建金资达215亿元，.通贯了青霉素→—-AP6A—→—合青半—→—制剂青；素——→7－A霉CDA－一→半成合头——孢→制及剂孢菌头素——→C7－CAA—→—头唑孢酸——→啉孢唑啉头（钠头哌孢）——酮制剂→等条三完的生整链，产1999底年抗鲁医140 t药a ／7 AD－C工A建程投产，成成为内7国－AAn产生力能较大的家之一。厂
四
制川集药也有多团年的7A－DAC生历史，该产集团传在生统产艺工的基础也进上了酶行改法造，现形已了2成20t/a 的生能产力。外中合资进精细化水有工限公司19从9年底开9投资建设始的一条 02 0ta/产线也于近生期投运行入。另外浙江药股份有医公司新限昌制厂药上海和医集团药司公在也行招进商资拟引各设建条 20一0/a生产t。综上线述国内7-所DAAC总的生产能力达到已 010 0／a左右。
t
4 国外内市场况情
医药在业工，上7－ADC主要用A于成合孢菌素，头头孢菌素又称先霉锋，素是一广谱类合成半抗素生从1，69年4礼公来司上市一第头孢个菌素孢头以噻，到来目前止为已上，市品种6达0余，种产占世量界生抗素量的产06以％。头上菌孢与素霉青相素具有比抗菌较谱广耐、霉青酶、疗效高素、性低、过敏毒应少等优反，点在感染治抗中占疗有分十要重的地。头孢菌位素已从一第发代展到四第，其代抗菌范围和菌活抗性不断扩大也增和。强
世界范 围内，9917年青霉原素产料量达7kt，其3包括中青素霉2G4k和t青霉V素13kt。目前世青界霉素需年量求38为k，t直但作为注射接剂使用青霉素的和作G为服剂使口的用霉素V青仅全部青占霉素品产20的％除，另外3了％－5作为兽药％或饲料加添使剂用，外部分青大素是霉作为备6－制PAA7、A－DC或ACGL（E氯亚甲头孢烯基核母）原料的通，这过母核些中体转化间成高加附值品推向产市。据估计，场今在年世界范围对7－内DAAC需的约为6kt求2到0年将0到7kt达到。2050，世界年本药物中仅羟基氨苄霉青素、氢青霉素和头孢氨苄三苄品种个需的量将求17.达8tk（其：羟氨苄为11中tk、氨苄50t、头0孢氨苄为.18kt，这三）种物就占药感抗药物7染8％，用生产于这
些半成产品合所需耗消的霉素约占全青部量产的34，其／中有0％7以被上用合来成－A7CDA 。
我
目国前国家批准经临应用的床孢类抗生素头剂制品有种22种其中，只有8我国种可生以原产药料，但生产规远不能模足制满的剂求，市场缺口较大，第三代需头菌素仍孢需口原料药进分制剂装直或接进口制剂足满床需求。临头菌素孢产品国类内市销势场较强劲为与，产老品青霉素市场求需比相国内头孢菌素，市况类好。到20较00底，年孢菌素头年售销突破额3美亿元的种有品孢头松曲头孢唑、、肟孢头辛、呋头替尼和头孢拉孢定。从9991年国全十城大典型市医的用院药额看，头孢金菌仍占抗素感药首位，染销年额为售8096万8，元较9916年增2长4.9，占％抗素生用药的额6％，9在药用排前50序的位品药，头孢菌中素17种。国有头孢菌内素场市从，种品看多上为口进药品所占，领国产品种在前市目上占场一有份定额的只有孢氨苄头头、孢啉唑头孢、定等少数品拉。种199年国9产孢头菌素只有个品种，产量约9433t占。期同全球总量1产kt3的3.％。目3前内常国用孢菌头素品种多达19，1种97年进口19种0价，约12159.4值万元，总量美达482.t。因9此无，从品种论最上数看还从是量总之看比，产国头菌素均孢落远于国后水际平尚有，很的发展空间。 大
头
孢类生抗又可分为以7－素DCA为A母核以和7-CAA为核的两母系大。其中7列－ACD系为A霉青的素深工加产品，生产其流程为：霉青素工业—→7盐DCAA—→半合成头—菌孢，主素要产品有孢氨苄：、头孢羟氨、千头拉定孢头、孢罗克、头孢他脂美等几十品个。在种我国7－ACA主要用D于成头合孢氨苄头、拉孢定和头羟孢氨等药物，苄由于以－A7CA合成D的这种药品几有具菌抗广谱，副作用小毒无过，反敏及可以口应服特点，其等应用广甚在。口头服孢菌素类抗生中素，孢氨头苄在临上床用应最广，头拉孢定抗的菌作同头孢氨于大用相同，体泡头氨辛羟比孢氨苄头稍。强最新统计据示，显全国在大十城币医用药中，头孢院苄的使用量排在头孢类氨抗素生用药的三前。名我国孢头氨原本药料生近年产增较长，快1从996年5的0猛t增到9919的2年40。 t国主要内家厂为广州云白山制厂、药天史津、华克制北药集、团山东华新制药团集东北、药制、哈尔厂制药滨、厂上海第四制药、厂制药厂、东江景明西制药团集我。国近年头几孢拉定料原药产一直生快增速，长1999年产9生t5，002年估0达到2计0t0以上。产头生孢拉定的企有业东新山华制集团药上、第海四药厂制；产生头羟孢氨苄的企业山有新东华药制集、团石庄第家一制厂、上海药第四药制厂广、制
东药厂我。头国孢菌研究开发步起，再晚加种种原因，前上几年生的头孢菌产技术水素平远远低于外，国近来由年多于家厂引进术努技开力发所，以平水大提大。头高氨手孢和孢头啉唑得收率分提别到高年的38％和5近6％头；孢定拉头和羟氨孢收苄率也高较。上几述品种的收个率近接国水平际但有，的品则较种，低别品种个与国水际平相差比较距，大有继续提待。随高国着头内孢素合菌成术日技成益熟，内国将进由原口转为自药己产原药生，样对这中体的间需求来越大越。计估年全－A7DAC总需求量的1k在t左右，国内而7ADCA的－合技术尚成十不分熟，我成国仅有北河广东、浙江、山东、、川、四龙黑江个厂家几生7产A－CD，总生A产力近1能k／t，a际产量约40实t0a，/量还产很，低量和产质都量法无满国足内场的需市，求一依直进靠来解口，决现在国内主进要荷兰口SM、D湾台骏化学公司、印洋度韩和的国品，据海产提关的供字数，001年123－月我国进口共7 －ADAC01909g，金k65额86567元美出；口51000kg，金0额99853美。元口头孢进苄氨其及盐 56005kg金，32额60361美元，没有出口。从以统计资上料看进的口数量还比较。因此多 ，－AD7C的生A产应用和存很在大发的展空。间
5国内生产工 艺术技进展情 况
－A7A可n以由孢菌素C直接头在压下催化氢解制备高然，收而较低，率且在还时原要需大催量剂化，没有工业价化值 。
Mori
n他的同事和采青用素G霉（V）为始原起制取料－A7CA，这D是统传7－ADCA的合成的路线即，霉青钾素经盐氧、化酯硅化扩环、裂、解而得到－7ACA。 自D179年0青霉以为原素经料氧化过扩环解制酶7A－CDA获得成功以，来外已国有数经制药家司相继公投产如韩，M国WINI司，公总质量其率为3收.5％；美国9ILLYL公司总质量率为收64％西；班牙EGA公司总摩M收尔率为2.76，％青为霉向头孢素菌素化的转学化到起十了重要的推动分作。最用有义的比较意参是青数素霉的投与人7－ADAC出的比率，生产1产gk的7A－CAD需青要素的量应霉不超过.62k。g较好情况是在不增的成本的加情况达下每公斤7到－DCA需A要投入24.gk青霉的素荷。兰DSM－G公司b研究开了生发7－ADCA产的工新艺即直，接酵发头菌孢素前，体后然用酶裂解法7－成ACDA这种技术在。今15年后将中该为公所独司有 。
第一步应青反素氧化霉制备青霉亚砜的素方法大致两有种方：一法先是青将霉素3上的位羧基与它其试作用剂成形羧酯酸（者醉酐或）加保以，护氧再制化得霉素青砜羧酸亚酯（或酐，）青素霉亚羧砜酸（酯酐或）直接扩完环向成头菌孢素母核的化转，后用适当再方的法去保，护使基羧游离出
来；法二是在方一催化剂作定用下将，青霉素直氧接化成青素霉亚砜国内，清华学大也进行了方这的面研。究
第二步应是反霉青亚砜硅素扩酯制环备-苯7酰胺乙基去酰氧基头孢烷乙酸简称（孢C头），在酸步这应中反催扩环化是整个艺过程工的键关其收率的高低主要，取于决环催化剂扩的性大活。我小的国科技员投人了入量大精的进行研力究并取，了一得定的成果，河科技大北化学学制药工与程系单等位进行头了C酸制备孢研究的，对针合7－成ADA过C程中青素霉亚硅酯扩砜制备环头孢C酸率低的问题，收发开了一新种型高效扩的环剂rAcB－4甲基吡啶-（称M简AB－Ⅱ，该催）化剂开的发成功使扩反环应制头取孢G酸的率由过去收的80以％下提高到9％3以，大上提大了高统工传艺产生7－ADC的A率收，低了7降 -ACDA合的成成本。
第三在反步头应G孢裂酸解备制－ADC7的A方，主法要两有。方法类一是化学裂解法该，是以头孢酸酯用法CP3l 甲与醇应，反先成生水解的易亚胺醚再，解生成7水A－CD。A反应如下：
式
本反步骤应，要多温度-15求-2℃，成本0高同，要时理三治废不适，工于化业生。产
另类是一解法酶该，法用固是化青定素霉化酰来酶解直裂生产接7－AnA该，操法简单、收率高、产品作质量，好国外是司公普采遍用的艺。工但国我法工艺与酶界相世比还有很的差距大近几，在酶催年化解合成裂7－ADA方C面国我科研的构机也了大做量研究的发开工，作199年代0初国，医家管理局上药海药医业研究工进院行了法替酶化代法裂学解重排的工研艺究开，了新发合成的路。该线艺具有工下优以：点通过酸化①菌酶的种筛和选外紫诱光变育获得大肠种菌UR杆106，产菌能菌力定；稳研究了②发酵件，条原有培养基在中加入.5％0母酵育，U使1R0产6菌力能提了高0%，5体菌量得增一倍；③研究加了体菌定化方固、固定化菌法体的关有质性优化，裂了解排重孢G酸为7头AD－CA最优化的件条该工。的改进使艺－A7CDA合的成成本大幅降度。另据报道低期河北近技大科学史兰香等在这人方面取也了可得喜进步，他们的用孢头C在固定酸青化素酰化酶催化霉裂干制备7－解DAA。其C方法是：在酸缓硼冲溶中，液以定固青霉素酸化酶催化裂解头孢化酸G备7制AD－A。C最优应条反为温件28－度30；℃H7.p8 8.O;－IPA－750用每10g量头G酸11孢6-1.g2。用过使程中IPA-507裂虽解时间长，但较价低，用格替以代GA－450在经p济上合算的是。品收率达9产%3。
北制药倍华公司达从9179开年研始究－AD7C的A工业化产生该项，被目为列家国九五“重点”关项攻目和家国双加项级目，们开他的化学合发
成-法生产7－A酶DC的工艺路线于A020012月通过了年省鉴级定。专家们为认：达公倍开司发的学合成化酶-生法 7产AD－A工艺C先进，造制本成低生产原料实现，国产了，化品质产和量术指标均达到国技际先进平，填补水了内国白。空用采新取代传统法的学化生产工艺，特法别是采经用传遗修饰产的黄霉发青和一酶催化酵序工比工原艺有很了的进步。发酵法大与化法学比相，除可节1／3能，外还有不使用必苯甲其和他机溶有的优点剂。
头在孢C酶活酸备7－制ACA的催D用化酶面方国也取我了很得大进步，的报据中道国学科院19于99底年助实借验在固定化酶室剂制上0年3经验和的技术积累，发成功开以了壳聚为糖质基高活的力定固化PAG其固，化酶活力定是场市上所的用进固口化载定的体倍以上。这2种低高价的醇效和性高能体为我国载酶裂法解生7－A产DA奠定了C良的好础基
。
199年9后前华清学也进行了7大A－CA合成工D艺研究，的开发功成了新工艺路的线。新艺工仍然采青霉用钾素原料，经过硫氧化、扩为、酶解环得而
。该工艺
线路以霉素青钾盐，头计孢收率C7％；5以孢头计G，－A7DC收率≥A2%9即。青霉以素盐钾计，－A7CA收率≥D6%（9以上头G孢7－和DCA收A率均为摩收尔率，这些指）远远标超过现有工艺技术的了水。平生产过程中的间中头孢G体量≥9含％8最；产终7－AD品A含量C9≥5％水分≤1，0％，.完全以满可进一步合成抗菌足物的要求。采用清药华学开大的新工发艺成合－AD7A，C建设一条100 t／a生产，总线资投4约03万元，中设备其投约360资元。按万前的目工原材料业价格计，tI7A－DA的原材料C本将不会成超72万元过综，工合生产业成将本会超过7不7万元。且该合而成程过无高中、高压温反应件条不，使用腐蚀性试剂强，作操全。 安