胆固醇代谢产物27_羟基胆固醇与肿瘤发生发展研究进展_戈瑶

㊃ 280㊃ No．5药学研究㊃ J ournal of Pharmac eutic al Ｒesearch 2016V ol．35，

㊃ 综述㊃

胆固醇代谢产物27－羟基胆固醇与肿瘤发生发展研究进展

1121

戈瑶，贺肖梦，杨勇，于锋

（1．中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏南京211198；2．中国药科大学药物科学研究院，江苏南京211198）

摘要：全球肥胖人群逐年递增，大量文献数据报道，肥胖提高肿瘤相关疾病的发病率㊂ 高胆固醇饮食与肿瘤发肥胖会引起一些小分子物质在肿瘤发生发展过程中起到生理病理作用，进而促病率呈正相关㊂ 近年来研究发现，

进肿瘤恶化㊂ 胆固醇代谢产物27－羟基胆固醇（27－HC ）可以作为雌激素受体的配基，促进多种肿瘤细胞增生㊂ 本综述总结了目前对于27－羟基胆固醇与肿瘤发生发展的研究现状，为研究人员提供了新的研究方向，为肿瘤治疗提供了新的临床策略㊂

关键词：胆固醇；27－羟基胆固醇；肿瘤中图分类号：Ｒ730．231

文献标识码：A

文章编号：2095－5375（2016）05－0280－004

doi ：10．13506/j．cnki．jpr．2016．05．010

Ｒesearchprogress of cholesterol metabolite 27－hydroxycholesterol and cancer development

GE Yao 1，HE Xiaomeng 1，YANG Yong 2，YU Feng 1

（1．Institute of Basic Medicine and Clinical Medicine ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 211198，

China ；2．Drug ＲesearchInstitute ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 211198，China ）

Abstract ：Obesity rates are rising worldwide ，and population data link obesity to the increased incidence of several common cancers．High cholesterol diet and the incidence of tumor are related．In recent years ，studies had shown that obesity induce small molecules play a role of physiological pathology ，and promote the development of cancer．Studies demonstrated that the metabolite ，27－hydroxycholesterol （27－HC ），can function as anestrogen ，increasing the proliferation of different kinds of cancer cells．This review aimed to highlight new method of cancer clinical treatment．

Key words ：Cholesterol ；27－Hydroxycholesterol ；Cancer 胆固醇在高等生物的真核细胞内广泛分布，循环系统中的胆固醇主要来源于高脂肪含量食物以及体内内源性合成

［1］

正常人体内含有多种胆固醇代谢产物质㊂ 在人类及动物中，

物，其中27－羟基胆固醇（27－HC ）是峰度最高的一种羟基它反映了体内胆固醇的饱和程度，也在一定程度上代谢物，

反映了饮食中摄入的胆固醇含量高低

［3］

㊂ 胆固醇是维持机体正常功能的必需物质

［2］

，成年人除

其中肝脏和肠黏膜是合脑组织外各种组织都能合成胆固醇，

10%由成的主要场所㊂ 体内胆固醇70% 80%由肝脏合成，小肠合成㊂ 其他组织如肾上腺皮质㊁ 脾脏㊁ 卵巢㊁ 睾丸及胎盘也可合成胆固醇㊂ 胆固醇可以在肠黏膜㊁ 肝㊁ 乃至动脉管壁，

红细胞及肾上腺皮质等组织中酯化成胆固醇酯㊂ 胆固醇在体内经氧化和还原转变为其他含环戊烷多氢菲母核的化合物㊂ 其中大部分进一步参与体内代谢，或排出体外㊂ 胆固醇在体内可作为细胞膜的重要成分㊂ 此外，它还可以转变为肾上腺皮质激素㊁ 性激素（如雄激素㊁ 雌激素和孕激素），紫外线照射转变为维生素D 3㊁ 胆汁酸等具有多种重要生理作用的

㊂ 正常人体血液中，

27－HC 含量约为0. 2 0．6μmol ㊃ L －1［4］㊂ 动脉粥样硬化患

［5］

者血清中27－HC 含量显著高于正常人㊂ 同时高胆固醇［6－7］

㊂ 血也会引起血液中27－HC 含量增高

随着人类进化过程，人类的饮食结构也发生了翻天覆地的变化㊂ 由于肉类的摄入增加，不饱和脂肪酸的摄入有接近10倍的增加，这也引起了一系列心血管㊁ 肿瘤等疾病的发病率升高

［8－9］

㊂ 有流行病学调查显示，肥胖与肿瘤发生发展有

－1

着密切联系㊂ 体质指数（BMI ）是公认的肥胖判定指数，当BMI ≥30kg ·（m 2）

［（体重kg ）/（身高m ）2］时认为是肥

基金项目：国家自然科学基金（No．81403020）；华海药业研究生创新基金（No．CX14S －001HH ）E －mail ：geyao2009@aliyun．com 作者简介：戈瑶，女，研究方向：肿瘤药理学，

Tel ：[1**********]，E －mail ：yufengcpu@163．com 通信作者：于锋，男，教授，博士生导师，研究方向：肿瘤药理学㊁ 临床药学，

No．5药学研究㊃ J ournal of Pharmac eutic al Ｒesearch 2016V ol．35，胖

［10］

㊃ 281㊃

HC 和EＲ在乳腺癌进程中的生理病理效应㊂ 2

27－HC 促进乳腺癌转移

大量文献报道，肥胖以及胆固醇与肿瘤转移（无复发生存率）呈正相关

［3，17］

㊂ 有数据显示，在美国部分地区肥胖比例已经超过

60%，超过三分之二的人群存在超重以及肥胖的症状㊂ 近年大量文献报道肥胖是多种恶性肿瘤的高发的危险因素，来，

并且在肿瘤的后期恶化过程中有着不可忽视的推动作用，特食道癌㊁ 结肠癌别是在乳腺癌㊁

［11］

㊂ 给予MMTV －PyMT 小鼠人工合成

㊁ 前列腺癌㊁ 肾癌㊁ 卵巢癌㊁

［12］

LXＲ激活剂GW3965，引起肿瘤转移增多㊂ 但是GW3965的生物活性远不如27－HC ，这项出乎意料的研究显示27－HC 选择性激活LXＲ，激活特异性基因转录㊂ 有报道中指出，LXＲ具有抗肿瘤转移效应，故此LXＲ下游相关上皮间质转

［13］

化（EMT ）机制对于肿瘤转移的研究非常重要㊂

子宫癌㊁ 肝癌等恶性肿瘤中作用明显㊂ 肥胖在肿瘤的发

生发展过程中参与机体反应的小分子物质，及其具体机制近年来才被科学家发现㊂ 最新数据显示机体整体机能以及个别组织特异性效应在肥胖诱发肿瘤过程中发挥着重要作用㊂ 研究者认为，以往单一以体重为标准的诊断标准应该被更为精确的病理生理学指标所替代，通过这些新标准，来筛选高进行肿瘤相关疾病的预防以及针对个体化指标的治危人群，

疗方案设计，为肿瘤预防治疗打开新的思路1

27－HC 促进乳腺癌恶化

肥胖人群在临床多表现为高胆固醇血症

［5］［10］

327－HC 促进前列腺癌发生发展

随着工业发展，前列腺癌发病率逐年递增㊂ 统计数据显

就有一位患有前列腺癌㊂ 雌激素受体EＲ示每6名男性中，

在前列腺癌中发挥着重要作用，但其具体机制未知㊂ 有研究EＲα促进前列腺癌的发生发展㊁ EＲβ抑制前列腺癌的推测，

㊂

，杜克大学

恶化，二者作用拮抗㊂ 有研究者正在研究27－HC 可以作为选择性EＲ调节配体，结合到EＲ上，进而促进前列腺癌的发LNCaP 以及生发展㊂ 研究者将27－HC 加入到ＲWPE－1㊁

PC33种前列腺癌细胞中，细胞有明显增殖效应㊂ 当在体系中加入EＲ抑制剂（氟维司群），细胞增殖被抑制㊂ 27－HC 代谢失调是低转移性前列腺癌的潜在危险因素

［18］

Donald P．McDonnell 教授课题组研究发现，胆固醇与乳腺癌肥胖以及脂质代谢异常是女性乳的发生发展有着密切联系，腺癌高发的诱因

［10］

㊂ 胆固醇作为乳腺癌发生发展的风险因

素，其具体分子机制并未明确㊂ 胆固醇的代谢产物27－HC 可以作为一种雌激素，促进雌激素受体（EＲ）阳性乳腺癌细

－1胞的增殖㊂ 体外实验显示，当浓度达到0．1μmol ㊃ L 时，即

㊂

最近的统计数据表明，前列腺癌的发病率在工业化国家成为男性最常见的恶性肿瘤之一，成为排名第二高达17%，

的引发死亡的肿瘤疾病

［19］

可促进肿瘤细胞增殖相关信号通路激活

［13］

㊂ 该发现为胆固

醇代谢与乳腺癌发生发展机制研究提供了有力证据㊂ 羟基胆固醇即羟固醇，是胆固醇羟基化的产物，以往研究证明，羟如雌激素受固醇可以作为核受体配基引起一系列生理反应，

［14］

㊂ 在肝脏中，体（EＲ）、肝X 受体（LXＲ）细胞色素P450酶

㊂ 临床上目前多采用抗雄激素治

疗，但极易引起耐药症状㊂ 研究表明，雄激素受体以及下游在抗雄激素治疗后，仍然保持一定活性，促进了前列腺信号，癌的发展

［20］

㊂ 雄激素受体及下游信号通路依旧可以作为肿

CYP27A1将胆固醇羟基化为羟固醇，之后CYP7B1将羟固醇代谢为胆汁酸㊂ 有文献报道在心血管系统中，巨噬细胞和内皮细胞均表达CYP27A1，催化生成的27－HC 可以在血管中可以激活雌激素受体㊂ CYP27A1主要表达在肝脏以及巨噬细胞中㊂ 胆固醇作用在细胞膜上的生理作用以及引起的一系列信号分子的改变是胆固醇与肿瘤相关生理病理联系㊂ CYP27A1酶高表达，研究者已证实在乳腺癌中，间接证实了27－HC 通过巨噬细胞以及其他细胞的LXＲ来调节机体胆27－HC 在多种乳腺癌模型固醇代谢平衡㊂ 最新研究证实，

中激活雌激素受体EＲ，进一步促进乳腺癌细胞增殖转移

［15］

瘤治疗相关靶点，进行相应药物的研发㊂

有多篇报道指出，前列腺内部的胆固醇含量与前列腺癌的恶化过程存在着一定的联系㊂ 前列腺癌细胞雄激素受体AＲ激活后，引起胆固醇净吸收增高，加强了脂质的从头合27－HC 下调了胆固醇吸收相关基因表达，成㊂ 与此同时，激活消耗相关基因表达

［18］

㊂ 研究者在实验中发现，在前列腺

细胞增殖受到抑制，当外源性的补充癌细胞中加入27－HC ，

胆固醇或者过表达低密度脂蛋白受体（LDLＲ），细胞活力可以得到恢复㊂ 在前列腺组织中，胆固醇在CYP27A1酶的作用下，催化成为27－HC ㊂ 通过临床病人监测数据统计得到，CYP27A1的转录水平大幅度下调㊂ 肿在前列腺癌的进程中，

瘤中CYP27A1转录水平较高的患者通常无复发生存期明显延长㊂ 研究人员体外实验证明，添加外源性的27－HC 后，前列腺癌细胞增殖受到明显抑制；体外免疫缺陷小鼠的荷瘤模CYP27A1可以有型也有相同的结果㊂ 目前有效数据均显示，

效抑制前列腺癌，胆固醇－27HC 轴可以作为去势抵抗性前列腺癌的新的治疗靶点4

［18，21］

㊂ 研究者采用自发高转移乳腺癌MMTV －PyMT 小鼠

［16］

模型，给予了高胆固醇饮食后，肿瘤潜伏期显著缩短，肿瘤生长速度与体积都明显高于普通饮食对照组

㊂

正如上文提到的，肥胖是多种肿瘤发病的高危因素，在EＲ阳性乳腺癌患者中的作用更是显而易见［16］㊂ 目前公认的很多生化机制已被科学家证实在肥胖相关肿瘤中发挥了重要作用，但是肥胖引起的胆固醇代谢异常一直未被研究者高度重视㊂ 研究者采用APOE3人工转基因小鼠喂以高脂饮食后发现，血清胆固醇有明显升高㊂ 除此之外，实验还发现，高脂喂养组小鼠按剂量给予他汀类药物或者CYP27A1抑制剂，可以有效抑制肿瘤的生长

［6］

㊂

27－HC 促进p53泛素化降解

［6］

虽然目前临床治疗乳腺癌，多用EＲ抑制剂，但近年

［22－23］

来却出现了大量耐药病例㊂ 对这部分患者，EＲ抑制剂

㊂ 以上结果都再次证明了胆不再起效，就需要去寻求新靶点进行治疗㊂ 大量文献报道，p53蛋白可以作为抗肿瘤靶点以及诸多肿瘤的诊断［24－25］㊂

固醇代谢异常在乳腺癌中的重要作用，提示我们关注27－

㊃ 282㊃

细胞内p53的含量受到E3泛素连接酶MDM2（Mouse Double Minute 2）蛋白的调控，MDM2与p53结合，诱导蛋白酶体对p53的降解［26－28］㊂ Ｒaza等［29］研究发现，给予MCF －7细胞27－HC 后，p53表达降低㊂ 该研究细胞中MDM2表达升高，为耐药性乳腺癌治疗提供了新的治疗方案㊂ 5

结语

肿瘤发病率近年来不断升高，亟待研究者不断提出新的其在治疗思路㊂ 胆固醇作为维持正常生理活动的重要物质，肿瘤病程中的作用也被越来越多的研究者认同㊂ 作者希望通过对胆固醇代谢产物27－HC 的研究，扩大代谢性调控药物在肿瘤治疗中的临床应用范围㊂ 同时，也提出亟待解决的是科学问题：①27－HC 在促进乳腺癌及前列腺癌发展之外，否还对于其他雌激素受体或者肝X 受体高表达的肿瘤也存在相似机制？②27－HC 对于肿瘤增殖信号通路是否有激活是否对肿瘤微环作用？③27－HC 在作用于肿瘤细胞同时，

境有影响？本综述总结了目前对于27－HC 在促进肿瘤生长的研究结果，为研究人员提供了新的研究方向，同时也期望为临床肿瘤治疗提供新的用药思路㊂ 参考文献：

［1］BＲOWNA J ，JESSUP W．Oxysterols and atherosclerosis

［J ］．Atherosclerosis ，1999，142（1）：1－28．

［2］杜晶，．沈吴耕书．胆固醇与肿瘤关系的研究概述［J ］

1998（Z1）：62－65．阳医学院学报，

［3］

HIＲAYAMAT ，MIZOKAMI Y ，HONDA A ，et al．Serum concentration of 27－hydroxycholesterol predicts the effects of high －cholesterol diet on plasma LDL cholester-ol level ［J ］．Hepatol Ｒes，2009，39（2）：149－156．

［4］DUANE W C ，JAVITT N B．27－hydroxycholesterol ：pro-duction rates in normal human subjects ［J ］．J Lipid Ｒes，1999，40（7）：1194－1199．［5］

BABIKEＲA ，DZELETOVIC S ，WIKLUND B ，et al．Pa-tients with atherosclerosis may have increased circulating levels of 27－hydroxycholesterol and cholestenoic acid ［J ］．Scand J Clin Lab Invest ，2005，65（5）：365－375．［6］NELSON E Ｒ，WAＲDELLS E ，JASPEＲJ S ，et al．27－

Hydroxycholesterol Links Hypercholesterolemia and Breast J ］．Science ，2013，342（6162）：1094．Cancer Pathophysiology ［

［7］KAＲUNAＲ，HOLLEBOOM A G ，MOTAZACKEＲM M ，

et al．Plasma levels of 27－hydroxycholesterol in humans and mice with monogenic disturbances of high density lip-oprotein metabolism ［J ］．Atherosclerosis ，2011，214（2）：448－455．

［8］BENATTI P ，PELUSO G ，NICOLAI Ｒ，et al．Polyunsatu-rated fatty acids ：biochemical ，nutritional and epigenetic properties ［J ］．J Am Coll Nutr ，2004，23（4）：281－302．

［9］KＲIS－ETHEＲTONP M ，TAYLOＲD S ，YU －POTH S ，

et al．Polyunsaturated fatty acids in the food chain in the

No．5药学研究㊃ J ournal of Pharmac eutic al Ｒesearch 2016V ol．35，

J ］．Am J Clin Nutr ，2000，71（1Suppl ）：United States ［179S －188S．

［10］IYENGAＲN M ，HUDIS C A ，DANNENBEＲGA I．Dan-nenberg ，Obesity and cancer ：local and systemic mecha-nisms ［J ］．Annu ＲevMed ，2015，66（1）：297－309．

［11］SALMAN A ，GILLANI S W ，SIDDIQUI A ，et al．Diet and

Colorectal Cancer Ｒiskin Asia －a Systematic Ｒeview［J ］．Asian Pac Cancer Prev ，2015，16（13）：5389－5396．［12］IYENGAＲN M ，HUDIS C A ，DANNENBEＲGA J．Obesi-ty and inflammation ：new insights into breast cancer devel-opment and progression ［J ］．Am Soc Clin Oncol Educ Book ，2013（33）：46－51．

［13］WU Q ，ISHIKAWA T ，SIＲIANNIＲ，et al．27－Hydroxy-cholesterol promotes cell －autonomous ，EＲ－positive breast cancer growth ［J ］．Cell Ｒep，2013，5（3）：637－645．

［14］CALI J J ，ＲUSSELLD W．Characterization of human ste-rol 27－hydroxylase a mitochondrial cytochrome p －450that catalyzes multiple oxidation reactions in bile acid bio-synthesis ［J ］．J Biol Chem ，1991，266（12）：7774－7778．

［15］MCDONNELL D P ，PAＲKS ，GOULET M T ，et al．Obesi-ty ，cholesterol metabolism ，and breast cancer pathogenesis ［J ］．Cancer Ｒes，2014，74（18）：4976－4982．

［16］BIANCHINI F ，KAAKS Ｒ，VAINIO H．Overweight ，obesi-and cancer risk ［J ］．Lancet Oncol ，2002，3（9）：565ty ，－574．

［17］JIＲALEＲSPONGS ，KIM E S ，DONG W ，et al．Obesity ，

diabetes ，and survival outcomes in a large cohort of early －stage breast cancer patients ［J ］．Ann Oncol ，2013，24（10）：2506－2514．

［18］ＲAZAS ，SCHOMMEＲJ ，MEYEＲM ，et al．The cholester-ol metabolite ，27－hydroxycholesterol stimulates cell pro-liferation in prostate epithelial cell lines via estrogen re-ceptor beta ［J ］．Cancer Ｒes，2015，75（15）：5048－5048．

［19］CLAＲKEN W ，BＲOWNM D．The influence of lipid me-tabolism on prostate cancer development and progression ：is it time for a closer look ？［J ］．Eur Urol ，2007，52（1）：3－4．

［20］CHEN E J ，SOWALSKY A G ，GAO S ，et al．Abiraterone

treatment in castration －resistant prostate cancer selects for progesterone responsive mutant androgen receptors ［J ］．Clin Cancer Ｒes，2015，21（6）：1273－1280．［21］ALFAQIH M A ，NELSON E Ｒ，SAFI Ｒ，et al．The choles-terol /27－hydroxycholesterol axis is a novel therapeutic target in castrate resistant prostate cancer ［J ］．Cancer 2014，74（19）：3311－3311．Ｒes，

（下转第289页）

No．5药学研究㊃ J ournal of Pharmac eutic al Ｒesearch 2016V ol．35，

tineoplastic activity ［J ］．Bioorg Med Chem Lett ，1998，8（23）：3371－3374．

［25］PETTIT G Ｒ，SINGH S B ，NIVEN M L ，et al．Isolation ，

structure ，and synthesis of combretastatins A －1and B －1，potent new inhibitors of microtubule assembly ，derived from Combretum caffrum ［J ］．J Nat Prod ，1987，50（1）：119－131．

［26］BANWELL M G ，FLYNN B L ，HAMEL E ，et al．Synthe-sis ，X －ＲayCrystal Structure and Tubulin Binding Proper-ties of a Benzofuran Analogue of the Potent Cytotoxic A-gent Combretastatin A4［J ］．Aust J Chem ，1999，52（8）：767－774．

［27］CUSHMAN M ，NAGAＲATHNAMD ，GOPAL D ，et al．Syn-thesis and evaluation of stilbene and dihydrostilbene deriv-atives as potential anticancer agents that inhibit tubulin polymerization ［J ］．J Med Chem ，1991，34（8）：2579－2588．

［28］CUSHMAN M ，NAGAＲATHNAMD ，GOPAL D ，et al．Syn-thesis and evaluation of analogs of （Z ）－1－（4－me-thoxyphenyl ）－2－（3，4，5－trimethoxy －phenyl ）ethene as potential cytotoxic and antimitotic agents ［J ］．J Med Chem ，1992，35（12）：2293－2306．

［29］GETAHUN Z ，JUＲDL ，CHU P S ，et al．Synthesis of alkoxy

－substituted diaryl compounds and correlation of ring separation with inhibition of tubulin polymerization ：differ-ential enhancement of inhibitory effect under suboptimal

㊃ 289㊃

．J Med Chem ，polymerization reaction conditions ［J ］1992，35（6）：1058－1067．

［30］NAM N H ，KIM Y ，YOU Y J ，et al．Synthesis and anti －

tumor activity of novel combretastatins ：combretocyclopen-tenones and related analogues ［J ］．Bioorg Med Chem Lett ，2002，12（15）：1955－1958．

［31］SHIＲALＲ，OKABE T ，IWASAKI S．Synthesis of confor-．Heterocycles ，mationary restricted combretastains ［J ］1997，46（18）：145－148．

［32］SUN L C ，VASILEVICH N I ，FUSELIEＲJ A ，et al．Exam-ination of the 1，4－disubstituted azetidinone ring system as a template for combretastatin A4conformationally re-stricted analogue design ［J ］．Bioorg Med Chem Lett ，2004，14（9）：2041－2046．

［33］SHAＲMAV M ，ADI SESHU K V ，KＲISHNAC V ，et al．

Novel 6，7－dipheny －2，3，8，8a －tetrahydro －1H －in-dolizin －5－one analogues as cytotoxic agents ［J ］．Bioorg Med Chem Lett ，2003，13（10）：1679－1682．

［34］ZHANG Q ，PENG Y Y ，WANG X I ，et al．Highly potent

triazole －based tubulin polymerization inhibitors ［J ］．J Med Chem ，2007，50（4）：749－754．

［35］WU M J ，SUN Q M ，YANG C H ，et al．Synthesis and ac-tivity of combretastatin A －4analogues ：1，2，3－thiadi-azoles as potent antitumor agents ［J ］．Bioorg Med Chem 2007，17（4）：869－873．Lett ，

（上接第282页）

［22］MOUＲIDSENH ，GEＲSHANOVICKM ，SUN Y ，et al．

Phase Ⅲstudy of letrozole versus tamoxifen as first －line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women ：Analysis of survival and update of efficacy from the international letrozole breast cancer group ［J ］．J Clin Oncol ，2003，21（11）：2101－2109．

［23］BAUM M ，BUDZAＲA U ，CUZICK J ，et al．Anastrozole

alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer ：first results of the ATAC ran-domised trial ［J ］．Lancet ，2002，359（9324）：2131－2139．

［24］KHOO K H ，VEＲMAC S ，LANE D P．Drugging the p53

pathway ：understanding the route to clinical efficacy ［J ］．Nat ＲevDrug Discov ，2014，13（3）：217－236．

［25］MILLEＲL D ，SMEDS J ，GEOＲGEJ ，et al．An expression

signature for p53status in human breast cancer predicts mutation status ，transcriptional effects ，and patient surviv-

J ］．Proc Natl Acad Sci U S A ，2005，102（38）：13550al ［－13555．

［26］DOLFI S C ，JAGEＲA V ，MEDINA D J ，et al．Fulvestrant

treatment alters MDM2protein turnover and sensitivity of human breast carcinoma cells to chemotherapeutic drugs ［J ］．Cancer Lett ，2014，350（1－2）：52－60．

［27］AHN S H ，KIM H J ，HAN W ，et al．Effect Modification of

Hormonal Therapy by p53Status in Invasive Breast Canc-er ［J ］．J Breast Cancer ，2013，16（4）：386－394．

［28］COATES A S ，MILLAＲE K ，O＇TOOLE S A ，et al．Prog-nostic interaction between expression of p53and estrogen receptor in patients with node －negative breast cancer ：results from IBCSG Trials VIII and IX ［J ］．Breast Cancer 2012，14（6）：Ｒ143．Ｒes，

［29］ＲAZAS ，OHM J E ，DHASAＲATHYA ，et al．The choles-terol metabolite 27－hydroxycholesterol regulates p53ac-tivity and increases cell proliferation via MDM2in breast cancer cells ［J ］．Mol Cell Biochem ，2015，410（1）：187－195．