化学药物立题目的和依据的撰写要求

化学药物立题目的和依据 的撰写要求

报告人：李眉

一. 前言

立题目的与依据

. 国内外有关该品研发、上市销售现状及 相关文献资料或者生产、使用情况，制 剂研究合理性和临床使用必须性的综述

——《注册管理办法》附件2

立题目的与依据

化学药物综述资料撰写的格式和内容的

技术指导原则

申报资料

是申请人为了注册申请提供的文件

用以证明注册申请的合法性和合理性

包括：

技术性文件

证明性文件综述性文件棱锥图立题目的与依据对主要研究结果的总结及评价申请目的上市承诺药学研究 资料综述药理毒理研 究资料综述临床试验 资料综述药学研究资料药理毒理研究资料临床试验资料综合综述专业综述试验资料

综述性申报资料撰写的基本要求

真实反映研究过程和结果

系统说明研究目的和依据

规范格式和内容表达方式

基于研究—反映过程和结果---真实性

易于审评—统一格式和内容---规范性

支持注册—围绕申请目的---系统性

审评者对申报资料的考察

申请人的承诺

审评、审查角度

申请目的

合理性

支持申请目的的证据

证据的充分性

向社会承诺信息

证据是否科学、系统、真实

立题目的和依据

研究目的

试验设计

真实性

研究的真实性

申报资料的真实性

申报资料真实性问题

1、未充分表达—细节说明不

2、逻辑、常识—虚假痕迹

3、不能证明真实性—不能溯源

关联性

围绕着立题依据、研究目的

和试验设计这三个关键要素,

突出三者之间的重要关联

常见问题:

1、文献资料的堆积

2、研究内容缺陷

3、综合分析不充分

4、资料衔接间矛盾

规范性

内容

格式

用语

引用文献

二、资料格式和内容

. 本申报资料可从下述六部分来撰写：

---品种基本情况

---立题背景

---品种的特点

---国内外有关该品种的知识产权等情况

---综合分析

---参考文献

（一）品种基本情况

1、品种的基本情况一般应包括以下内容：

. （1）药品名称，包括通用名、英文名、化学名、 汉语拼音、拟用商品名；

. （2）药物的化学结构式、分子式、分子量、基本 理化性质；

. （3）所申报药物的药理作用及作用机制；

. （4）制剂的剂型、规格；

（5）复方制剂的组成，各组分药理作用、适应症、 用法用量、主要不良反应等的概述；

. （6）拟用于临床的适应症及用法用量；申请增加 适应症的药品，还应说明原批准的适应症及用法 用量；

. （7）所申报药品的注册分类及其依据，并明确是 否为原研发品种。非原研发品种应说明原研发药 物的基本情况，包括原研发单位、国别或地区； 尚在进行临床研究药物的临床研究情况；已上市 药品的上市时间、上市国家或地区、上市剂型、 规格、商品名、临床适应症、用法用量等；

. （8）申报上市时，应注明临床试验的批件号及批

准时间等。

2、其他：

. 申报原料药时，应说明与原料药同时申报的制

剂的基本情况。对于目前在研并拟随后申报的制 剂品种的情况亦可简要介绍。

. 申报制剂时，应说明原料药的来源及执行的质量 标准，以及本申报单位有无同一原料药的其他制 剂品种的申报。

（二）立题背景

. 1、简述拟定适应症的临床特点，包括适应症可能的病因、 发病机理、流行病学（发病率、地域、年龄等）、危害性、 临床表现和预后。

. 2、简述拟定适应症的治疗现状及常用药物，包括该适应 症目前常用的治疗方法（药物和非药物）及对药物的需求。 简述目前常用治疗药物的情况。按药理作用类型及化学 结构类型分别对不同类型药物的主要特点进行阐述，说明 各类药物的作用机制、临床作用特点、存在的主要不良反 应以及临床应用的局限性。

简述作用机制相同或类似药物及化学结构类型相同或类 似药物中，不同品种的各自特点，包括化学结构、药代动 力学、临床应用、疗效和安全性等方面的特点。

. 3、简述所申报药品研发的科学依据、临床意义和定位， 如有效性、安全性、耐受性、依从性等方面的特点。 . 4、简述其他与立题有关的背景资料。如为改变剂型品 种，应说明现有剂型的临床应用情况及局限；如为复方制 剂，应说明各组分的临床应用及联合用药情况等。

. 5、说明该品种国内外是否有研究报道，目前研究开发阶 段，是否已批准上市，上市后的临床使用情况等。

. 6、对上述资料进行综合分析，进一步阐明开发该品种的 立题背景、科学依据和目的。

注册分类1的立题依据

..疾病状况和治疗现状

..治疗中主要存在的问题（未达到目标的临床需求） ..申报药物对于上述问题在哪些方面可以得到改进 ..试验的结果是否与预期相符

实例: 新喹诺酮类抗菌药

. 新型结构的喹诺酮类抗菌药

. 适应症:社区获得性肺炎感染等

. 美国已完成本品的Ⅰ期临床试验，拟在近期开始Ⅱ期试验

. 按照《药品注册管理办法》规定，属新药

1.1类

本品立题依据的关键点：

. 目前社区获得性肺炎感染治疗现状分析 . 作用机制

. 作用的特点

综合分析

. 从已有的研究结果可以看出，该品种具有:

---广谱而高效的抗菌活性

---优异的药代动力学特点

---独特的耐药机制

---良好的安全性

预期会有很好的临床疗效

注册分类2的立题依据

..给药途径改变的合理性

..原给药途径存在的问题

..是否符合治疗需求

..改变后药代行为是否达到目标要求

..动物试验的安全性是否充分

实例：氨苄西林钠/丙磺舒钠

胶囊

注射剂

. 氨苄西林钠/丙磺舒钠胶囊国内已上市

. 国外亦有丙磺舒口服制剂辅助青霉素用于抗菌 治疗。

. 本品将胶囊改为注射用粉针剂

本品立题依据的关键点：

---丙磺舒与氨苄西林等联用的合理性

---改为注射剂的必要性

---静脉注射的安全性

注册分类3的立题依据

. 国外临床试验的数据是否充分

. 说明书

. 最新的安全性报告，有无安全性的担忧 . 国外的使用情况

实例：美芬他定片

. 本品由氢溴酸右美沙芬和氯雷他定组成的复方 制剂

. 处方来源于印度Ordain Health Care公司的上 市产品Pedicof－D糖浆剂

. 本品的适应症为：干咳、过敏性或呼吸道感染性 咳嗽、吸烟者的咳嗽

. 用法用量，儿童每天一次，一次1片；成人每天 一次，一次1-2片

. 本品按化学药品注册分类3.2申报

本品立题依据的关键点：

--- 国外临床试验数据的充分性

--- 复方制剂的合理性

--- 临床用药的安全性

改剂型品种的立题依据（5类药）

..所改剂型的合理性和临床使用必须性 ..与原剂型相比的优越性

..缓释制剂的合理性（普通制剂中存在的问题）增 加安全性，提高有效性，增加顺从性

..特殊制剂（如靶向制剂，定位释放制剂等）的合 理性，与临床治疗理念的吻合

实例1. 青霉素V钾片

口腔贴片

原适应症---

. 青霉素敏感菌株所致的轻、中度感染，包括链球菌所致 的扁桃体炎、咽喉炎、猩红热、丹毒等；肺炎球菌所致的 支气管炎、肺炎、中耳炎、鼻窦炎及敏感葡萄球菌所致的 皮肤软组织感染等。

现适应症---

. 复发性口疮、口疮性口炎、口腔溃疡等

本品立题依据的关键点：

----青霉素V钾局部用药治疗口腔溃疡的有效 性

---- 剂型选择的合理性

---- 青霉素V钾局部用药仍存在全身性过敏 的安全性

实例2.氟喹诺酮

缓控释制剂

环丙沙星缓释片（Cipro XR 500mg)

开发商：德国拜耳公司

2002年12月13日美FDA批准环丙沙星缓释片 （500mg规格）上市

2003年8月27日

又批准该公司环丙沙星缓释片

（1000mg规格）上市

国内众多单位仿制----

本品立题依据的关键点：

浓度--依赖型药物PK/PD的研究

耐药性

适应症

制剂技术

仿制药的立题依据（6类药）

. 仿制品种的基础状况

. 使用情况

. 标准来源

. 规格和使用说明书

. 被仿制产品的质量

在研究中存在的主要问题

. 立题欠考虑

. 被仿制药品的选择不当

. 质量与被仿品相差较大

. 申报工艺缺乏大生产的可行性

重视已上市药品的研究基础及质量

----首选已进口原研发厂产品

原研厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性 得到确认，进口时对人种差异进行了研究

----其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为 广泛的非原发厂产品

实例. 鱼腥草注射液

. 七十年代通过审批，上市

. 剂型变化：2ml/支,10ml/支，20ml/支 50ml/瓶，100ml/瓶；

. 据SFDA数据库统计:目前生产鱼腥草注射液 的厂家：92家；

. 注意对被仿制药品本身的分析研究

原料药：工艺路线、质量

制剂：处方、工艺、质量

. 文献调研

专利、其它文献

评价的总体考虑

. 评价的重点：

化学结构是否一致（桥接的前提）；

质量是否一致（桥接的基础）；

工艺是否稳定、大生产是否可行；

综合评价是否安全有效。

（三）品种的特点

. 1、化学结构、理化性质方面的特点。

. 2、药理作用、作用靶点及作用机制方面的特点， 包括非临床及临床药理研究结果。

. 3、药代动力学方面的特点，包括动物和/或人体 主要药代动力学参数、血浆蛋白结合率、药物分 布、代谢方式、排泄途径、生物利用度等。

. 4、毒性及不良反应特点，从动物的急性毒性、长 期毒性、特殊安全性（如过敏性、溶血性、局部 刺激性等）、遗传毒性、生殖毒性、依赖性、致 癌性等主要试验结果，临床不良反应的类型及发 生率等方面进行阐述。

. 5、制剂的剂型特点。从药物的理化性质和生物学 性质、临床用药的依从性和临床治疗的需要等方 面进行阐述。

若申报的制剂为该药物国内外尚未上市的新剂 型或改变给药途径，应与现有剂型或给药途径进 行安全性、有效性、质量可控性方面的分析比 较，明确所申报剂型的特点、优势或改变给药途 径的依据。

. 6、复方制剂的组方特点。申报复方制剂时，应详 细说明复方制剂的组方依据。如为国外已上市的 复方制剂，应说明国外研究与应用的情况。如为 原研发的复方制剂，应结合拆方试验结果，阐述 各组分的剂量和比例选择依据，以及各组分药效、 毒性相互作用等情况。

. 7、申报增加适应症的品种，应阐述增加适应症的 依据，如临床前药效学研究结果，临床研究中的 新发现及其进一步的研究结果等。

. 8、除上述资料外，其他涉及说明本品特点及立题 依据的资料，如药物经济学方面的考虑等。

（四）国内外有关该品种的知识

产权等情况

. 简述国内外与所申报药品有关的专利情况(包括 申请、授权、期限、法律状态等)。

. 简述与所申报药品有关的行政保护情况，如目 前有无国外同品种在我国申请行政保护，行政保 护受理、授权情况，保护期限等。

. 申请已有国家标准药品注册，应说明已上市同 品种的新药保护期、过渡期、监测期等情况。

. 明确所申报药品是否涉及侵权等问题。

（五）综合分析

. 在上述对所申报药品的立题背景、品种特

点、知识产权情况分别阐述的基础上，从：

---安全性、有效性、质量可控性

---临床定位、临床应用的效益/风险比

---药物经济学等方面

. 对申报的药品进行综合分析与评价，进一

步阐明其立题目的与依据。

. 申报临床试验时

应结合品种的:

---药学特点

---药理毒理研究结果

---临床适应症和用药人群及文献报道的临床研究信息

对所申报药品进行临床试验的可行性、安全性 及有效性等进行综合分析及评价，并提出在临床 试验中需注意的安全性问题和需重点监测的安全 性指标。

. 申报生产时

应全面总结分析申报品种在以下方面的特点

---安全性

---有效性

---质量可控性

并对药品上市后临床应用的效益/风险等进行综 合评估。

综合分析及评价

还应包括:

---对研究工作的科学性、规范性和完整性的

评价

说明研究结果是否可支持立题目的以及存在

的问题

. ---还应关注药学、药理毒理、临床方面研究结果 的相互关联和相互支持。

. 例如：

..关注用于不同适应症时，对药物毒性的不同要求 ..药学研究方面杂质的限度与药理毒理研究结果的关系 ..临床试验样品与药理毒理研究用样品质量的一致性

..质量标准限度的设定与安全性研究及临床试验结果的关系

（六）参考文献

. 按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录， 并附主要文献的原文及中文摘要（不包括其它申 报资料中引用的文献）。

总结

. 充分认识资料撰写的重要性 . 合理、科学的数据收集

. 支持立题依据

. 进行充分的利弊分析

. 提出主要担忧及其对策

. 研究者对产品全面、深入认识 . 评价者能快速、全面掌握信息

立题目的与依据

是研发者与审评者交流的桥梁

基于研发者的思路,又起着规范研发者思 路的作用

使研发者研究的目的更合理,研究的结果 更具有系统性、科学性

谢 谢！

共同探讨，共同提高