弥散性血管内凝血诊治进展

弥散性血管内凝血 (DIC) 不是一个独立的疾病，而是发生于许多疾病的一种严重并发症或综合征。它以失去控制的凝血系统激活为特征，引起广泛的血管内纤维蛋白凝块形成、造成器官功能衰竭，同时消耗大量血小板和凝血因子，引起临床出血表现 。也被形象地称为消耗性血栓 -出血性疾病 。自从 2001 年国际血栓与止血学会科学与标准委员会 (ISTH/SSC) 制订关于 DIC 的定义及诊断评分系统以来，对 DIC 的诊断和治疗已形成许多共识 。本文对 DIC 的研究进展进行综述。

DIC 的病因

DIC 可由多种相关性疾病引起，常见基础疾病包括严重感染、肿瘤、创伤、病理产科、血管畸形等( 表 1) 。少数患者可能以 DIC 为首发表现 ( 出血或血栓 )，而原发疾病 ( 如肿瘤或血管异常 ) 的临床表现比较隐匿。

严重感染或脓毒症是引起 DIC 最常见的疾病，以细菌感染最为常见，30%~50% 败血症患者可发生显性 DIC，而且是患者死亡的独立危险因素 。细菌成份脂多糖、细菌内毒素或外毒素是诱发 DIC 的启动因素，可引起以细胞因子异常激活为特征的全身性炎症反应综合征 (SIRS) 和以外源性凝血系统【组织因子 (TF) 途径】激活为特征的 DIC。

严重创伤也是引起 DIC 的常见原因。严重创伤造成内皮损伤后，TF、脂肪和磷脂释放入血循环，诱发凝血系统激活，同时也引起细胞因子异常激活和 SIRS。在严重创伤伴 SIRS 患者中，DIC 发生率为 50%~70% 。

实体肿瘤或血液肿瘤都可引起 DIC。转移癌患者 DIC 发生率为 10%~15%，急性白血病患者 DIC发生率也大约为 15%，尤以急性早幼粒细胞白血病(APL) 的发生率最高 (60%~90%) 。肿瘤患者DIC 的启动与 TF 和癌性促凝物的表达与释放相关。APL 细胞本身含有 TF、直接激活因子Ⅹ的蛋白酶和白介素 (IL)-1b，引起凝血酶过多生成；APL 细胞还含有尿激酶型纤溶酶激活物 (u-PA) 和组织型纤溶酶激活物 (t-PA)，而且纤溶酶活化抑制物 (PAI-1) 和a2- 抗纤溶酶活性下降，使患者纤溶活性增强。因此，APL 患者发生 DIC 的同时常伴有原发性纤溶亢

进，引起严重甚至致命性的出血 。

胎盘早剥和羊水栓塞等病理产科引起 DIC 发生率超过 50%。羊水、胎盘剥离时，TF 或凝血活酶样物质的释放可引起凝血酶过度生成。先兆子痫和胎死宫内也会伴发 DIC，在严重先兆子痫患者中DIC 发生率大约 7% 。

巨大血管瘤 ( 卡 - 梅综合征 ) 或主动脉瘤等血管异常可引起局部持续性凝血激活，过多生成的凝血酶进入血循环，造成凝血因子和血小板大量消耗，最终引起 DIC( 发生率分别为 25% 和 0.5%~1.0%) 。

发病机制

DIC 的发病机制和病理生理过程已较为明确( 图 1)。尽管引起 DIC 的基础疾病各异，但启动因素大都与 TF 的表达和释放增加有关，TF 与凝血因子Ⅶ的结合激活外源性凝血途径，造成凝血酶过度生成 ；DIC 患者的生理性抗凝机制 ( 蛋白 C/ 蛋白 S、抗凝血酶Ⅲ及 TF 途径抑制物 ) 及纤维蛋白溶解功能受到抑制。在上述过程中，还受到 IL-6、肿瘤坏死因子 (TNF)-α 等促炎症因子的介导。由于凝血酶过度生成、血管内纤维蛋白广泛沉积，引起组织器官循环障碍，造成器官功能不全、甚至多器官功能衰竭 (MOF)，同时由于凝血因子和血小板大量消耗、引起临床出血症状 。

临床表现

DIC 患者因基础疾病不同，其临床表现存在较大差异 。DIC 最常见表现有出血、血栓栓塞引起的各器官功能障碍和休克等。少数情况下，患者可能仅是实验室指标符合 DIC 诊断，而临床症状并不明显 ；也有患者以 DIC 为突出表现。但原发病比较隐匿。临床上把 DIC 分成急性和慢性 DIC。急性DIC 多见于感染、病理产科 ( 胎盘早剥、羊水栓塞 )、血液肿瘤 ( 白血病、淋巴瘤 ) 和严重创伤。慢性 DIC则常见于实体肿瘤、血管异常、胎死宫内等。

出血常是急性 DIC 最突出的临床特征，见于70%~90% 患者。出血部位有皮肤黏膜、消化道、泌尿生殖道、肺及穿刺部位，严重者可有脑出血，也可发生肢端坏疽、皮肤出血性坏死或暴发型紫癜。急性早幼粒细胞白血病 (APL)、羊水栓塞、热休克、转移性前列腺癌等患者，易发生纤溶亢进，出血可能更为严重。

血 栓 栓 塞 表 现 常 不 易 察 觉，有 报 道 见 于10%~40% 患者，多见于慢性 DIC。实际上，急性DIC 患者发生的缺血、休克、器官功能衰竭表现，除基础疾病因素外、往往与血栓栓塞引起的循环和代谢障碍有关。实体肿瘤患者的 DIC 多属慢性，有血栓栓塞表现者称之为 Trousseau 综合征。

实验室检查

目前尚缺乏能特异性诊断 DIC 的实验室指标。DIC 相关的实验室检查包括凝血酶和纤溶酶生成相关的指标、凝血功能筛查试验、血小板计数及一些特殊检测。综合文献报道，DIC 患者的实验室指标异常，按发生频率依次为血小板减少、纤维蛋白 ( 原 )降解产物 [ 纤维蛋白 ( 原 ) 降解产物 (FDP) 和 D- 二聚体 ] 升高、凝血酶原时间 (PT) 延长、活化部分凝因子Ⅴ降低最明显 。血活酶时间 (APTT) 延长和纤维蛋白原降低。急性DIC 患者凝血因子普遍减少，但纤维蛋白原和凝血因子Ⅴ降低最明显。其他检查包括外周血破碎红细胞、纤维蛋白单体、优球蛋白溶解试验、抗凝血酶Ⅲ、蛋白 C等。

诊断和鉴别诊断

诊断 DIC 的诊断尚缺乏金标准，但 2001 年国际血栓止血学会 (ISTH) 提出的 DIC 诊断评分系统 ( 表 2) ，由于简单易行、具有很高的敏感性 (93%)和特异性 (98%) ，目 前 被 广 泛 应 用。ISTH 把DIC 分为显性 DIC 和非显性 DIC，分别给出诊断标准，因此有可能做到早期诊断。但该标准未对 D-二聚体或 FDP 的阈值给出定义，需临床医生根据自己实验室的检测系统进行判断。类似的 DIC 诊断评分系统还有日本的 JMHW 标准 。

中华医学会血液学分会血栓与止血学组也于2012 年制订了“弥散性血管内凝血诊断与治疗中国专家共识”( 表 3) ，大体与 ISTH 诊断标准相似，但增加了 DIC 的临床表现。在此基础上，胡豫等 回顾性分析 619 例的临床特征和预后，并与 ISTH、JMWH 等诊断积分系统进行比较，制订出中国 DIC诊断评分系统 (CDSS) 。该标准具有以下几方面特点 ：分别赋予基础疾病和临床特征一定的分值，强调了血小板动态下降和 APTT 延长的价值，以 D-二聚体作为纤维蛋白相关标志物，并对血液肿瘤所致 DIC 给予区别对待。CDSS 诊断 DIC 的敏感度和特异度及其与预后的相关性，尚需多中心前瞻性研究进一步证实。

鉴别诊断

DIC 需与其他有临床出血、凝血指标异常和血小板减少的疾病相鉴别 。诊断 DIC后也需鉴别是否存在有原发性或继发性纤溶亢进。严重的肝病患者常存在凝血功能异常和血小板减少，但同时有肝病相关的临床表现，在不伴有 DIC时，其凝血异常通常趋于稳定而非进行性加重，因子Ⅷ∶ C 和 AT- Ⅲ水平正常，血涂片中没有破碎的红细胞。

血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 患者可有出血和血小板减少，但凝血功能多正常 , 且有发热、微血管病溶血性贫血、肾功能异常、神经系统异常等表现，二者不难鉴别。

HELLP 综合征 [( 溶血 (H)、肝酶升高 (EL)、低血小板 (LP)] 是重度妊高征的一个严重并发症，有时与DIC 难以鉴别。但 HELLP 综合征有三大表现 ：(1)

微血管病溶血性贫血 (MAHA) ：血清胆红素升高 ( 间接胆红素升高为主 ) 和乳酸脱氢酶 (LDH) 升高，血涂片中有大量破碎红细胞 ；(2) 肝酶 [ 丙氨酸氨基转

移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)] 明显升高 ；(3) 血小板明显下降，常低于 10×109/L。

另外，DIC 尚需与稀释性凝血病鉴别。稀释性凝血病一般见于手术或创伤后，由于组织损伤和血管破裂，患者大量出血、接受大量液体和血制品输注，造成血小板和凝血因子丢失和血液稀释，出现与DIC 相似的止凝血指标异常，常被误诊为 DIC。

DIC 伴原发性或继发纤溶亢进常难以区分，二者具有相同的实验室指标异常。但伴有原发性纤溶亢进的 DIC 一般见于 APL、前列腺癌转移、羊水栓塞等疾病。

治疗

DIC 的治疗原则是针对基础疾病的治疗和替代支持治疗，必要时可尝试抗凝治疗。其中对基础疾病的有效治疗最为关键，但因涉及病因较多 ( 表 1)，在此不做祥述。

替代支持治疗

DIC 患者在血小板显著下降、PT 和 APTT 明 显 延 长、尤 其 存 在 活 动 性 出 血 时，输注血小板和新鲜冰冻血浆 (FFP) 十分必要。替代 治 疗 的 指 证 [ ：(1) 血 小 板 输 注 ：血 小 板

抗凝治疗

目前对肝素抗凝治疗 DIC 仍有争议，还缺乏严格的临床对照试验证实其治疗 DIC 的有效性和安全性。目前认为，肝素抗凝的指证有如下几点 [：(1) DIC 早期 ( 高凝期 ) ；(2) 有血栓栓塞表现，如动脉或静脉血栓形成、爆发性紫癜引起的肢端缺血或皮肤血管梗塞 ；(3) 慢性 DIC 伴血栓反复发作 ( 如实体肿瘤、大血管畸形等 )。抗凝治疗前应有充分的替代治疗，通常给予相对较低的剂量，如持续静脉输注普通肝素 300~500 U/h，或皮下注射普通肝素首次 5000 U，随后每8 h 注射 2500 U。也可用低分子肝素 (LMWH) 替代普通肝素。

生理性抗凝物治疗

由于 DIC 患者生理性抗凝物水平降低，给予生理性抗凝物治疗有可能改善

患者预后。但无论是重组人活化蛋白 C (rhAPC)、抗凝血酶 (AT) 或重组人血栓调节蛋白 (rhTM) 等，不同的临床试验结果存在较大差异，其中 rhAPC 上市

后不久即退市 。目前，生理性抗凝物在治疗DIC 中的作用尚不确定。

抗纤溶药物

抗纤溶药物 ( 如氨甲环酸、6- 氨基己酸 ) 可能会阻断 DIC 的代偿机制，妨碍组织灌注，加重患者病情，一般禁用于 DIC 患者。但对于伴有原发性或继发性纤溶亢进患者 ( 如 APL、转移性前列腺癌 )，抗纤溶治疗可能有助于改善纤溶和止血。

DIC 的预后

DIC 使患者器官衰竭和死亡的危险性明显增加，有学者把 DIC 谐称为“Death Is Coming”。不同报道中，DIC 患者的病死率为 31%~86%。DIC 患者的预后主要取决于 4 个方面因素 ：基础疾病、器官功能受损程度、止凝血异常的程度、患者年龄。病理产科和 APL 引起的 DIC，尽管出血症状较重，但器官损害相对较轻，如果及时治疗原发病并给予积极替代支持治疗，患者往往预后较好 ；但严重感染患者发生 DIC 时，可能出血表现较轻，但易出现器官功能衰竭及休克，病死率明显高于其他病因所致 DIC ；晚期恶性肿瘤患者伴发的 DIC，因肿瘤进展和难治而预后很差 ；DIC 患者年龄越大、病死率越高 。

总之，DIC 是一种发生于多种基础疾病的严重并发症，需要临床医师保持高度的警惕性，尽可能做到早期诊断和治疗、改善患者预后。

本文来自2017 年 2 月第 37 卷第 2 期 中国实用内科杂志