局部麻醉剂利多卡因的合成及纯化
综合实验论文
题目:局部麻醉剂利多卡因的合成及纯化
院系:化学化工学院
专业年级:2014级学三班
姓
学名:彭昕雨 号:41407172
指导教师:李楠
二零一六年十月
摘要
本实验先以2,6-二甲基苯胺和α-氯乙酰氯为原料,在冰醋酸催化下反应得到中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺,进行熔点测定。然后通过中间体2,6-二甲基苯胺溶解在甲苯中和过量乙二胺反应得到目标产物利多卡因,用薄层色谱确定反应的结束,进行分离与检测。结果表明,纯化后的收集产率为35.69%;测量其熔点和1HNMR 后,确定产物为利多卡因。
关键词
2,6-二甲基苯胺;α-氯乙酰氯-2,6-二甲苯胺;利多卡因;萃取
Abstract
The experiment with 2,6-dimethylaniline and alpha chloroacetyl chloride as raw materials, under the glacial acetic acid catalytic reaction gets the tintermediate Alpha acetyl chloride-2,6-dimethylaniline,andmeasures the melting point ,And then through the intermediate Alpha acetyl -chloride-2,6-dimethylaniline dissolved in toluene and then reacting with excessive ethylenediaminegot lidocaine, by thin layer chromatography to ensure the end of the reaction , and do separation and detection. The results showed that the collect production rate is35.69 % after be purified After measuring the melting point of the collection of production and 1HNMR, determining the product is lidocaine.
Keywords
2,6-Dimethylaniline; Α-Chloroacetyl Chloride-2,6-Dimethylaniline;Lidocaine ; Extraction.
引言
局部麻醉药具有阻滞神经冲动传导的作用,能够暂时阻断局部的痛觉传导,达无痛状态,利于手术和治疗[1,2]。
利多卡因,又称西洛卡因[3],学名:N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺[4],分子式为C14H22N2O ,白色晶体,属于酰胺类麻醉剂。
本实验主要采用的方法是:以2,6-二甲基苯胺为原料,在冰醋酸环境下与α-氯乙酰氯反应生成α-氯乙酰氯-2,6-二甲苯胺,然后α-氯乙酰氯-2,6-二甲苯胺与二乙胺在甲苯中缩合得到利多卡因[5]。
但本次实验在此方法上进行了改进,加入了多次萃取与抽滤,通过对产物的进一步的分离与纯化和提高产物的纯度[6]。产物经上述操作后,测定熔点及1H NMR, 确定其为利多卡因。
实验部分
实验原理
利多卡因(lidocaine),学名 N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺,分子式C14 H22N2O ,分子量234.34,白色晶体,熔点 68~69℃。是最早研究的酰胺类局部麻醉剂,因其作用较强而持久,常为临床所用。现常用的合成方法以2,6-二甲基苯胺为原料,在酸性条件下与α–氯乙酰氯反应生成 α–氯乙酰-2,6-二甲基苯胺, 再与二乙胺缩合得到利多卡因。
仪器与试剂
锥形瓶、电子天平、温度计、抽滤装置、旋转蒸发仪、显微熔点仪、回流装置、三口圆底烧瓶(须烘干)、薄层色谱板、量筒(一个10mL ,两个个50mL ,须烘干)、抽滤瓶(须烘干)等。
2,6-二甲基苯胺5.0mL 、α-氯乙酰氯3.0mL 、冰醋酸20ml 、5% 醋酸钠、甲苯、二乙胺、二氯甲烷、乙醚、K2CO3、浓HCl (12mol/L)、α-氯乙酰-2,6-二甲苯胺、KOH (6mol/L)。
实验步骤
1.利多卡因中间体—α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的合成
在250mL 的已干燥的锥形瓶中加入5.0mL 2,6-二甲基苯胺, 加入20mL 的冰醋酸溶解,搅拌下加入3.0mL α-氯乙酰氯(大约在10-15分钟内滴加完)混合液臵于45℃的水浴上保温20min. 加入100mL 的5%醋酸钠水溶液,冰浴到10℃以下,保持30min, 即有大量白色固体析出。抽滤,用水洗至和蒸馏水相同pH 后抽干,转移至表面皿,在105℃下干燥80min, 得白色固体,称重,算产率。测产品的熔点两次。
2.利多卡因的合成
α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺称重,转至干燥的三口烧瓶中(留0.5g 做薄层色谱),加入50mL 的甲苯溶解,摇匀。取10.00mL 的乙二胺缓慢加入烧瓶,混匀,回流(大约在110℃)。设烧瓶混合液为b 液,取少量(约0.5g) α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺于洁净小烧杯中,适量CH 2CL 2 ,设该液为a 液,每30min 用薄层色谱
板测反应进程,至α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺至斑点消失,停止回流,冷却至5℃, 抽滤, 每次用5ml 甲苯洗涤三开烧瓶及沉淀, 将母液转移至250ml 锥形瓶中备用。
3.利多卡因的纯化:
取15ml 浓盐酸与45ml 水配成60ml3mol/L的HCl ,用配制好的盐酸萃取反应液b ,取水相将其冷却到10℃待用。取16.8gKOH 配制成100ml6.0mol/LKOH,缓慢加到水相,有白色固体析出,调节PH 至8.5左右。冷却后用45ml 乙醚分成三次萃取,以除去大部分水溶性杂质,合并有机层,再用水洗涤有机层三次,用无
水K2CO3干燥有机层30min ,再转移至圆底小烧瓶中。将其中的利多卡因溶液转移至旋转蒸发仪上蒸发掉大部分乙醚,减压抽干得白色粉末晶体,烘干并称重。测产品熔点一次及1 HNMR。
实验数据记录及处理
本实验所用2,6-二甲基苯胺为5.0mL ,约为0.041mol, 所用α-氯乙酰氯3.0mL ,约为0.0377mol ,因此2,6-二甲基苯胺相对过量。所以α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺理论产量为7.446g 。
α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺
M (实际)=15.31g
M (理论) =7.446g
产率 =15.31/7.446*100% =205.61%
利多卡因
M (实际) =3.1479g
M (理论) =8.82g
产率 =3.1479/8.82*100% =35.69%
熔程测量
结果讨论
α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺
整个实验室产率偏高,原因可能是(1)实验室电子天平出问题;(2)产品未完全风干;(3)含有较多杂质。
理论熔点:150~151.5℃
所测值与文献值基本一致, 略高于文献值的原因可能是(1)里面含有其他杂质;
(2)观察与实际有差。
利多卡因
产率偏低,原因可能是(1)用碱洗时未中和完成;(2)第一步值的产物不纯。
理论熔点:68~69℃
所测值与文献基本一致,但实验测定的熔点稍低于文献值,可能原因是(1)仪器降温时间不够便进行测量,导致升温过快,未观察到准确的熔点;(2)得到产品不够纯,含有少量的杂质,使其熔点略偏低。
1 HNMR分析
δ(1.14):二乙胺基上两个甲基上的6个氢原子;
δ(2.23):与苯环直接相连的两个甲基上的6个氢原子;
δ(2.69):二乙胺基上两个亚甲基基上的4个氢原子;
δ(3.22):二乙胺基和羰基之间的亚甲基上的2个氢原子;
δ(7.09):苯环上的3个氢原子;
δ(8.92):与苯环相连的N 上的1个氢原子。
结论:确定其结构为利多卡因,且较纯。
参考文献
[1] 冀高林. 盐酸罗哌卡因在蛛网膜下腔阻滞中的临床应用. 中国药物与临床,2007,7(2):108;
[2] 武天龙. 妇科手术麻醉探讨. 山西医药杂志,2008,37(1):34-35;
[3]Thomas J. Reilly. The preparation of lidocaine.Journal of chemical education. November 1999, Vol. 76, No. 11: 1557;
[4]屠世忠, 周克亮. 合成利多卡因的新方法[M].1980;
[5]大同制药厂:利多卡因工艺规程.U.S,2,797,241,(1957);
[6]综合化学实验手册[M],西安, 陕西师范大学,2015