NEJM:肿瘤演化过程大揭秘,"三振出局"
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基因组测序在了解癌症的起源方面提供了有利信息。研究表明，每种肿瘤都拥有成千上万的没有表现在患者生殖细胞系的基因（及表观基因）变化。但是这些变化只有一小部分是“驱动基因”，即该基因突变时可赋予肿瘤细胞以超越周围细胞的生长优势。剩余的突变的基因叫做“过路基因”。人类基因组中的20,000基因中只有约200个基因可作为一般癌症的驱动基因。更重要的是，这些基因似乎通过有限的调节细胞生长和命运的通路来发挥作用。
在成人实体肿瘤中，只有区区三个驱动基因的变化似乎足以使细胞进化为晚期癌症。
科学家已经对癌前病灶和癌症病灶的4个代表性癌症类型进行了基因分析。这4种类型的癌症包含了各种上皮细胞癌症亚型、器官和诱发因素。从这些数据中，我们可以获得几个重要的基本原理。
肿瘤演化过程——“三振出局”
1.突破阶段
首先，肿瘤的演化经过3个阶段。在突破阶段，细胞获得驱动基因突变并且开始异常增殖。要许多细胞分裂，并且许多年之后，才能达到临床可以观察到的增殖。比如，皮肤上的痣和肠道的小腺瘤只有当通过外观检查和结肠镜容易的分辨出他们时才能被发现。生长在器官内部的相似大小的病灶是无法在临床上检查到的。
2.扩张阶段
接下来的扩张阶段是由第二个驱动基因突变引起，这种突变能使细胞无论在多么低浓度的生长因子、营养物质、氧气以及是否有合适的细胞之间的相互接触的情况下，均能在它的局部环境中旺盛生长。目前已知的癌症突变率显示，细胞的第二个突变是不太可能发生在没有细胞数量大量增加的情况下。因此，疾病进展的可能性依赖于突变率和可以获得另一个突变的细胞的数量。
图中展示了基因变异导致4种主要的癌症类型的例子。每一个基因符号都代表了一条信号通路。比如，APC代表了由APC调控的信号通路。肿瘤抑制基因的基因或表观遗传学失活可以导致该通路的一个“突变”，或者该通路的一个致癌基因激活也同样能导致该通路的一个“突变”。人类乳头瘤病毒致病株可以使TP53和RB通路失活而启动信号通路的破坏阶段。
3.浸润阶段
细胞的第一个和第二个突变导致细胞异常增殖和紊乱的细胞群结构，这种状态下的肿块就是我们所说的良性肿瘤。接下来的突变能使细胞获得侵入正常组织和在其他环境中生长的能力；这样的细胞就是恶性癌细胞。启动突破阶段的突变具有特异性——数量有限的生长调控通路似乎可以让特定的细胞形成肿瘤（neoplasia）。随着肿瘤进展，细胞似乎逐渐失去这种特异性，所以，大量驱动基因可以使细胞从扩张阶段转化为侵袭阶段（如图）。重要的是要把驱动基因突变看作在信号通路的水平而不是在个体基因的水平。比如，结直肠癌由腺瘤息肉大肠杆菌（APC）通路的基因突变引发，而该通路的基因不仅包括APC，还包括CTNNB1、SOX9、TCF7L1、TCF7L2和AMER1。正如Shain等人的研究那样，调控相同信号通路的BRAF和NRAS突变在黑色素瘤中以互斥的方式的存在，对细胞产生相似的影响。驱动基因的突变发生顺序也十分重要。比如，RAS信号通路突变是胰腺导管腺癌和黑色素瘤发生的启始事件，而在结直肠癌中则发生在疾病较晚阶段。如果KRAS基因突变发生在正常结肠上皮细胞，可能会形成“息肉”，但是不太可能会发展为癌症。事实上，大部分增生性息肉携带KARS突变，而不携带APC突变，这样的增生性息肉往往是相对无害的。
此外，不同癌症有不同的生长调控通路。某些改变的信号通路可能在不同癌症类型中存在；比如，调控TP53、RAS和PIK3CA的基因突变可以驱动许多类型癌症的发生（如图）。相反地，APC、BRCA和HH（hedgehog）通路的基因的突变只在较少的癌症类型中存在。
关于转移：
虽然科学家进行了大量的努力，但是没有发现哪种基因变异是恶性原位肿瘤发展为转移灶的必需突变。可以浸润正常组织的肿瘤细胞（也就是恶性肿瘤细胞）很可能已经具备了转移的能力。但是在浸润阶段开始之后，似乎不会立即发生转移，因为癌细胞转移是个十分低效的过程。越多的浸润期细胞存在，那么这些癌细胞中的一个成功地转移到另一个器官并且生长为临床上病灶的概率就越大。
文献全文：Vogelstein B,Kinzler KW, N Engl J Med 2015 Nov 12;373(20):1895-8 PMID: 26559569