近红外技术在制药行业的应用

近红外技术在制药行业的应用

赵丽丽王红波 汪鑫

1.布鲁克 谱仪器公司, 京，100081 该. 京理 大学， 京，100081

摘要

红外 谱法是一种快 无损的分析技术，它能够提供 品的 学和物理信息 红外技术 多元数据分析结合起来 定性和定 分析开创了很多新的前 文 要阐述了基 的 红外原理及 红外技术在制药 的 用，包括 技术在制药 的规章规程 原料鉴定 各种剂型的无损分析和过程监 制

[关键词] 红外 药学 用 过程分析技术 112

Applications of Near-Infrared Spectroscopy in Pharmaceutical Analysis

Wu Yanwei1 Zhou Xueqiu1 Liu Xu1 Wang Xin2

1. Bruker Optics, Beijng 100081; 2.Beijing Institute of Technology, Beijing 100081

Abstract

Near-infrared (NIR) spectroscopy is fast and nondestructive analytical techniques that provide chemical and physical information of virtually any matrix. In combination with multivariate data analysis these two methods open many interesting perspectives for both qualitative and quantitative analysis. This review focused on recent pharmaceutical NIR applications and coves basic principles of NIR techniques including regulatory issues, raw material identification and qualification, direct analysis of intact solid dosage forms, and process monitoring and process control.

[keywords]: Near-infrared pharmaceutical application Process analytical technologies

1. 简介

红外 谱技术是一种快 无损的分析技术 它是介于 中红外 的电磁波，最早于1800 被天文学家Herschel 所发 虽然在20世纪20 代已 开展了 红外 研究，但是直到60 代 项技术才开始 用起来 在50 代来自美 部的Norris 认识到了 项技术的潜在 值，并 将 代 红外技术 广到 用中

最 十几 ，在制药 中 红外分析在原料鉴定，产品品质 制和过程监 已 得到了广泛的接 ， 要得益于 红外分析技术 他技术相比有许多联系人简介 吴 巍，硕士，布鲁克 谱仪器公司 红外 用 程师

Tel: 010-68474826 E-mail: [email protected]

多得的优点 例如， 品几乎 需要预处理 纤的广泛使用使得 程分析 品得以实 有一张简单的 谱 以得到多种 学和物理参数，等等 文将 要介绍 红外分析技术在制药 的各种实 用

2. 红外 谱的基 原理

红外 域按美 材料 试验学会 American Society for Testing and Materials, ASTM 定义是指在780～2526nm 范围内的电磁波 谱 的吸收谱带都是中红外基频吸收的倍频 合频吸收，在 红外 谱 产生吸收的官能团 要是含氢基团，包括C-H O-H S-H 和N-H 等 红外 谱的吸收谱带比相 基频振 的中红外谱带要弱10-100倍，谱 相对比较宽，互相 叠 然后，较 的吸收系数使得 红外谱 对 品有更深的穿 深度 个特点实 是一个 分析技术的一个优势，因 以直接分析吸收较强甚 发生高散射的 品，例如对混 液体和固体 品无需任何前处理 射和反射方式的直接采

一张 红外 谱 包含了 品所有的 学和物理信息，吸收峰较宽，各个谱 叠，几乎无法定义 体吸收带 它 身就是一个多 的分析信息， 选择性 在使用 红外分析方法对相关被分析物 定性和定 分析时，需要借 学计 学方法来 提 相关的信息，同时 少 相关的信息，即 扰参数 目前分析 红外谱 的方法有很多种，例如多元回 成分回 偏最小 人 神 网络等等 [1,2,3,4]

3. 在制药 的法定规章

红外 谱技术跟 他分析技术相比有很多优势，因 在药物分析中有很大的前 无论是在学术 是在 用 ，关于 红外技术已 有大 的研究论文发表 然而，在极度规范的制药领域中， 项技术都是在 威认证机构的认 ，仅仅从 一些简单的常规分析 实 ，大部分药 已 收载了 红外技术 欧洲和美 药 各自都包含了关于 红外技术章节 些部分的内容 要是关于仪器性能指标的要求，包括波长范围 性，吸 度线性 信噪比等 而关于建立和验证 用方法的指导说明非常有限 [5,6]

cGMP 指导方针中的21 CFR part 2 11对仪器资质验证过程的法定要求有 细 述，分别是设计验证 design qualification, DQ 安装验证 installation

qualification, IQ 操作验证 operational qualification, OQ 性能验证 performance qualification, PQ 了实 实 些要求，ASTM 提供了对关于建立NIR 谱仪器性能 试方法的明确说明，包括合适的标准物质和多 校 方法 英 皇家 学会分析方法委员会在一篇 门的报告中也提供了评 NIR 谱仪器的指导方针 [7]

很多制药企 已 成 的将 红外方法作 他们的原料鉴定分析的常规方法， 要是基于大部分药 允许药厂 以使用 同于药 的方法，只要 些方法能够满足必须的验证参数，例如 一性 线性 范围 准确度 精密度 性 检出限等等 些内容在USP 第1225章节和ICH 指导规范Q2A 和Q2B 中有 细说明 但是目前的情况是，只有很少的NIR 定 分析方法获得了规章认 要是因 非分离 多 的 红外方法， 传统的分离检 单 的色谱分析方法有很大的 同 Moffat[8]等人针对 些方面做了比较深入的 论，并在2000 发表了一篇非常优秀的论文 作者以 红外方法分析扑热息痛 剂 例，谈到了如何使NIR 方法能够最好地满足ICH 的要求 2001 PASG UK Pharmaceutical Analytical Science Group 发表了关于 制药 中建立和验证 红外方法的指导规范 ， 面即涵盖了 红外方法的独特性和 属性，同时也保持了 ICH Q2A和Q2B 中关于传统方法验证要求的互补性 PASG 中的指导规范针对硬 和软 均给 了 细的说明，给制药 和药品规范管理部门在 红外定 分析方法认证方面提供了极大的帮 PASG 指导规范 www.pasg.org.uk/NIRmay01.pdf [9]

制药 通过采 质 建构(制定标准操作程序SOP 制定法规 细 标准) 颁发质 合格证书或质 认证(试生产 IQ OQ PQ 过程质 认证) 和质 检验(在生产过程中或产品最后发布时) 等方法的综合 用来确保一种药品能够符合原定的外 和药效 但是 些实 都是基 建立于离线检 ，仅适用于证明小部分 随机 品的产品的合格性 美 食品及药物管理局(FDA)开始认识到传统的质 管理方法 能是药品问 潜在的 要原因，并于2002 颁布了 过修改完善的cGMP 指导文 ， 中包括支持过程分析技术(PAT)的采用 PAT 被定义 是通过对原材料和处于 中材料的关键性质 品质和性能特 及时监 ，设计 分析和 制 制 ，来确保最终产品品质 于 红外 谱分析技

术非常适合在线 ，因 是一个非常 要的PAT 目前要将 红外在过程 制中的优势完全发挥出来， 有许多的挑战，包括硬 的设计，各种药品管理规范的认 等等 但是值得期 久的将来NIR 作 最 要的PAT ，将会广泛 用于制药 [10]

4. 制药 的 用

4.1 原料及中间体的鉴别和鉴定

红外 谱法 以用于原料药和辅料的分析 早在1988 ，Rostaing 等[11]就 用傅立叶 换红外 谱和 红外漫反射 谱对制药原料 了快 鉴别 1995 ，Van 等[12]首 建立了各种原料的标准指纹 红外谱 ，对来源 同 在 学或物理性状方面只 有微小差异的原料，实 了 确判别 Smola 等[13]也报道了 红外在原料药判别分析 的 用 使用 红外 谱法对原料 学鉴定通常采用建立 原料的 谱 如果 原料的谱 建立的比较好，也就是 种原料的 红外 谱 同时包含了 学和物理信息，因 以用来作 原料品质分析 在1990 早期，Viels 等[14,15]用NIR 建立一个新的定性方法，称作 一 性 conformity 方法，并 引入了一个新的品质参数里里一 性指数 Conformity Index, CI 他们成 用 个方法替代了药 方法对氨苄青霉素 水合物的鉴别 值得一提的是， 是首个被美 FDA 认 的用于 试大批用于人类药品的 红外方法 水分含 是原料药品质的一个 要指标，Ciurczak 等[16]最早将 红外技术用于原料药的水分检 ，并将 方法 传统方法 了比较，如Karl Fischer 滴定和失 法 原料药的粒 结晶状态在制剂生产和 制 要活性成分的过程中同 非常 要 Ciurczak 等同时也研究了原料粒 和 红外 谱之间的关系 另外 红外也 以 分 同晶型的原料药 Patel 等[17]人使用 红外技术检 同晶型的磺胺塞唑的混合物 对于无定形的和结晶型的乳糖水合物混合物，最 准确检 范围在1％w/w以内

4.2 各种剂型的无损分析

红外 谱技术在药物制剂的分析方面的 用已有了很大的发展 在早期， 红外 谱法 传统分析方法一 ，需要用溶剂提 制剂 品中的 成分后 定 随着 红外方法的发展，计算机科学和 学计 学的 ， 以用 红外 谱法对制剂 品 无损分析 在 方面 红外技术 传统的分析方法相比

有无 比拟的优越性

4.2.1 剂

最早使用 红外 谱对 剂药物 含 定的是FAD 的Sherken ，他用 红外法 定一系列的 氨脂标准溶液，建立了计算 氨脂含 的校 方程 另外 红外在 过包装材料快 无损鉴别 剂的活性成分或辅料是一大优势 Dempster 等[18]人成 的用 红外技术 过包装材料鉴别了 同剂 的安慰剂 2 5 10和20% w/w 目前已 有很多关于 红外技术快 定 剂中活性成分的报道 在早期分析 剂时， 少都要 剂研磨成粉，然后在分析 在20世纪80 代后期，开始发展 直接分析 剂中的活性成分 在最 的十几 关于 方面的越来越多 Drennen 和Lodder[19]用 红外漫反射技术监 阿司 林 剂吸水后水解成水杨酸的过程 因 红外 谱同时包含了水和水杨酸的信息，因 一次 以同时得到 个参数 Drennen 等[20] 用 红外分析方法对 定 剂的硬度 了研究 对于 剂溶出 率的预 是 红外 谱法在制药领域的又一个 用 Zannikos 等[21]人在1991 的一项研究中，将贮存在同 高湿度条 同厂家的卡马西 的溶出情况做了比较， 定药物 于USP 溶出仪中1h 后溶液中药物的浓度，并据 建立了 红外 谱法的校 模型 然后用 谱仪采集 剂的 红外 谱，并 定 的溶出 率

4.2.2 胶囊

硬胶囊是一种非常多 的剂型，它 面 以填充各种配方形式的药物，例如粉 粒，微球甚 是液体和半固体等 鉴别，活性成分含 水分含 和溶出度是 制硬胶囊质 的 要指标 红外法 以通过一张谱 得到所有 些信息 1987 Lodder 等[22]利用 红外 谱鉴别了掺 和没有掺 的胶囊 篇报道是首次使用 红外方法无损分析胶囊 在最 几 ，Reich 等[23,24]通过了大 的数据说明了 红外 射和反射法在 制胶囊质 有非常大的潜力

软胶囊 硬胶囊相比，它们一般是完全被填充成型的封装成一个连续的整体 囊壳厚度一般 500μm 右 关于用 红外分析软胶囊的报道相对较少， 要是 于以 原因 1 囊壳的颜色在 红外 有很强的吸收 2 谱的采集 形状的影响比较大，例如囊壳的厚度 接缝的影响等 3 囊壳的水分跟外界 境有很大的关系 Reich 等[25,26]使用 红外 谱同 在软胶囊 做了很多的

作 他们的实验数据表明了解软凝胶壳的水分和 塑性 对 红外 谱的影响是将 红外技术用于软胶囊品质分析的 决条

4.2.3冻 产品

冻 制剂通常是针对一些易水解的药物，用于提高 稳定性 因 水分的含 是冻 制剂一个非常 要的指标 传统 水分的方法非常耗时，例如Karl Fischer 滴定 而采用 红外 谱法 仅快 而 以直接 过玻璃瓶 无损分析 Derksen 等[27]使用 红外 谱法 定药品的稳定性 他将水分含 和活性药物的含 关联来确定药品的有效期 Lin 和Hsu[28]用五种 同的蛋白质来评估 红外 谱法在 同的算法 水分的准确度 虽然使用 红外 谱法在分析冻 产品 有很多的问 需要克服，但是 以预 在 久的将来 种方法在 种类型产品中的 用会越来越成熟

4.3 过程监 和过程 制

红外 谱法分析的最大特点是操作简便 快 破坏 品 原 定 使用 学试剂 必对 品 预处理， 以直接对 粒状 固体状 糊状 明的 品 分析 些特点 制药 生产过程中的监 和 制提供了一个非常好的 ， 也是PAT 在实时 和 质 来源于设计 的思想的一个范例

4.3.1 混合过程

混合过程是生产固体制剂或半固体制剂的一个 要的中间过程 混合的最终目的是 了 所有的组分达到一个均匀的分布 传统的方法是 后 UV 或HPLC 分析 种方法比较耗时，并 只是 面的活性成分而忽视了 他的组分分布情况 显然 红外在线监 混合过程的优点 传统方法比是非常明显的 红外 谱 仅同时获 了各种组分的 学信息同时也包含了 品的物理特性 Sekulic 等[29]最早报道了采用 红外 导纤维在线监 混合过程 Berntsson 等[30,31]在混合过程中采用 红外 谱法实时监 做了比较 细的研究 他指出采用色散型仪器 移 的非单一成分 品会导 虚假 谱，而傅立叶型 红外 谱对 类 品比较合适

4.3.2 燥

因 水的O-H 的吸收振 在 红外 比较强，因 采用 红外 导纤维技

术在线优 制 燥的时间终点是一个很好的选择 White[32]在微波真空 燥过程中使用 红外在线技术 制过程的终点 他 要使用1410 1930和1630nm 的吸收值来建立模型 品水分少于6%的情况 ，预 品的SEP 0.6% 并 论文指出水分预 值跟 品 身没有关系，因 模型的适用性非常好 Morris 等[33]使用 红外在线监 流 床 燥过程，并将整个过程的 同的阶段通过 视 的形式反映出来 实目前已 有很多文章 述了 红外在 同 燥过程的 用，包括微波真空 燥 流 床和冷冻 燥等 外， 红外 谱法对整个 燥过程 提供了很多新的信息，例如解析 率和 燥过程完成的稳定状态值 些结果均清 的展 了 燥过程中的产品状态

4.3.3 制粒过程

剂的生产过程中通常需要制粒 个 骤来改善了粉 流 性和 压性 个过程对后期的压 关 要 使用 红外 谱法在线监 并确定过程终点 以 制粒过程提供 粒粒 和水分含 的实时数据 List 和Steffens[34]在1996 发表了一篇关于 红外 谱法在线监 湿法制粒的过程 整个湿法制粒过程会按一定的时间间隔停 后，用 红外 纤采集 谱 最后用PLS 算法建立了安慰剂混合物的水分定 模型 Watano 等[35]是最早报道使用 红外 谱法在线监 搅 流 床制粒过程中的水分含 并 他们考察了液体流 率和过程中空气温度的影响 Goebel 和Steffens[36]使用傅立叶 红外 谱仪在流 床制粒过程中在线检 粒大小和湿度 他们采用Karl Fischer 滴定法和激 射法分别作 水分和粒 的参考数据 然后用PLS 算法建立了一个 种指标的定 模型 最后的结果说明了采用 红外 谱法 粒 要比 定湿度 有更大的挑战性

4.3.5 包衣

包衣在制药 中是 了改 药 的口味而易于服用，或者是 制药物的溶出 率 包衣的好坏 厚度和均匀性密 分 目前包衣厚度和均匀性的评估 要是通过称 和间接的溶出 试 对于PAT 而言， 种方法有 个 要的缺点: 第一，增 法的 没有考虑到在包衣过程中药 质 的损失， 将会导 方法的准确性 第 ，溶出 试属于间接，耗时的分析方法 红外在线监 包衣过程同 有很大的优势 Kirsch 等[37]发 剂 品 红外 谱的 和包衣的厚度之间存在相关性 他们对 红外 谱法在 剂的包衣过程监 中的 用

做了 一 的考察 在用 基纤维素 EC 或羟 基纤维素 HPMC 包衣的过程中，按一定的时间间隔 ， 定 剂 品的 红外 谱 采用 阶导数和多元散射校 种方法 处理，然后用 成分回 建立包衣厚度的模型 了 制药物活性成分的释放，研究人员采用了一种以包衣技术 心的制剂新 艺，即在缓释药物 心外包 一层含有快 释放药物的包衣 需要一种能够对外层包衣中药物活性成分 快 非破坏的定 分析方法对 种高精度的包衣过程 监 Buchanan 等[38]选择了 红外 谱法，所得结果 HPLC 试结果一 ， 表明能够用 红外 谱法更 快 有效地对新的包衣 艺 质 评

5. 总结

文 要阐述了 红外 谱技术在制药 的 用 作 一种快 无损 多元的分析方法， 红外 谱技术已 被制药 厂广泛的 用在原料药的鉴别 鉴定以及各种剂型的无损 学分析 随着仪器硬 和软 的 断升级， 质 源于设计 种理念的 断深入， 以预 在 久的将来 红外 谱技术将成 制药 的过程 制和监 中的常规方法

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