具有雌激素类似作用的中药

根据现代药理研究，植物性雌激素含量较高的中药有葛根、补骨脂、当归、女贞子、枸杞子、杜仲、银杏等。这些中药及其方剂所含雌激素或类雌激素样物质的药效是不容忽视的。乳腺腺体组织是下丘脑垂体性腺轴的内分泌靶器官之一。在运用中医药理论治疗乳腺疾病的过程中，这类具有雌激素或类雌激素样作用的中药及方剂常常被使用。为探求中医药治疗乳腺疾病的机制，本文就近十五年来临床上常用的中药及方剂与雌激素的关系综述如下。

1  补益药

1.1  补气药

1.1.1  人参  到目前为止，从植物人参中已分离并确定了结构的皂苷成分计40余种。人参茎叶中还含有山萘酚、三叶豆苷、人参黄酮苷等黄酮类化合物以及酚酸类、甾醇类成分［1］。人参对生殖内分泌系统作用的机制尚不清楚，但其总皂苷的促性腺激素样作用必须依赖垂体的存在。研究表明，人参促性激素样作用的有效成分是人参皂苷，它可使垂体前叶的促卵泡激素(folliclestimulating hormone，FSH)和促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)释放增加，从而加速幼年雌性小鼠动情期的出现，同时使子宫和卵巢重量增加。对人参粗制剂进行的药理研究表明，人参能加速大鼠的性成熟过程，使已成熟的雌性大鼠动情期延长［2］；使家兔睾丸中精子数增多，活动力增强；使蜂王产卵能力提高［3］。关于人参皂苷单体对生殖内分泌系统作用的研究较少，李新民等［4］体外实验报道，用人参二醇型单体人参皂苷(Rb1)和三醇型单体人参皂苷(Rg1)作用于预培养3 d的大鼠腺垂体细胞，发现两种皂苷对LH分泌均有促进作用，其相应单体也呈现相似效应，对FSH的影响与LH基本一致。但Rb1和Rg1对生殖内分泌影响的具体作用机制尚有待进一步研究。王巍等［5］给幼年小鼠皮下注射Rb13 、6 mg/kg；Rg1 25、50 mg／kg连续14 d，结果6 mg/kg的Rb1能使正常雌性小鼠子宫及雄性小鼠精囊明显增重，25、50 mg／kg的Rg1都可使正常雄性小鼠精囊明显增重，但却不能阻止去势小鼠副性腺的萎缩，提示人参皂苷本身无性激素样作用，对副性腺的增重作用需要有性腺的存在。

1.1.2  西洋参  将西洋参中的Rb1和Rg1作用于预培养3 d的大鼠脑垂体细胞，发现对LH分泌均有促进作用，对FSH的作用也相似。Rb1能使正常雄性小鼠精囊和雌性小鼠子宫增重；Rg1也能使雄性小鼠精囊明显增重，但去睾丸后Rg1不再具有促精囊增重的作用［4］，说明Rg1没有雄激素样作用，其促副性腺增重需要睾丸存在。李新民等［5］证明Rg1可刺激体外培养的大鼠垂体分泌促性腺激素。

1.1.3  甘草  其主要化学成分是甘草甜素、甘草次酸。大剂量的甘草甜素有雌激素样作用，能抑制17羟甾类脱氢酶转变雄甾烯二醇为睾酮（testosterone），由于上述酶的作用被抑制而造成3，17羟基黄体酮的积聚，因此甘草次酸具有抑制小鼠生殖腺产生睾酮的作用［6］。

1.2  补阳药

1.2.1  补骨脂  Gkazier等［7］研究表明，补骨脂粉对去卵巢雌鼠可引起动情周期变化，使子宫重量明显增加，有较强的雌激素样作用。雌鼠服用补骨脂后阴道角化和子宫重量增加，提示中药补骨脂具有雌激素样作用。补骨脂中的香豆素类化合物拟雌内酯具有雌激素样作用。

1.2.2  淫羊藿  研究表明［8］，淫羊藿煮提液能提高雌性大鼠垂体对促黄体生成激素释放激素（luteinizing hormonereleasing hormone，LRH）和LH的反应性，明显增加正常大鼠垂体前叶、卵巢、子宫重量；对去卵巢大鼠，给药90 min时，垂体对注射LRH后的LH分泌约为对照组的5倍。王菲等［9］研究显示淫羊藿煎剂具有性激素样作用，可以使雌性小鼠子宫增重，雌二醇（17estradiol，E2）含量升高，以卯时、酉时服药对雌性小鼠子宫增重、E2含量升高明显。

1.2.3  巴戟天  李柄如等［8］认为巴戟天的补肾壮阳作用主要是通过提高垂体对卵巢刺激素的反应性及卵巢对黄体生成素的反应性来实现增强下丘脑垂体卵巢促黄体功能。

1.2.4  肉苁蓉  陈亚琼等［10］研究发现肉苁蓉作用与雌激素相似，能促进垂体部分细胞增加，促进卵巢孕激素（progesterone）的分泌，能增加性腺轴雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）的表达，抑制卵巢和间质的IL2受体表达，增强下丘脑垂体卵巢的促黄体功能，提高垂体对LRH的反应性及卵巢的促黄体功能。

1.2.5  锁阳  锁阳能使雄性幼年大鼠血浆睾酮水平提高，有促进动物性成熟、增加性行为等作用［11］。

1.2.6  菟丝子  菟丝子黄酮对下丘脑垂体性腺轴功能具有多方面的影响［12］。在雌性小鼠和大鼠，它表现有雌激素样活性，能增加成年大鼠腺垂体、卵巢和子宫的重量，对血浆LH水平虽无明显影响，但能增强卵巢人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）/促黄体生成素受体功能，对125  IHCG结合量和亲和力均增强。在去卵巢大鼠，它能增强腺垂体对LRH的反应性。菟丝子的生物学作用及临床疗效与黄酮类化合物有关，已知这些黄酮类物质在结构上与雌激素近似。秦达念等［13］认为，菟丝子的作用不能仅用某一单体成分来解释，可能是多种成分共同作用或相互作用的结果。

1.2.7  覆盆子  陈坤华等［14］对掌叶覆盆子果实水提液进行大鼠下丘脑垂体性腺轴功能实验，统计结果表明，服用掌叶覆盆子果实水提液的大鼠下丘脑LRH含量减少，而胸腺中含量增高；垂体LH和FSH均显著降低，而血液中无明显变化；性腺E2含量明显下降，而血液睾酮含量反而上升。说明掌叶覆盆子果实水提液对实验大鼠有补肾固精的作用。

1.2.8  冬虫夏草  刘洁等［15］以冬虫夏草1.75 g/kg给大鼠灌胃，可增加雌性大鼠的受孕率和产子数，表明虫草有调节体内雌激素水平，改善子宫内膜功能的作用。

1.3  养阴药

1.3.1  枸杞子  枸杞对下丘脑垂体性腺轴功能有一定影响，枸杞煎煮液可使正常大鼠垂体前叶、卵巢、子宫重量比对照组明显增加，卵巢HCG／LH受体特异结合力也明显提高，对去卵巢大鼠，使其垂体对注射LRH后LH分泌明显增加［8］。

1.3.2  女贞子  赵澎等［16］认为女贞子的有机溶剂提取物中，既有雄激素样物质，也有雌激素样物质的存在，含睾酮428.31 μg/g，E2139.02 μg/g。用女贞子等补肾阴的中药在小鼠阴道黏膜上产生了雌激素样作用，服药组兔卵巢的大卵泡数明显增多，雌激素升高。

2  活血化瘀药

丹参具有雌激素样作用。如高玉贵等［17］用2%总丹参酮淀粉悬液给雌性幼龄小鼠灌胃后给药组子宫重量明显高于不给丹参组，而对于切除卵巢的小鼠则子宫增重不明显，说明丹参酮有较温和的通过卵巢起作用的雌激素活性。用精囊和前列腺重量法证明丹参酮Ⅰ有抗雄激素的作用。

川牛膝中的杯苋甾酮具有雌激素样作用，幼年大鼠服后子宫重量增加，但对卵巢无明显影响。

红花中含有β谷甾醇。去卵巢小鼠注射红花煎剂可使子宫重量明显增加，提示中药红花具有雌激素样作用。

3  其他类中药

3.1  银杏  耿秀芳等［18］观察了银杏叶总黄酮(包括异银杏双黄酮)对雌性大鼠垂体性腺轴激素分泌的影响。结果发现银杏叶总黄酮腹腔注射组对催乳素（prolactin，PRL）、E2均有明显抑制作用（P

3.2  小茴香  Malini等［19］用小茴香种子的丙酮提取物给雌性大鼠喂养10 d后，导致阴道上皮角化及动情期循环。中剂量可使乳腺重量增加，大剂量可增加输卵管、子宫内膜、子宫肌层、皮层及卵巢重量。结果证实小茴香种子丙酮提取物具有雌激素样活性。

3.3  五味子  彭国瑞等［20］报道，五味子能加强睾丸和卵巢内的RNA合成、改善组织细胞的功能，促进增殖细胞的增生及促进卵巢的排卵作用。

3.4  蛇床子  乙醇提取的蛇床子浸膏对正常及去势小鼠有类似性激素作用。赵澍等［16］认为，皮下注射蛇床子能延长小鼠交尾期，交尾休期缩短，用于去势小鼠出现交尾期，能使子宫、卵巢增重。

3.5  蒺藜  张秀琴等［21］研究认为，蒺藜茎叶总皂苷具有性激素样作用，能使正常幼年雌性小鼠子宫和卵巢的重量明显增加，促进性器官的发育，进一步实验研究提示，药物可能作用于垂体以上水平。Krueger等［22］对健康人体的给药实验表明，蒺藜提取物能提高男性LH及睾丸激素水平，对女性则给药后FSH浓度提高，提示药物在影响垂体激素浓度的同时不扰乱机体中激素的平衡。

3.6  香附  香附挥发油有轻度雌激素样活性，皮下注射或阴道内给药，可出现阴道上皮细胞完全角质化，在挥发油成分中，以香附子烯的作用最强，香附的这一作用可能是它治疗月经不调的主要依据之一。5％香附流浸膏对豚鼠、兔、猫、犬等动物的离体子宫，不论已孕或未孕，均有抑制作用，使子宫平滑肌松弛，收缩力减弱，肌张力降低。

3.7  葛根  现代药理学研究证明，葛根的主要有效成分为葛根素和大豆黄酮，前者具有扩张血管、改善微循环等作用［23］，后者属异黄酮类植物雌激素［24］。郑高利等［25］认为葛根素和葛根总异黄酮能明显增加去卵巢大鼠阴道涂片中角化细胞数量，部分恢复去卵巢大鼠的性周期；使去卵巢大鼠和幼年小鼠子宫重量明显增加，这种作用呈明显的剂量依赖性。对正常成年小鼠的子宫生长无明显影响，在合用E2时，葛根素和葛根总异黄酮均使E2的促子宫生长作用明显减弱。结果显示葛根素和葛根总异黄酮对雌激素低下动物显示弱雌激素活性，对正常雌激素水平动物无明显雌激素样活性，而在合用E2时，则部分抑制E2的促子宫生长作用，提示葛根素和葛根总异黄酮具有雌激素受体部分激动剂的特性。

戚本玲等［26］的研究中去势大鼠E2、雌三醇（estriol，E3）显著下降（P0.05），睾酮以及FSH、LH、PRL、生长激素等垂体分泌激素增高（P0.05）。说明葛根提取物可恢复去势大鼠的雌激素水平，提高促性激素水平，在正常大鼠体内，该物质表现为抗雌激素作用。

3.8  升麻  黑升麻(Cimicifuga racemosa，CR)中的刺芒柄花素是一种植物雌激素。CR早在20世纪40年代初就已被欧美国家用来治疗高血压、经前期综合征以及更年期综合征等疾病，其提取物可有效地缓解更年期潮热、烦躁等症状，并可促进阴道上皮细胞的增殖和角化。刘兆平等［27］用CR给未成年雌性小鼠按小中大3个剂量灌胃，发现子宫重量随CR剂量增加而增加，大剂量的CR可显著增加动情天数(P

刺芒柄花素具有微弱的雌激素活性。其代谢产物牛尿酚(equol)对雌激素受体有明显的激活作用。因此它可能是CR中升高ER水平的主要成分。但这需要对CR的成分进行分离，利用体外实验来证实。

4  具有雌激素样作用的方剂

李培英等［29］采用性激素靶器官发育的经典实验研究方法，探讨了由熟地黄、枸杞子、仙茅、肉苁蓉、丹参等药组成的补肾活血方对乳腺发育的作用及机制。结果显示，补肾活血中药在受体前和受体环节对激素尤其是性激素水平的上调以及对雌、孕激素受体的增敏调节都有助于引发靶基因转录、翻译及效应物质合成的增强，在受体后环节表现为乳腺组织DNA合成的增加和乳腺重量指数的明显升高，说明补肾活血中药具有显著的促进乳腺发育的作用。他们推测，在通过雌激素的升高引起雌、孕激素受体增加的间接作用之外，补肾活血中药可能还具有对雌、孕激素受体的直接作用。因此，他们认为补肾活血中药本身很可能还以雌激素类似物的形式直接与雌、孕激素受体作用，促进靶器官的生长。

另外，李培英等［30］还探讨了补肾活血中药对乳腺重量指数、乳腺组织结构及乳腺雌、孕激素受体的影响。结果显示，补肾活血中药能使萎缩的乳腺组织结构得到明显改善，重量指数显著增加并有统计学意义；乳腺组织胞浆和胞核雌、孕激素受体的数量明显升高并有统计学意义；并使核／浆雌、孕激素受体比值趋于正常；补肾活血中药还能够使增生乳腺的重量指数及乳腺结构得到恢复或改善，使雌、孕激素核／浆受体比值均趋于正常。说明了补肾活血中药能够预防与改善性激素水平低下导致的成年大鼠乳腺萎缩，并促进大鼠乳腺发育；补肾活血中药与雌激素制剂虽然都具有促进乳房发育的作用，但作用途径不同。

崔凤起等［31］观察了仙茅合剂对大鼠生殖系统形态学变化的影响。结果表明仙茅合剂能抑制卵巢和睾丸的萎缩，促进雄性大鼠的睾丸精原细胞的增殖，并使成熟精子量增多；使卵巢各级发育阶段的卵泡及成熟卵泡增多。由此可以看出，仙茅合剂可以明显地延缓大鼠生殖系统老化过程。

5  小  结

从以上诸多的文献资料可以看出，中药中含有大量具有雌激素类似作用的成分。近两年来，关于植物性雌激素研究较多的中药是补骨脂、淫羊藿、菟丝子、银杏叶、葛根、黑升麻。

具有雌激素类似作用的中药对机体的影响是多方面的。关于这些具有雌激素类似作用的中药的研究目前还存在诸多的问题：（1）临床前期研究不够深入。目前这些中药在临床医生的处方中经常被使用，但很少能被开发成为得到国际上认可的有效的防治乳腺腺体疾病的药物。虽然不少含有雌激素样物质的药物、食物已被开发为保健品，但从医学角度来说，作为对乳腺腺体疾病有防治作用的药物，还有很多临床前期工作未完成，还没有深入地研究这些药物的体内代谢过程、有效剂量、毒副作用和不良反应等。未来的乳腺病治疗将依靠选择性和安全性强的药物，尤其是具有类似雌激素作用的药物，这就要求阐明这类化合物是怎样通过ERα和ERβ启动基因的激活或抑制的机制而发挥临床作用的。（2）雌激素样作用的机制不明确。从检索到的相关文献的时间来看，20世纪八九十年代的文献中一般只提及了这些具有性激素样作用的中药对性腺器官如垂体前叶、子宫、卵巢及阴道黏膜的影响，90年代初期起开始关注对内分泌激素水平的影响，提出雌激素样作用主要是通过下丘脑垂体性腺轴调节的，但也没有具体说清楚是如何进行调节的。而且这些资料多指出这些中药具有双向调节作用，即既具有雌激素样作用又具有雄激素样作用，但为什么会有这种双向作用，也没得到很好的解释。（3）还不能筛选出对乳房疾病作用最有效的雌激素样作用中药。中药是一个资源丰富的宝库，如此众多的中药都具有雌激素样作用，或含有与雌激素样作用相关的成分。这些药物治疗乳腺腺体疾病的机制可能与这些化合物的结构、雌激素受体调节基因转录的路径、不同的募集辅调节蛋白、乳腺组织中两种不同的雌激素受体亚型ERα和ERβ有关。但是，到底哪些中药对乳腺腺体的作用最显著，哪些中药治疗乳腺小叶增生症最有效，哪些中药治疗乳腺发育不良疗效最显著，哪些中药对治疗乳腺癌最有效，这些药物治疗乳腺腺体疾病的具体机制是什么，是哪些有效成分在起作用，目前都还没有得到令人满意的答案。

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（1.上海中医药大学龙华医院中医外科，上海 200032; 2. 上海市黄浦区中心医院乳腺外科，上海 200002）