药物手性及其临床药理学意义

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2010年6月3日

星期四

药物手性及其临床药理学意义

江苏省药师协会理事长邵志高

宇宙空间结构是不对称的，即手性的；如果将整个太阳系放在镜子前，人们会发现太阳系中单个个体运行的轨迹与镜子中的映像是不能重合的——生命活动是由手性支配的。我敢断言，不管是从个体结构还是外在形式来看，所有的物种最初均具有宇宙普遍的手性。

——法国化学家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur ）

图3博路定生产工艺含有4项核心专利生产技术, 攻克3大技术难点

手性是宇宙的普遍特征

三维结构物体所具有的与其镜像平面形状完全一致、但在三维空间不能完全重合的性质（正如人的左右手间的关系）被称之为“手性（chirality ）”。手性是宇宙的普遍特征。作为生命活动重要基础物质的蛋白质、多糖、核酸（图1）均具有手性特征。具有手性特征的化合物称为手性化合物。当药物分子中碳原子上连接有４个不同的基团时，该碳原子被称为手性中心（也称不对称中心），相应的药物被称作手性药物。

目前，临床应用的手性药物表现形式包括单一的立体异构体、两个或以上立体异构体的不等量混合物及外消旋体等。手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间严格的手性识别与匹配而实现的。手性药物的立体结构只有与特定受体的立体结构存在互补关系时，其活性部

图1组成核酸的DNA 分子双螺旋具有手性位才能进入受体靶位，发挥应有的生理作用。一对对映体间通常只有一个适合进入受体靶位发挥疗效，属于高活性对映体，被称之为优映体。与之相对，低活性对映体被称之为劣映体。药物立体构象的多少是由药物所含“手性中心”多少决定的。一种药物含有n 个手性中心，则其就存在2n 个异构体，而异构体中包括对映体和非对映体。手性药物对映体通常须确定其绝对构型（S 、R 或D 、L ）。

明确对映体药理特性刻不容缓

一种被称为“反应停”（沙利

20世纪50年代中期，

酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。而R(+)异构体不会产生相同的代谢产物。

由此可知，独立分离、

纯化手性分子的不同镜像形态物质极为重要，对不同对映体药理活性的研究已刻不容缓。

随着手性药物临床意义逐渐受到重视，1992年

明其中所含对映体的各自药理作用、毒性及临床效果。1997年FDA 再次发布鼓励手性药物发展的指导意见，鼓励对于早期批准上市的外消旋体药物用相应的单一异构体替代。随后，欧盟、日本和中国也制订了关于手性药物的相关准则。

度胺）的药物因可减轻孕妇呕吐而被广泛应用，结果导致欧洲1.2万婴儿致残（即“海豹肢”），酿成药物史上最严重的不良反应事件。究其原因，罪魁祸首是其代谢产物。S(-)沙利度胺的二

FDA 首先发布了手性药物

指导原则，要求所有在美国上市的消旋体药物均要说

药物的手性中心越多，合成、纯化工艺要求越高

化学合成的临床用药中以单一对映体给药的手性药物种类很少。截止

出人们真正需要的空间构象，是手性合成工艺中的重点与难点。而手性药物纯化过程中将其他构象的杂质含量降到最低是手性纯化工艺中的难点。

近年来，人们发现了许多特异性催化剂能选择性导向某一种对映体的生产，从而使不对称有机合成工艺技术得到发展。此外，随着现代分析技术的不断进

步，手性分离技术的出现，“这三位科学家的发现对科使纯化单一手性药物成为可能。

学研究以及新药、新材料的发展产生了极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物的商业合成上得到了广泛的应用。”这三位科学家获奖的意义还在于：他们的研究成果帮助人们在认识和改造世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以通过手性催化反应得到“手性”产物。

2004年，全球上市药品近2000种，其中以单个对映3%左右。这是由于手性药

体给药的手性药物仅占物合成、纯化等工艺难点造成的。药物的手性中心越多，其合成、纯化工艺要求就越高。如何解决手性问题，在合成过程中制备

奖授予了美国化学家诺尔斯(Knowles)、日本化学家野依良治（R.Noyori ）和美国化学家夏普雷斯(Sharpless)，以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出：

2001年度诺贝尔化学

恩替卡韦的手性结构及博路定生产工艺

恩替卡韦（博路定 ）结构中含有3个“手性中心”，存在8种空间构象。而其中只有（1S,3R,4S ）构型在疗效、安全性等方面表现最佳（图2），被获准应用于临床治疗慢性乙肝患者。如何解决手性问

题，筛选出真正需要的空间构象，并将其他构象杂质含量降到最低，是博路定合成与纯化工艺中的重点和难点。

作为恩替卡韦原研厂家，百时美施贵宝/中美上海施贵宝制药有限公司独

家掌握并申请了4项核心专利生产技术（图3），包括不干扰取代与保护基团技术、非选择性环氧化技术、重结晶技术及树脂纯化技术、专利称量与混合工艺，同时将上述核心技术应用于博路定的生产制作流程

中。正是上述4项核心专利生产技术攻克了博路定手性合成、纯化及制剂过程中的3大技术难点，最高限度地保证了目标立体构型的合成，确保药品的至高纯度、晶型稳定以及剂量精准和质量稳定。

手性药物的药效学、毒理学关系

如果立体结构不同，手性药物的疗效、安全性方面可能存在很大差异。手性药物不同对映体间药效学表现为：①只有一个对映体有药理活性，如联苯双酯，右旋体（+）联苯双酯为活性体；②一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂，如多巴酚丁胺R(-)型对映体对β受体呈拮抗作用，反之S(+)型对映体对β受体呈激动作用；③对映体具有相反作用，如巴比妥类化合物，其S(-)体是镇静药，对中枢神经系统有抑

制作用；而R(+)体则是惊厥剂，具有中枢神经系统兴奋作用。

手性药物对映体间毒理学表现为：①对映体之一有毒性，如抗风湿药青霉胺D 型无生物毒性，而L 型毒性强且具潜在的致癌作用；②对映体生物转化增加毒性，如局麻药丙胺卡因两种对映体的局麻作用相近，其S(+) 型水解缓慢，但R(-)对映体可迅速水解生成导致高铁血红蛋白症的甲苯胺，具有血液毒性。

长期临床循证医学数据充分证实博路定的疗效和安全性

不仅如此，博路定目前已在全球100多个国家上市，拥有长达5~7年的疗效、耐药、安全性、肝脏组织学改善的循证医学研究数据，覆盖更广泛的慢乙肝人群。

博路定全球注册研究长期随访结果显示，乙肝e 抗原（HBeAg ）阳性患者应用博路定后乙型肝炎病毒（HBV ）达到不可检测（HBV DNA

增高，第5年高达94%。6年耐药研究结果显示，博路定治疗核苷初治患者6年累计基因型耐药发生率仍维持在1.2%，在目前上市的核苷类药物中最低。经过恩替卡韦长期治疗（中位治疗时间为6年），96%患者获得组织学改善，88%患者获得Ishak 纤维化评分改善。迄今为止，所有临床研究和临床实践均证

实，乙肝患者长期应用博路定是安全、有效的。

需要注意的是，不能将博路定临床研究数据简单地套用到恩替卡韦仿制品上，因为仿制品大多只经过生物等效性试验，而生物等效性试验是在健康受试者中比较两种制剂在相同试验条件下药代动力学特征的试验，其结果仅类似于药物的I 期临床研究。

人们从恩替卡韦仿制品生物等效性试验结果可以发现，无论单次还是多次给药，恩替卡韦仿制品的生物利用度在不同受试者或不同药片间存在较大差异。因此，不能简单地用生物等效性试验结果推断一种药物的临床疗效和安全性，恩替卡韦仿制品的疗效和安全性有待进一步证实。[0640401]

300cp/ml）的患者比例逐年