严重意识障碍疾病的药物治疗进展

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・１０７７・

・综述・

严重意识障碍疾病的药物治疗进展

党圆圆

杨艺

何江弘徐如祥

【关键词】意识障碍疾病；持续性植物状态；【文献标志码】Ａ

微意识状态；药物治疗；研究进展【文章编号】１６７１—８９２５（２０１３）１０—１０７６—０４

【中图分类号】Ｒ７４１．０５

ＲｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｉｎｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＹＡＮＧＹｉ，ＨＥＪｉａｎｇ－ｈｏｎｇ，ＸＵ

ｓｅｖｅｒｅ

ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｏｆｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ

ＤＡＮＧＹｔｔａｒｔ－ｙｕｘｍ，

Ｒｕ－ｘｉａｎｇ．ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＢａｒｉＢｒａｉｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＭｉｌｉｔａｒｙＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆ

ＢｅｉｊｉｎｇＰＬＡ，Ｂｅｉｊｉｎｇ

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ｏｆｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ；Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ

ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅｓｔａｔｅ；

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＤｉｓｔｕｒｂａｎｃｅＭｉｎｉｍａｌｌｙ

ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓｓｔａｔｅ；Ｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ；Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅ

持续性植物状态是近年来医学研究的热点和难点。自需要维持低水平代谢，ＧＡＢＡ受体呈现超敏感状态，使低水

１９７２年持续性植物状态（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ

ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ

ｓｔａｔｅ，ＰＶＳ）的定

平的ＧＡＢＡ即可维持脑的低活动水平，称神经休眠，这在ＤＯＣ患者中非常多见。大脑经需氧途径合成单胺类递质，如基底节合成的多巴胺对认知、运动、记忆、情绪调节十分重要，存在于基底节、脑干、新皮层的去甲肾上腺素对觉醒起重要作用，五．羟色胺在调节焦虑、抑郁情绪上发挥作用。这些单胺类递质的功能在ＤＯＣ患者中受损，可能与递质耗竭或递质作用区域受到抑制有关。ＤＯＣ后递质水平获得部分恢复．但在一些重要区域仍然处于抑制状态而导致意识无法恢

复．递质的恢复可能需要数周至数月甚至更长时间。外源性

义。１９９４年美国ＰＶＳ多学科研究组定义ＰＶＳ为：患者完全丧失对自身和周边环境的认知，丧失语言理解和表达能力，大小便失禁。有睡眠一觉醒周期．下丘脑及脑干自主神经功能完全或部分保留。２００２年将具有间断但明确意识行为的患者

从ＰＶＳ中分离出来。定义为微意识状态（ｍｉｎｉｍａｌｌｙ

ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ

ｓｔａｔｅ。ＭＣＳ）。目前将上述两病统称为严重意识

障碍性疾病（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ，ＤＯＣ）。患者根据损伤

程度分为弥漫性及多灶性损害。尽管神经病理学及神经影像

学研究推测ＤＯＣ机制为弥漫性轴索性损伤或脑干丘脑损伤。但真正的病理生理原因目前仍不明确。

我国现每年新增ＤＯＣ患者超过１０万人．大量患者累积给家庭及社会带来巨大痛苦和经济负担。但该疾病目前无有效预测及治疗手段，是当今世界医学难题之一。近年来在神

经影像及电生理方面有了进展．发现部分ＤＯＣ患者存在不能被常规方法发现的意识活动，这带动了ＤＯＣ治疗的研究。

补充单胺类递质将有助于意识的恢复【ｌ】。

二、谷氨酸／ＧＡＢＡ轴药物

（一１唑吡坦

唑吡坦是与苯二氮卓相关联的咪唑吡啶类催眠剂，是高选择性非苯二氮卓类ＧＡＢＡ（Ａ）．ｅｔｌ亚单位受体激动剂．研究

表明其有明显的镇静作用．并具有轻微的抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。在正常状态其可增强ＧＡＢＡ的作用，常被用

本文综述近年来关于药物治疗ＤＯＣ的新进展，以为临床上

治疗ＤＯＣ提供参考。

做镇静剂．但对脑损伤后的休眠状态其有相反的作用：脑损害后ＧＡＢＡ受体结构发生变化．致使细胞代谢离子传导停止

一、ＤＯＣ药物的作用机制

ＤＯＣ药物治疗研究主要依据两个主要神经递质轴。即

和细胞功能丧失。而唑吡坦高选择性与受体结合后会通过磷酸化过程迅速改变异常受体结构，终止异常代谢，使脑细胞复苏【１１。相比多巴胺类药物，其起效时间快速，口服后３０ｍｉｎ

起效。

２０００年唑吡坦首次被报道对于ＰＶＳ具有促醒作用。对３例ＰＶＳ患者（包括外伤及缺氧性损伤）的长期跟踪随访发现，在接受了１０ｍｇ唑吡坦后出现了数小时的意识好转．并且这

氨基酸轴（谷氨酸和ＧＡＢＡ）和单胺酸轴（多巴胺／肾上腺素和

５．羟色胺）。脑损伤早期大量兴奋性氨基酸产生导致脑损害，同时为减少脑的氧消耗，抑制性神经递质ＧＡＢＡ分泌使大脑工作处于抑制状态。导致意识出现障碍。

谷氨酸作为脑内最广泛的兴奋性神经递质，在脑损伤后

缺氧及低葡萄糖的情况下停止产生．同时发生丙酮酸及乳酸聚积。ＧＡＢＡ这一脑内最广泛的抑制性神经递质，在缺氧及谷氨酸原料匮乏时将最终消耗无几。为了应对低氧供及能供

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－８９２５．２０１３．１０．０２５

作者单位：１００７００北京．北京军区总医院附属八一脑科医院

种效果可通过每日不断给药得到维持【２】。有研究也支持唑吡坦在缺氧性脑病中的作用【３】。在１例缄默的ＭＣＳ状态患者服

用唑吡坦４５ｍｉｎ后，其手足徐动症停止，并能够说话，这种现

象持续３＾４ｈ，并具有可重复性１４］。对脑损伤后认知和运动功能障碍者，经ＭＲ及波谱分析来验证其解剖及化学性损伤

后，通过ＳＰＥＣＴ及脑磁图等观察脑血流灌注及神经网络兴

通信作者：何江弘．Ｅｍａｉｌ：ｈｅＡｉａｎｇｈｏｎｇ＠ｓｉｎａ．ｃｎ

万方数据

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奋性变化，同时通过ＴＦＥＳ（ｔｉｎｅｔｔｉ

ｆａｌｌｓｅｆｆｉｃａｃｙｓｃａｌｅ）等量表评

估患者临床症状的改变，发现患者在服药后两者均出现了有效的变化［５－６］。蔡坤皓等ｒ玎对ＰＶＳ患者在治疗前、治疗后０．５

ｈ

及１周后通ＳＰＥＣＴ观察，发现服药后脑血流明显增加。通过脑状态指数（ｃｓｉ）、肌电指数（ＥＭＧ）和爆发抑制指数（ＢＳ）．发现患者服药后脑功能有改善。近几年已有研究者将服用唑吡坦后的状态作为研究ＤＯＣ患者情绪反应、语言、交流等功能

的标准状态嘲。

另一方面，一些研究结果显示唑吡坦的作用并非普遍有效。２００９年Ｗｈｙｔｅ和Ｍｙｅｒｓ［ｇ］的一个双盲的安慰剂对照交叉试验研究表明，唑吡坦对１４例ＤＯＣ患者仅ｌ例疗效显著并可重复，而其他１３例患者则无意识改善，并且改变药物剂量及分次给药均无药效的提高。Ｓｉｎｇｈ等【ｌｏ】也未能证实唑吡坦对１例中年的创伤后ＭＣＳ患者有治疗作用，这提示其治疗

效果与个体敏感程度有关，而与药量呈双相而非线性关系。目前各研究中心的给药计剂量通常为５～１０ｍｇ／ｄ．改变剂量对药物效果的影响尚不明确，对敏感个体的给药剂量、时间

以及相应的药物作用时间等尚需进一步观察。

仁：１巴氯芬

巴氯芬是ＧＡＢＡ类似物，可能是通过激活ＧＡＢＡ．Ｂ受体，而抑制兴奋性氨基酸如谷氨酸和天门冬氨酸的释放．降低脊髓单突触或多突触的反射电位及脊髓后根与后根间的反射电位，产生骨骼肌松弛作用。其临床作用为缓解反射性

肌肉挛缩，对痛性阵挛、自动症和阵挛有明显缓解作用．可改

善患者的活动能力、生活自理能力．更有利于主动和被动的物理治疗。由于巴氯芬透过血脑屏障的能力很弱，１２１服巴氯芬很难达到效果。１９８４年首先通过鞘内注射巴氯芬用于治疗严重肌强直状态。其后出现的可长期鞘内给药的巴氯芬泵（ＩＴＢ）被大量用于治疗脊髓损伤后或多发性硬化所致下肢强直，后逐渐拓展为治疗肌张力障碍及中枢性疼痛或强直等。

ＤＯＣ患者多伴有严重的去皮层强直，在应用ＩＴＢ治疗时屡

屡发现其对意识障碍的改善作用引起了人们广泛的重视。

Ｓａｒａ等…］用公认的ＤＯＣ评定量表ＣＲＳ．Ｒ在治疗前、治疗后

评估．证明ＩＴＢ能够使ＤＯＣ患者意识状态有稳定的不同程度的提高。Ｈｏａｒａｕ等【１２】对４３例严重的脑外伤患者施行了ｆｉＢ，通过ＣＲＳ．Ｒ、ＢａｒｔｈｅｌＩｎｄｅｘ、ＧＯＳ等量表研究其远期效

果，经１０年随访，近半数患者意识明显恢复，这些恢复较好者往往接受ＩＢＴ的时间较晚，需要较少的剂量．也就意味着其出现不可控的自主神经及肌张力异常较晚．症状较轻．这说明ＤＯＣ在ＩＴＢ的帮助下有改善的可能。而低意识水平伴早期严重而持续的自主神经、肌张力障碍者预后较差。

关于巴氯芬对意识障碍改善的机制，Ｓａｒａ等…］提出２种

可能：（１）对脊髓节段兴奋性以及对外周向皮层传入神经冲动的调节；（２）对睡眠一觉醒周期的调节。ＴａｉｒａｔＢ】贝０推测巴氯芬提高了脱髓鞘轴索的传导性．从而加速了弥漫性轴索损伤的恢复。另一方面，在应用脊髓电刺激（ｓｃｓ）治疗ＰＶＳ患者强直时同样发现了意识改善．其机制与脊髓ＧＡＢＡ神经元系统有

关．这与巴氯芬的作用机制相一致。Ｃｌａｕｓｓｔｌｑ总结巴氯芬对脑功能的改善作用有：（１）间接增加ＧＡＢＡ效能、恢复突触反馈功能、提高突触代谢、改善脑功能。（２）通过刺激神经递质的传

万方数据

导及轴突运输。这些递质帮助建立神经元内结构．而相应神

经元的轴突又放射至大脑的皮层下及皮层区域．这样就增加了脑内突触内神经递质的产量并提高了效能。然而由于鞘内的给药方式使巴氯芬的血药浓度无法定量，致使其对脑组织直接的药理作用不易衡量。总之，确切的机制及效果目前仍不明确，需要更深入的基础研究及大样本的临床观察。

三、单胺酸类药物

ｆ－－））Ｌ茶酚胺能药物

儿茶酚胺能药物包括多巴胺能及去甲肾上腺素能药物，前者又分为多巴胺摄取拮抗剂（金刚烷胺、哌甲酯等）及多巴胺受体激动剂（左旋多巴、溴隐亭、阿扑吗啡等）。后者应用较少，包括屈昔多巴等，此外还有中枢神经兴奋剂如苯丙胺等。

１．盐酸金刚烷胺：金刚烷胺是Ⅳ．甲基－Ｄ．天冬氨酸受体

（ＮＭＤＡ）受体拮抗剂及间接的多巴胺受体激动剂．原为抗病

毒药，其抗帕金森病机制主要是促进纹状体多巴胺的合成和

释放，减少神经细胞对多巴胺的再摄取．并有抗乙酰胆碱作用，从而改善帕金森病患者的症状。对ＤＯＣ的促醒机制为增强多巴胺神经递质依赖的黑质纹状体、中脑边缘及额叶纹状体环路系统的神经传递、这些区域负责调节觉醒、发动及注意功能［旧。以上结果得到了ＰＥＴ检查的证实【ｌ司。２００５年一个多中心对外伤后意识障碍（ＰＶＳ及ＭＣＳ）１６周后接受金刚烷

胺药物治疗的研究中，多元回归分析发现其对意识的提高明

显有效，停药后意识水平出现下降㈣。２００８年的一个荟萃研究通过ＧＣＳ评分及其他量表评分。能证明在发病３“５个月的脑外伤患者中使用金刚烷胺有觉醒及认知功能的明显改善【１８］。２０１２年的一项多中心前瞻对照研究中旧．服药方案为第１周０．１ｇ，第３周０．１５ｇ，第４周０．２ｇ，均为２次／ｄ，停药后继续观察２周，最终发现金刚烷胺对于ＤＯＣ患者意识恢

复有效，且其药量在２００－－４００ｍｇ是安全的。

２．哌甲酯：哌甲酯（利他林）是一种苯哌啶衍生物，它与多巴胺运转体和去甲。肾上腺素运转体结合并抑制其作用。哌甲

酯的作用机理被广泛争论．和苯丙胺相比，虽然两者作用都

与多巴胺有关，但作用的方式明显不同。具体而言，哌甲酯是

一种多巴胺再摄取抑制剂，而苯丙胺是一种促多巴胺释放

剂。两者都对去甲肾上腺素有相应的微小作用。哌甲酯是一种神经刺激药物，被广泛应用于注意力不足多动症和嗜睡症的治疗。随着功能ＭＲ、ＰＥＴ等技术的发展，通过脑灌注、脑代叉对照试验进行荟萃研究，日剂量从７．５～２５ｍｇ不等。平均１０ｍｇ，通常分２次１２１服，最终结果提示哌甲酯对评价对象的

反应性及准确性无改善。Ｋｉｍ等［２０１用哌甲酯治疗脑外伤后意ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ

ｍａｐｐｉｎｇ）软件分析药物对脑

大区别．但在ＤＯＣ恢复阶段ＭＣＳ的意识评价就包括了注意

谢研究药物对认知功能作用的定位成为热点。Ｍａｒｔｉｎ和Ｗｈｙｔｅ【１９１将一系列脑外伤后ＤＯＣ患者给予哌甲酯治疗的交

识障碍．治疗前后通过ＧＣＳ评分评估意识变化，通过ＰＥＴ检查结合ＳＰＭ（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ

组织糖代谢的影响，最终结果发现ＧＣＳ评分的提高与用药后相关脑回代谢提高相关．他们认为顶叶中后部皮层作为意

识神经网络的一部分．可能与哌甲酯对脑外伤后意识障碍的治疗作用有关。虽然注意力或认知功能与意识在概念上有很

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及认知功能。一般认为哌甲酯对较高意识水平患者有改善作用，而敏感个体的界定和有效剂量等有待研究。

３．左旋多巴／美多芭：多巴胺是脑中的一种神经递质，左旋多巴是多巴胺生物合成的中间产物。是多巴胺前体。左旋多巴可以通过血脑屏障，而多巴胺本身则不能，因此左旋多巴被用作前药来增加多巴胺水平。给药后，左旋多巴在脑外以及大脑组织中发生快速脱羧反应生成多巴胺．使得大多数

左旋多巴不能到达基底神经节，而外周产生的多巴胺常会引起不良反应。因此，抑制脑外组织中左旋多巴的脱羧反应是十分必要的。左旋多巴与外周脱羧酶抑制剂苄丝肼同时给药即可达到目的。左旋多巴对ＰＶＳ及ＭＣＳ患者的促醒作用有

少数报道。Ｋｒｉｍｃｈａｎｓｋｙ等【２１】在给外伤后ＰＶＳ患者使用左旋多巴后平均１３ｄ即有意识改善．可做肢体活动．随剂量增加产生更多的组织反应，部分患者最终达到清醒状态。Ｕｇｏｙａ

和Ａｋｉｎｙｅｍｉｔｚ２］报道在使用左旋多巴２“个月后，组内部分

ＰＶＳ患者意识有明显改善。总体来说，其效果主要取决于几个方面：（１）诊断为ＰＶＳ或ＭＣＳ而非其他意识状态；（２）伴有

帕金森症状；（３）在ＭＩｕＴ２加权成像上显示多巴胺能通路上的高信号病变。由此可见，左旋多巴可能对ＰＶＳ及ＭＣＳ的

特定亚群有效，而非全部有效，其病理生理机制还有待进一步探究并据此制定更好的治疗措施圆。

４．溴隐亭：溴隐亭具有多巴胺能的活性，在使用比治疗内分泌适应征更高剂量时，能有效地治疗帕金森氏病。溴隐亭可激动多巴胺受体．使帕金森氏病的特异性黑质纹状体的多巴胺缺乏得以恢复。临床上，溴隐亭可改善震颤、僵直、活

动迟缓和帕金森氏病任何阶段的其它症状。

溴隐亭作为多巴胺受体的激动药．可以提高脑内神经受体递质的敏感性从而进一步增加多巴胺的作用效果。溴隐亭很早就应用于颅脑损伤所致认知及意识障碍。Ｐａｓｓｌｅｒ和Ｒｉｇｇｓ［２４］使用溴隐亭治疗５例外伤后ＰＶＳ患者，与文献对照．认为有助其意识改善。有报道溴隐亭用于外伤合并帕金森病的患者不仅能改善运动障碍，而且能改善认知功能评分，而左旋多巴未见此效果，提示其可能为ＤＯＣ治疗的另一个选

择。

其他多巴胺能受体激动剂可能同样有效．例如阿扑吗啡

成功将脑外伤后ＭＣＳ患者促醒的报道嘲，根据在７６０个引文中选取了２０个随机对照研究∞，使用药物包括哌甲酯、溴隐亭及金刚烷胺．因为临床转归的不一致。安全性评估缺乏及研究的偏差较大等问题。

５．屈昔多巴（ｄｒｏｘｉｄｏｐａ。Ｌ．ＤＯＰＳ）：Ｌ．ＤＯＰＳ是去甲肾上腺素的前体。Ｌ－ＤＯＰＳ对ＰＶＳ有一定疗效．其机理可能是

Ｌ－ＤＯＰＳ能使血清去甲肾上腺素浓度增高．进而使ＰＶＳ的意识障碍改善鲫。曾有人报道脑室造影致丘脑内侧及尾状核渗

透损伤，影响到了去甲肾上腺素能依赖的上行网状激活系统及黑质纹状体多巴胺能系统．使用屈昔多巴联合左旋多巴治疗后其意识障碍及震颤症状均明显改善。

６．苯丙胺：苯丙胺（安非他命）具有极强的中枢兴奋作用，

特别是对于大脑皮质，其主要的原理是阻断神经末梢回收去

甲。肾上腺素和多巴胺以促进此类递质的释放㈣。一些报

道中苯丙胺作为ＰＶＳ的神经刺激剂出现．而其真正的作用及

万方数据

安全性未经证实。

（二）５．羟色胺能药物

研究表明ＰＶＳ脑脊液中的５．羟色胺含量较正常明显减低，对于ＣＯ中毒迟发性脑病，血清中５．羟色胺及ＤＡ的含量变化与症状相关。５．羟色胺再摄取抑制剂氟西汀可以加强脑外伤后海马的神经可塑性，但长期服用未能有效改善运动障碍及记忆缺失㈣。对于脑外伤，大脑的５．羟色胺含量在急

性期增加．而在慢性期下调。在一个前瞻随机对照的研究中，

作为选择性５一羟色胺再摄取抑制剂，舍曲林未能提高重度颅

脑损伤患者的意识水平㈣。

三环类抗抑郁药减少去甲肾上腺素及５．羟色胺的再摄

取，增加了这些神经递质的细胞外浓度，提高了功能，在依赖这些递质的区域，递质水平及突触反馈的正常化可提高脑功能．如阿米替林、地昔帕明等可用来提高严重脑外伤后的觉醒水平［３１】。

四、非直接改善意识障碍药物

ＤＯＣ患者通常伴有其他脑功能障碍及各种全身疾病．

需长期治疗。在药物治疗中必须掌握一条原则就是对低水平

神经状态患者的治疗首先应无害，也就是在治疗上切忌应用有碍于神经恢复的措施，如抗癫痫药和解痉药等都曾被认为对ＰＶＳ恢复不利。在抗癫痫的治疗中，苯妥英钠类等镇静类药物应慎用或忌用。而拉莫三嗪作为抗癫痫药，通过抑制电压依赖性钠离子通道。可稳定细胞膜．并能抑制兴奋性神经递质谷氨酸的释放。这两种作用分别起到抗癫痫及改善精神症状或神经保护的作用．在ＤＯＣ特别是ＭＣＳ患者中．拉莫三嗪起到了促进意识及认知恢复，促进功能康复，减少住院时间的作用口“。

五、小结

针对ＤＯＣ患者意识恢复的药物近年来有一些进展．其

中一些多中心前瞻对照研究尤其引人注目。热点药物包括谷氨酸／ＧＡＢＡ轴药物如唑吡坦、ＩＴＢ，多巴胺能药物如金刚烷胺等，它们的安全性相对较好，对一些敏感个体症状改善的作用，得到核医学及电生理技术的证实：而对非敏感个体可能毫无改善，且关于弥漫性或局灶性脑损害对药物的反应未

做比较。

根据以往的经验，未来的研究应注意：（１）对意识障碍的规范评价，包括客观量表ＣＲＳ—Ｒ、ＤＲＳ、ＧＯＳ等的使用及标准的床旁评估，将有助于明确药物适应证；（２）通过功能ＭＲ、ＰＥＴ．ＣＴ等技术了解患者意识网络的存留情况．进一步研究服药一症状改善一脑灌注或脑代谢的相关性；（３）研究药物敏感群体的病理生理特点，从而实现个体化用药；（４）药物安全性研究；（５）由于效果不确切，ＤＯＣ促醒药物研发回报率低，现

有药物均属老药新用，应呼吁更加注重相关药理基础研究及

新药研发。

参

考

文

献

【１］ＣｌａｕｓｓＲＰ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ

ｉｎｃｏｍａ，ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅａｎｄｍｉｎｉｍａｌｌｙ

ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ

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Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，２０１０，７５（３）：２８７—２９０．

【２】Ｃｌａｕｓｓ

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ｉｎｄｕｃｅｄａｒｏｕｓａｌ

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ｐｅｒｍａｎｅｎｔｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ

ｓｔａｔｅ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ，２００６，２１（１）：２３－２８．

【３］Ｂｒｅｆｅｌ・ＣｏｕｒｂｏｎＣ，ＰａｙｏｕｘＰ，ＯｒｙＦ，ｅｔ

ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｉｍａｇｉｎｇｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｚｏｌｐｉｄｅｍｅｆｆｅｃｔｉｎ

ｈｙｐｏｘｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ［Ｊ】．Ａｎｎ

Ｎｅｕｒｏｌ，２００７，６２（１）：１０２—１０５．［４】４

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ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：ａ

ｃａｓｅ

ｒｅｐｏｒｔ［Ｊ］．ＡｒｃｈＰｈｙｓ

ＭｅｄＲｅｈａｂｉｌ，２００８，８９

（２）：３８６—３８８．【５】ＨａｌｌＳＤ，Ｙａｍａｗａｋｉ

Ｎ，ＦｉｓｈｅｒＡＥ，ｅｔ

ａ１．ＧＡＢＡ（Ａ）ａｌｐｈａ—ｌｓｕｂｕｎｉｔ

ｍｅｄｉａｔｅｄｄｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｅｌｅｖａｔｅｄｌｏｗ丘ｅｑｕｅｎｃｙｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ

ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｓｐｅｃｉｆｉｃ

ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｓｔｒｏｋｅ—ａ

ｃａｓｅ

ｒｅｐｏｒｔ［Ｊ】．ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，２０１０，１２１（４）：５４９—５５５．［６］Ｎｙａｋａｌｅ

ＮＥ，ＣｌａｕｓｓＲＰ，Ｎｅｌ

Ｗ．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄ

ｂｒａｉｎＳＰＥＣＴ

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ｐａｔｉｅｎｔｓ

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ｂｒａｉｎ

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Ｃ，Ｅｓｔｅｖｅｚ

Ｍ，Ｒｏｄｒｉｇｎｅｚ

Ｒ，ｅｔ

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Ｃｕｂａｎ

ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ

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ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｖｅｇｅｔａｔｉｖｅｓｔａｔｅ【Ｊ】

ＭＥＤＩＣＣＲｅｖ，２０１２，１４（１）：４４－４８．【９］ＷｈｙｔｅＪ，Ｍｙｅｒｓ

Ｒ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ

ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ

ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ

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ａｍｏｎｇｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ：ａ

ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｐｌａｃｅｂｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ【Ｊ］ＡｍＪＰｈｙｓＭｅｄＲｅｈａｂｉｌ，

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ｂａｃｌｏｆｅｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｉｔｈｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｖｅｇｅｔａｔｉｖｅｓｔａｔｅ：２ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ［Ｊ］．Ａｒｃｈ

Ｐｈｙｓ

Ｍｅｄ

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Ｅ，ＤｅｈａｉｌＰ，ｅｔａ１．Ａ１０－ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗ—ｕｐｓｔｕｄｙｏｆ

ｐａｔｉｅｎｔｓ、Ⅳｉｔｈ

ｓｅｖｅｒｅ

ｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎ

ｉｎｊｕｒｙａｎｄｄｙｓａｕｔｏｎｏｍｉａｔｒｅａｔｅｄ、Ⅳｉｍｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｂａｃｌｏｆｅｎ

ｔｈｅｒａｐｙ【Ｊ】．ＢｒａｉｎＩｎｊ，２０１２，２６

（７—８）：９２７—９４０．Ｔ．Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ

ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ

ｏｆＧＡＢＡ

ａｇｏｎｉｓｔｓ

ｉｎｔｈｅ

ｖｅｇｅｔａｆｉｖｅ

ｓｔａｔｅ［Ｊ］．ＰｒｏｇＢｒａｉｎ

Ｒｅｓ，２００９，１７７：３１７—３２８．

ＲＰ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ

ｉｎｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓａｎｄ

ｂｒａｉｎｄａｍａｇｅ［Ｊ］．ＭｅｄＨｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，２０１１，７７（２）：２０９－２１３．Ｊ，ＢａｇｉｅｌｌａＥ，ｅｔａ１．Ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｏｆ

ａｍａｎｔａｄｉｎｅ

ｆｏｒ

ｓｅｖｅｒｅ

ｔｒａｕｍａｔｉｃ

ｂｒａｉｎ

ｉｎｊｕｒｙ【Ｊ】．ＮＥｎｇｌ

Ｊ

Ｍｅｄ，２０１２．３６６（９）：８１９—８２６．Ｃ，Ｈｕｓｔｉｎｘ

ＲＶａｎｄｅｗａｌｌｅＧ，ｅｔａ１．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇｔｈｅｅｆｆｅｃｔ

ｏｆａｍａｎｔａｄｉｎｅｉｎ

ｃｈｒｏｎｉｃａｎｏｘｉｃｍｉｎｉｍａｌｌｙｃｏｎｓｃｉｏｕｓｓｔａｔｅ【Ｊ】．Ｊ

ＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００８，７９（２）：２２５—２２７．Ｊ，ＫａｔｚＤ，ＬｏｎｇＤ，ｅｔａ１．Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｏｕｔｃｏｍｅｉｎｐｒｏｌｏｎｇｅｄ

ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ

ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ

ｏｆｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ

ａｎｄａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ

ｏｆ

ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｓ：

Ａ

ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｓｔｕｄｙ［Ｊ］ｔ

Ａｒｃｈ

Ｐｈｙｓ

Ｍｅｄ

Ｒｅｈａｂｉｌ，２００５，８６（３）：４５３－４６２．Ｅ，Ｍａｕｒｏ

ＬＳ，Ｏｈｌｉｎｇｅｒ

ＭＪ．Ａｍａｎｔａｄｉｎｅｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆ

万方数据

ａｒｏｕｓａｌ

ａｎｄ

ｃｏｇｎｉｔｉｏｎａｉｄｅｒｔｒａｕｍａｆｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ【Ｊ】．

ＡｎｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２００８，４２（２）：２４７－２５２．［１９】ＭａｒｔｉｎＲＴ，Ｗｈｙｔｅ

Ｊ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓ

ｏｆｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ

ｏｎ

ｃｏｎｌｍａｎｄ

ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ

ａｎｄｙｅｓ／ｎｏｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ

ｉｎ

ｐｅｒｓｏｎｓ

ｗｉｔｌｌ

ｓｅｖｅｒｅ

ｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ：ａ

ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ

ｏｆｎ—ｏｆ－１

ｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．

ＡｍＪＰｈｙｓＭｅｄＲｅｈａｂｉｌ，２００７，８６（８）：６１３・６２０．

【２０］ＫｉｍＹＷ，ＳｈｉｎＪＣ，ＡｎＹＳ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ

ｏｎ

ｃｅｒｅｂｒａｌ

ｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎ

ｐａｔｉｅｎｔｓ、丽ｔｌｌ

ｉｍｐａｋｅｄ

ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓａｆｔｅｒ

ａｃｑｕｋｅｄｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ［Ｊ】．ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，３２（６）：

３３５－３３９．

［２１】Ｋｒｉｍｃｈａｎｓｋｙ

ＢＺ，ＫｅｒｅｎＯ，ＳａｚｂｏｎＬ，ｅｔａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ

ｔｉｍｅａｎｄ

ｒｅｌａｔｅｄ

ａｐｐｅａｒａｎｃｅｏｆｓｉｇｎｓ，ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｉｎｔｈｅ

ｓｔａｔｅ

ｏｆ

ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓｉｎｖｅｇｅｔａｔｉｖｅｓｔａｔｅｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ（ＶＳ・ＴＢＩ）

ｐａｆｉｅｎｔｓ

ａｆｔｅｒｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｏｆｄｏｐａｍｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＩｎｊ，２００４，

１８（１１１：１０９９一１１０５．［２２】Ｕｇｏｙａ

ＳＯ，Ａｋｉｎｙｅｍｉ

ＲＯ．Ｔｈｅｐｌａｃｅ

ｏｆＬ－ｄｏｐａ／ｃａｒｂｉｄｏｐａｉｎ

ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｖｅｇｅｔａｔｉｖｅｓｔａｔｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，３３（６）：

２７９．２８４．

【２３］ＭａｔｓｕｄａＷ，ＫｏｍａｔｓｕＹ，ＹａｎａｋａＫ

ｅｔａ１．Ｌｅｖｏｄｏｐａ

ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

ｆｏｒ

ｐａｔｉｅｎｔｓ

ｉｎｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ

ｏｒ

ｍｉｎｉｍａｌｌｙｃｏｎｓｃｉｏｕｓｓｔａｔｅｓ【Ｊ】．

Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ

Ｒｅｈａｂｉｌ，２００５，１５（３－４）：４１４．４２７．

【２４］ＰａｓｓｌｅｒＭＡ，Ｒｉｇｇｓ

ＲＶ．Ｐｏｓｉｔｉｖｅ

ｏｕｔｃｏｍｅｓ

ｉｎ

ｔｒａｕｍａｔｉｃ

ｂｒａｉｎ

ｉｎｊｕｒｙ－ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ

ｓｔａｔｅ：ｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄ、】ｌ，ｉｔｌｌｂｒｏｍｏｃｒｉｐｆｉｎｅ［Ｊ］．Ａｒｃｈ

Ｐｈｙｓ

ＭｅｄＲｅｈａｂｉｌ，２００１，８２（３）：３１１－３１５．

［２５】Ｆｒｉｄｍａｎ

ＥＡ，ＣａｌｖａｒＪ，ＢｏｎｅｔｔｏＭ，ｅｔａ１．Ｆａｓｔａｗａｋｅｎｉｎｇｆｒｏｍ

ｍｉｎｉｍａｌｌｙｃｏｎｓｃｉｏｕｓ

ｓｔａｔｅ

ｗｉｔｈ

ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ坷，２００９，２３

（２）：１７２—１７７．［２６】ＦｒｅｎｅｔｔｅＡＪ，Ｋａｎｊｉ

Ｓ，Ｒｅｅｓ

Ｌ’ｅｔａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｄｏｐａｍｉｎｅ

ａｇｏｎｉｓｔｓ

ｉｎ

ｔｒａｕｍａｔｉｃ

ｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ：ａ

ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ

ｏｆ

ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，２０１２，２９（１）：１－１８．

［２７】徐如祥，肖华．现代临床昏迷学【Ｍ】．北京：军事医学出版社，

２００３：１６２．

【２８】Ｋｅｌｌｅｒ

Ｉ，ＨｕｌｓｄｕｎｋＡ，Ｍａｉｌｅｒ

Ｆ．Ｔｈｅ

ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆａｃｏｕｓｔｉｃ

ａｎｄ

ｔａｃｔｉｌｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｎ

ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅｐａｒａｍｅｔｅｒｓ

ａｎｄ

ＥＥＧｉｎｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ

ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ

ｓｔａｔｅ［Ｊ］．ＦｕｎｃｔＮｅｕｒｏｌ，２００７，２２（３）：１５９－１６３．

【２９］顾仁骏，李文强，王冀康，等．急性一氧化碳中毒后迟发性脑病

患者血清和脑脊液中５・羟色胺和多巴胺的水平［Ｊ】．中华劳动卫生职业病杂志，２０１ｌ，２９（２）：１２１－１２４．【３０］ＭｅｙｔｈａｌｅｒＪＭ，Ｄｅｐａｌｍａ

Ｌ，Ｄｅｖｉｖｏ

ＭＪ，ｅｔａ１．Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅｔｏｉｍｐｒｏｖｅ

ａｒｏｕｓａｌａｎｄａｌｅｒｔｎｅｓｓｉｎ

ｓｅｖｅｒｅ

ｔｒａｕｍａｔｉｃ

ｂｒａｉｎ

ｉｎｊｕｒｙｓｅｃｏｎｄａｒｙｔｏ

ｍｏｔｏｒｖｅｈｉｃｌｅ

ｃｒａｓｈｅｓ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＩｎｊ，２００１，１５（４）：３２１—３３１．

【３１］ＲｅｉｎｈａｒｄＤＬ，Ｗｈｙｔｅ

Ｊ，Ｓａｎｄｅｌ

ＭＥ．Ｓａｎｄｅｌ，Ｉｍｐｒｏｖｅｄａｒｏｕｓａｌａｎｄ

ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ

ｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｒｉｃｙｃｌｉｃ

ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ

ｕｓｅ

ｉｎ

ｓｅｖｅｒｅｂｒａｉｎ

ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＡｒｃｈＰｈｙｓ

ＭｅｄＲｅｈａｂｉｌ，１９９６，７７（１）：８０—８３．

【３２］ＳｃｈｉｆｆＮＤ．Ｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ

ａｆｔｅｒｓｅｖｅｒｅｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ：ｔｈｅ

ｒｏｌｅ

ｏｆａｒｏｕｓａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｓｏｍｅｓｐｅｃｕｌａｔｉｏｎ

ｏｎ

ｔｈｅ

ｈｅａｒｔ－ｂｒａｉｎｉｎｔｅｒｆａｃｅ【Ｊ】．ＣｌｅｖｅＣｌｉｎＪＭｅｄ，２０１０，７７（Ｓｕｐｐｌ３）：

￥２７．３３．．

ｆ收稿日期：２０１３．１．１４）

（本文编辑：张丽）

【１０】Ｓｉｎ曲Ｒ【１【１２］Ｈｏａｒａｕ【１３］Ｔａｉｒａ

【１４］Ｃｌａｕｓｓ

【１５】Ｇｉａｃｉｎｏ．ＩＴ，Ｗｈｙｔｅ

【１６］Ｓｃｈｎａｋｅｒｓ

【１７】Ｗｈｙｔｅ［１８】Ｓａｗｙｅｒ