仿制药晶型研究的技术指导原则
仿制药晶型研究的技术指导原则
2007年7月 美国FDA发布
2009年6月 药审中心组织翻译
西安杨森制药有限公司翻译
北核协会审核
药审中心最终核准
目 录
I．
II．
III． 简介..................................................................................................................1 术语定义：多晶型和多形态..........................................................................2 药物固体多晶型基本原理..............................................................................2
A． 药物固体多晶型的重要性..........................................................................2
B． 多晶型的特征..............................................................................................2
C． 多形态对原料药和制剂的影响..................................................................3
1． 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响...................3
2． 对药物制剂生产的影响.......................................................................4
3． 对稳定性的影响...................................................................................5
IV．
V． 简略申请中的多形态和同一性......................................................................5 简略申请中对多形态的考虑..........................................................................6
A． 建立多晶型质量标准必要性的评价..........................................................6
B． 原料药多晶型质量标准的建立..................................................................6
C． 建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价......................................7
附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价........................................8
附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立................................................9
附件3 – 决策图表 3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价...............10
仿制药晶型研究的技术指导原则
I． 简介2
申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批
准。该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。具体地，该指南提供
了：
z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议
z 决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议
FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。实际上，指南陈述
了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求
被援引时。在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。
1 该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。
尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。
参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)
在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用
术语多晶型/多晶态polymorphic forms 和 polymorphs 是同义词，并且在该指南中可以互换使用
参见章节IV以获得更多的资料
该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。一个原料药可能存在很多的多晶型，但是有些结构可能是罕见234567
的并且不太可能形成。例如，对一个已批准的药物制剂，其原料药可能存在20种多晶型，但是实际上只有一小部分
多晶型能够在原料药和药物制剂的生产条件下生成。所以，我们建议申请者仅考虑在原料药生产、药物制剂生产过
程中或者在原料药和制剂贮藏过程中可能会形成的多晶型。
II． 术语定义：多晶型和多形态
我们建议简略新药申请的申请者进行是否原料药存在多晶型的研究。本指南中多晶
型概括晶体状态或者无定形状态，也包括溶剂化物和水合物，具体描述如下8：
z 晶体状态时，由于分子在晶格中具有不同的排列或构象。
z 无定形型状态，分子的排列没有规则，不具有可识别的晶格。
z 溶剂化物是指晶格中含有当量或非当的溶剂9。如果该溶剂是水，则溶剂化物通
常被称为水合物。
当一个原料药存在多晶型，它被称为表现出多形态。
III． 药物固体多晶型基本原理
A． 药物固体多晶型的重要性
一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、
表观溶解度、10溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原
料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。所以，多形态可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。
B． 多晶型的鉴定特征
有很多办法可以用于鉴定原料药的多晶型11。X射线单晶衍射显示出的结构上的非
等同性目前被认为是确认多形态的决定性证据。粉末X射线衍射也可为多形态的确认提
供确凿的证据。其他方法还包括：显微镜法、热分析法（例如：差热扫描、热重分析和
热阶显微镜法）和光谱法（例如：红外，雷曼光谱，固态核磁共振），这些方法可以帮
助进一步确证多晶型的特征。
8 行业指南, Q6A 质量标准: 新的原料药和新的药物制剂检测方法和认可标准 化学物质, 人用药品注册技术要求国
际协调会(ICH), 2000年12月
9 SR Byrn, RR Pfeiffer, and JG Stowell. 药物固体化学 Solid-State Chemistry of Drugs. 2 Edition, SSCI, Inc., West nd
Lafayette, Indiana, 1999.
10 表观溶解度：是指表观饱和（过饱和）条件下物质的浓度。表观溶解度区别于真实的热力学溶解度，后者是指在
无限长平衡时间达到的溶解度11 H Brittain. "多晶型和溶剂化物鉴定方法" In HG Brittain (ed.) Polymorphism
inPharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, pp. 227-278.
C． 多形态对原料药和制剂的影响
1． 对溶解性、溶解度、生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的影响
一个原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。因为多晶型造成内部
固态结构的不同，一个原料药的不同多晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。12当
不同的多晶型具有不同的表观溶解度时，建议申请人关注此项差异对药物制剂的生物利
用度及生物等效性存在的潜在影响13。
不同多晶型表观溶解度的差异是否会影响药物制剂的生物利用度/生物等效性与各
种生理学因素有关，这些因素支配着药物吸收的速率和程度，包括胃肠动力、药物溶解
度、肠的渗透性。生物药学分类系统（BCS）14,15为原料药多晶型相关的注册决定提供
了一个有用的科学框架。
对于吸收仅受溶解影响的药物，不同多晶型表观溶解度上的较大差别很可能影响其
生物利用度/生物等效性。另一方面，对于吸收仅受肠渗透性影响的药物，不同多晶型
在表观溶解度上的不同影响其生物利用度/生物等效性的可能性很小。此外，如多晶型
表观溶解度足够高，并且与胃排空速度相比药物溶解更加迅速，多晶型不同的溶解度影
响药物的生物利用度/生物等效性的可能性较低。
12 HG Brittain和DJW Grant. "多晶型和固态溶剂化物对溶解性和溶解速率的影响." In HG Brittain (ed.) Polymorphism in
Pharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, pp. 279-330.
13 21 CFR 320.1(a) 对生物利用度的定义为“活性成分（active ingredient）或活性部分(Active moiety)从药物制剂中被
吸收并到达作用部位的速率和程度”。21 CFR 320.1(e)对生物等效性的定义为“在一个合理设计的研究中，在相似条
件下施用相同摩尔剂量的等同制剂或替代制剂，活性成分（active ingredient）或活性部分(Active moiety)到达作用部
位的速率和程度没有明显的不同” （活性成分通常指原料药的化学组成，活性部分指具有治疗/生理作用的部份分
子或离子， 即去除使之成盐或非共价键的组分。. 例如， 某某药盐酸盐是活性成分，某某药则为活性部分。. 译审
者注）
14 GL Amidon, H Lennernas, VP Shah, and JR Crison. 生物药学分类的理论基础：体外药物溶解与体内生物利用度的关
联 "A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in
vivo bioavailability," Pharm. Res. 12:413-420, 1995.
15 LX Yu, GL Amidon, JE Polli, H Zhao, M Mehta, DP Conner, VP Shah, LJ Lesko, M-L Chen, VHL Lee, and AS Hussain.
"生物药学分类系统: 豁免临床生物等效性试验的科学基础" Pharm. Res.19:921-925, 2002
在证明仿制药16与对原研药17体内生物等效后， 体外溶出度检测则用于评价仿制
药批与批之间的质量。除了生物利用度和物理（稳定性）观察，药物制剂溶出度检测经
常被作为合适的方法来鉴定和控制药品质量。特别重要的是，意料之外的多晶型改变可
能影响药品生物利用度/生物等效性，这种改变常常可以通过药物溶出度检测而被发现。
2． 对药物制剂生产的影响
原料药多晶型还可以表现出不同的物理和机械性质，包括吸湿性、粒子形状、密度、
流动性和可压缩性，这些会影响原料药的处理和/或药物制剂的生产。因为简略申请的
申请者应该证明使用经过验证的工艺能够稳定可靠地生产出仿制药，我们建议申请者要
特别常注意多形态的存在， 因为它与药品生产过程密切相关。18
多形态对药品生产过程的影响还与制剂处方和工艺有关。19对于直接压片的药物制
剂，活性成分的固态特性是药物制剂生产的关键因素，尤其是当活性组分占片重比例很
大的时候。 另一方面，对于湿法制粒的药物制剂，活性成分的固态特性通常被造粒过
程所掩盖，其固态特性对药物制剂生产影响的可能性则不是太大。在药物生产过程中，
能够持续地按照过程控制要求生产符合放行标准的药物的能力是与药物的多形态最为
相关的因素。
生产过程中的许多操作，如干燥、研磨、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥和压片， 都
有可能引起原料药多晶型的相变。环境因素（如湿度和温度）也会导致多形态的改变。
改变的程度通常与多形态的相对稳定性、相变的动力学障碍和环境的恶劣程度的有关。
20虽然如此，当关键生产工艺的变量已得到的充分认识和控制，并且当药物生物利用度
/生物等效性已经得到证实，作为经过验证过的生产工艺的一部分, 肯定会发生的相变
倒不是太令人担忧的。
16 术语：仿制药是指通过提交简略新药申请根据法令505(j)寻求批准的新的药物制剂。，
参见21 CFR 314.3 (b) (参考目录药物制剂是指FDA确定的目录药物制剂，作为目录上的药物制剂，申请者通过简略17
申请获得批准).
18 章节505(j)(4)(A) 规定FDA必须批准一个简略申请，如果申请者使用的生产方法、设备， 设施， 控制手段、产、
工艺和包装足以确保药物的成分、效用、质量和纯度。
19 DA Wadke, ATM Serajuddin, and H Jacobson. "剂型配方设计检测." In HA Lieberman, L Lachman, and JB Schwartz
(eds.) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Vol. 1). Marcel Dekker, Inc., New York, 1989, pp. 1-73.
20 SR Vippagunta, HG Brittain, DJW Grant. "结晶固体," Adv. Drug Del. Rev. 48:3-26, 2001
3． 对稳定性的影响
多形态可具有不同的物理和化学（反应性）特性。在研发时，通常选择一个原料药
最稳定的热动力学形态，因为它转变为其他多晶型的可能性最低，并且具有最佳的化学
稳定性。但是，由于其他一些原因（包括提高生物利用度）也可能会选择亚稳态。因为
简略申请的申请者必须证明仿制药具有足够的稳定性，21故建议将重点放在多晶型对药
物稳定性潜在影响的研究上。虽然如此，因为药物稳定性还受到其他很多因素的影响，
包括剂型配方、生产工艺和包装，所以药物制剂的稳定性而非原料药多晶型稳定性应该
是与相关药品质量的最重要评价内容。
IV． 简略申请的多形态和同一性
法规505(j)(2)规定简略申请中除了其他内容外，必须含有如下资料，即仿制药的活
性成分与原研药的相同性。根据法规505(j)(2)，FDA必须批准一个简略申请，除非FDA
发现除了其他内容外简略申请中关于仿制药的活性成分与原研药相同性的内容不够充
分。FDA法规执行章节505(j)规定如果仿制药与原研药“相同”，可以考虑批准该简略
申请。法规21 CFR 314.92 (a) (1)指出，除了其他内容，“相同”表示活性组分的完全相
同。如果符合相同性的鉴别标准，仿制药中的原料药和原研药中的原料药则可认为是相
同的。22
当一个原料药被收载于美国药典（USP）时，一致性的标准通常是指药典中该品种
章节开始部分的定义（例如：化学名称、分子式、分子结构、描述）。但是，FDA也可
能会颁布其他标准作为原料药一致性的定义。23
原料药的不同多晶型是因其内部固态结构不同，并非化学结构不同。在1992年法
规终稿序言部分涉及活性成分一致性时, FDA否决了一个提议，该提议建议要求简略申
请的申请者证明仿制药中的活性成分和原研药中的活性成分“具有相同的物理和化学性
质，没有因使用不同的生产或合成工艺导致额外的残留或杂质，并且立体化学特征和固
体形态没被改变”。24 所以依照法规的含义，在批准简略申请时，原料药多晶型上的不
同并不代表活性成分的不同。
21 参见角标 18.
参见1992法规终稿的导言(57 FR 17958; April 28, 1992).
参见角标 22.
参见角标22.
222324
除了符合一致性的标准外，每个简略申请的申请者需证明药物制剂足够稳定，并且
和原研药生物等效。25虽然多晶型上的差异会影响药物的稳定性和生物等效性，但是这
些特性还与剂型配方、生产工艺以及原料药和辅料的其他理化特性（例如：粒子大小，
吸湿性）有关。使用一个多晶型与原研药不同的原料药不一定会妨碍简略申请的申请者
开发出生物等效并且稳定的仿制药，仿制药中的原料药不需要与原研药中原料药的多晶
型相同。
多年来，FDA批准了大量的简略申请，其中不乏与对应的原研药多晶型不同的仿制
药（例如：华法林、法莫替丁和雷尼替丁）。其间， FDA也批准了一些简略申请，其中
仿制药所用原料药固体的溶剂化或水合状态与对应的原研药的不同（如：盐酸特拉唑嗪、氨苄西林和头孢羟氨苄）。
V． 仿制药申请中对多形态的考虑
在附件1至3中给出的决策图表为一些建议步骤，旨在为申请者提供在提交口服固
体制剂和口服混悬液的简略申请时如何评估多晶型的重要性和如何制定质量标准的方
法。尽管图表中采用的决策顺序主要基于多晶型对药物生物利用度/生物等效性的潜在
影响，我们建议申请者仍然需要考虑多晶型对药物制剂生产以及稳定性的影响。
下面的章节对每个决策图表进行了描述。
A． 评价建立多晶型质量标准的必要性
决策图表1给出了关于何时考虑给原料药和/或药物制剂26制定多晶型质量标准的
建议。当所有多晶型具有相同的表观溶解度或者高溶解性，多形态的差异对生物利用度
/生物等效性不太可能有显著影响。
希望简略申请的申请者对原料药多晶型问题有足够的认识。多晶型的相关资料可以
通过科学文献、专利、概略以及其他参考资料获得，有些数据则可通过多晶型筛选实验
获知。
B． 原料药多晶型质量标准的建立
25 参见 505(j)(4) of the Act and 21 CFR 314.127.
参加角标7. 26
当已知原料药至少有一个多晶型根据BCS规定具有低溶解性时，决策图表2给出了
该原料药多晶型质量标准的制定方法。如果美国药典中收载了相关的适当的多晶型质量
标准，简略申请的申请者可以采用这些标准作为原料药多晶型的标准。否则，我们建议
为原料药多晶型建立一个新的标准。
C． 药物制剂多晶型质量标准的建立
决策图表3提供了关于是否应该为药物制剂中多晶型制定质量标准的一个方法。通
常，如果使用热动力学最稳定的多晶型或者与已批准的同一剂型使用相同结构的多晶
型，则不需要为药物制剂中多晶型制定质量标准。但是，因为生产工艺可能影响多晶型，我们建议申请者需谨慎使用亚稳态结构。
对溶解性差的药物， 药物制剂的应用检测（例如：溶出度检测）通常可以对因多
晶型比率改变而对生物利用度/生物等效性的影响提供足够的控制。在这种情况下，给
药物制剂中的多晶型制定质量标准通常被认为对于确保药物应用性能是不重要的。只有
非常罕见的情况，我们建议为药物制剂中的多晶型建立质量标准。
*我们建议申请者仅考虑那些在原料药生产、药物制剂生产或在原料药和药物制剂贮藏时很可能形成的多晶型。参见该指南的角标7的注释。
.
8
*通常，无需担心如果使用热动力学最稳定的多晶型或者使用与以批准的同一剂型相同的多晶型 .
**对溶解性差的药物， 药物制剂的应用性能检测（例如：溶出度检测）通常可以对因多晶型
比率改变而对生物利用度/生物等效性的影响提供足够的控制。只有在罕见情况下，建议确认药物制剂的多晶型特征。