恶性骨肿瘤的化疗进展
恶性骨肿瘤的化疗进展
序言
近30年来, 恶性骨肿瘤的治疗取得了很大进展, 在很大程度上, 是由于化疗的开展及逐渐完善, 特别是新辅助化疗(neo-adjuvant chemotherapy)概念的形成及其法则的应用。以骨肉瘤、尤文肉瘤为代表的恶性骨肿瘤, 在开展化疗之前其主要治疗是截肢或局部广泛切除和足量的放疗, 这些治疗常导致患者的终身残疾, 且局部复发率很高,5年生存率不足20%。新辅助化疗为恶性骨肿瘤患者保留肢体及功能带来了希望, 国外的5年生存率超过80%,国内报道的5年生存率也达50%~60%。肿瘤化疗的原则和方法来自于大量的临床实践, 其经历了如下阶段:单药辅助化疗; 多种药物的联合化疗及最大耐受剂量(剂量-强度) 的化疗应用; 临床出现转移性病变时的化疗(辅助化疗) 应用; 先于其他治疗的化疗(新辅助化疗) 应用。
一、单药辅助化疗骨肉瘤是一种相对耐药的肿瘤, 单药化疗的效果一直不很理想, 只有少数几种药物能够产生超过15%的有效率, 并且多数只有部分有效。目前用于骨肉瘤化疗的主要药物有阿霉素、顺铂、大剂量甲氨喋呤、长春新碱、博来霉素、环磷酰胺、放线菌素D 和异环磷酰胺) 等。上述药物在目前临床应用中被认为是最有效的治疗药物。
二、多种药物的联合化疗及最大耐受剂量(剂量-强度) 的化疗为消除单药化疗使肿瘤细胞容易产生耐药性的缺点, 不同药物的联合化疗不断发展。如骨肉瘤是以HD-MTX 、CDP 、ADM 、IF 为主的联合化疗, 而尤文肉瘤则是以VCR 、ADM 、更生霉素(ACD)、CTX 和Vp-16为主的联合化疗。联合化疗的原则是联合应用对肿瘤具有治疗作用的药物, 使其作用相加或协同作用, 不增加细胞毒性, 克服抗药性产生。联合应用ADM 和HD-MTX, 每一种药物可以提高20%的无瘤生存率, 可以期望使无瘤生存率增加到60%。在临床化疗中, 化疗剂量强度与治疗效果和预后呈明显正相关。要提高化疗的剂量强度, 就必须设法防治粒细胞减少症。目前研究的一个热点, 就是以粒细胞集落刺激因子G-CSF) 、自身骨髓移植(ABMT)和(或) 末梢血液造血干细胞移植(PBSCT)等来支持大剂量化疗。G-CSF 可明显缩短粒细胞减少的时间, 保障下次化疗的及时进行, 而且临床使用方便, 无明显副作用, 目前已在临床上广泛应用。
三、辅助化疗辅助化疗一般是指在手术控制局部肿瘤后, 应用抗肿瘤
药物来治疗可能转移至肺、骨骼、淋巴结和其他部位的微小病灶。大量的临床实践已证骨肉瘤、尤文肉瘤对辅助化疗非常有效,5年存活率有了显著提高。70年代早期, 辅助化疗的出现使恶性骨肿瘤的预后有了巨大改观。ADM 和HD-MTX 对转移性骨肉瘤有效。ADM 和MTX 全身性化疗药疗效的发现是70年代初骨肉瘤治疗上的重大进展, 其重要性不仅在于使晚期转移性骨肉瘤的治疗有了突破, 而且推动了治疗骨肉瘤的各种有效化疗药物联合方案的形成。提高转移性骨肉瘤的生存率除积极彻底切除转移灶外, 还可开展二线化疗, 这些化疗药比原来的化疗强度更大, 约有50%的患者仍可存活5年以上。对尤文肉瘤肺转移的3组患者, 随机试验研究表明,VAC(VCR、ACD 和CTX) 加ADM 的5年生存率为60%,VAC加双肺放疗的5年生存率为44%,而单用VAC 的5年生存率则仅为24%。然而对于出现骨或骨髓转移的尤文肉瘤, 最Kushner 等[7]认为, 应用骨髓杀伤性的化疗和放疗并不能改善预后, 关键在于发现新的有效化疗药物。如今单纯进行性骨肿瘤术后的辅助化疗已被新辅助化疗所替代。
四、新辅助化疗
70年代另一重大化疗进展是术前化疗的出现。当时人工假体制做需要3个月以上,Memorial Sloan-Kettering 肿瘤中心的Rosen 及Marcove 对部分适于肿瘤大块切除, 人工假体置换手术的患者进行术前化疗, 防止在等待人工关节制做期间肿瘤继续发展。回顾性分析发现, 该组生存
率较同期只进行术后辅助化疗的病例组明显提高。1979年Rosen 等正式提出新辅助化疗的概念, 这是因为以前的化疗是作为术后辅助治疗用的。新辅助化疗的概念得到广泛认可, 目前已成为恶性骨肿瘤治疗的标准模式。最开始的术前化疗以HD-MTX 为基础, 但单剂只在15%~20%的患者产生良好的组织学反应。在化疗方案中增加了CDP/ADM并加大了HD-MTX 的剂量(由8 g/m2增加至12 g/m2)后, 反应率由18%增至58%。在其他治疗中心使用ADM 、CDP 、IFO 和HD-MTX 几种药物不同组合也获得了60%~70%的反应率。同骨肉瘤一样, 术前化疗效果可以通过病理组织学评估, 以尽早识别高危病例。化疗后肿瘤细胞的坏死率与无瘤生存率和预后相关。术前化疗也能使原发病灶得到更广泛的彻底切除, 提高保肢率。Paulussen 等[3]认为使用ADM 、CTX 、IFO 、ACD 、VCR 和Vp-16等联合化疗, 尤文肉瘤的
5年生存率可超过50%。新辅助化疗已应用多年, 自90年代初至今, 已成为骨肉
瘤的标准治疗方案。新辅助化疗的优点为:
(1)可早期进行全身治疗, 消灭潜在的微小转移灶;
(2)通过评估术前化疗效果, 指导术后化疗;
(3)缩小肿瘤及肿瘤周围的反应带, 提高
保肢手术率;
(4)允许有充分时间设计保肢方案, 制做假肢;
(5)减少手术中肿瘤播散的机会;
(6)早期识别高危病例组。
五、恶性骨肿瘤现代化疗的发展方向
恶性骨肿瘤的生存率直接与肿瘤细胞对化疗的敏感度有关, 关键依赖于系统、正规化的化疗]。少数患者化疗失败的主要原因是多药耐药的产生。耐药可能为原发耐药和继发耐药。原发耐药:即在诊断时已经存在; 继发耐药:即在化疗应用过程中产生。耐药的机理主要包括:
(1)减少药物进入细胞的输送;
(2)增加药物的代谢;
(3)靶酶的改变;
(4)增加DNA 的修复;
(5)多药耐药致癌基因MDR-1及其基因产物的过度表达, 被称为P-170的类膜蛋白与耐药有关。
异搏定、免疫抑制剂、激素、肿瘤坏死因子(TNF)、咖啡因均有逆转多药耐药的效应。这些药物或化合物能与化疗药物竞争性的结合P-170蛋白上的药物结合位点, 使细胞内药物外排减少, 细胞内化疗药物浓度增大, 达到杀伤肿瘤细胞的作用。既往认为骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤中均存在着MDR-1的过度表达, 逆转MDR 是解决多药耐药的关键, 然而最近的研究认为, 由于肿瘤细胞的异质性, 化疗不敏感还存在许多不明因素, 尚需进一步研究。临床观察发现肿瘤细胞对MTX 比较容易产生耐药, 现在类MTX 的药物-Trimetrexate 正在开发研究之中, 最初的临床研究显示,5例复发性骨肉瘤中有3例对其有效, 其中1例获得完全缓解, 现正在进行进一步的实验, 希望Trimetrexate 能成为对MTX 耐药患者的替代药。其他新的药物, 如免疫调节制剂、抗血管形成因子和生长因子受体调节剂等, 在恶性骨肿瘤治疗中的作用, 均正在进一步研究之中。
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