晚期却能治愈的肿瘤?结直肠癌肝转移的病理分子真相

根据NCCN指南，结直肠癌肝转移属于四期，也就是通常所说的晚期。对于其他许多类型肿瘤，四期被认为是不可治愈的，只能进行姑息化疗，但结直肠癌肝转移是个例外。由于综合治疗以及肝切除技术的发展，结直肠癌肝转移成为很特别的一种“晚期却能治愈”的肿瘤。对结直肠癌的病理特征及分子机制深入了解，对结直肠癌肝转移的治疗有着重要意义。

1.结直肠癌肝转移病理特征

肿瘤转移灶的形成是肿瘤细胞与肝脏微环境的相互作用的结果。一方面，肝脏作 为免疫器官，具有抑制癌细胞的非特异性细胞，包括内皮细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、储脂细胞、树突状细胞，但发生的一些病理生理变化有助于结直肠癌细胞在肝脏形成转移灶，其中免疫抑制尤为重要。另一方面，肿瘤细胞可通过一些细胞因子或改变细胞表面特殊受体使肝脏局部微环境改变以适合肿瘤细胞的生长。

进展期结直肠癌大体类型是反映其生物学特征的临床表征，对判断预后及治疗均有一定的辅助价值。结直肠癌呈局限型者超过80%，肿块型不到10%，然而肿块型却被认为是发生肝转移的高危组，其组织学呈分化型结直肠癌细胞，由于其静脉受侵率高，肝转移发生率可达20%。结直肠癌发生肝转移的相关病理生理学因素仍存在争议。至今，肿瘤转移的病理生理机制主要有两种学说描述，随机突变学说认为肿瘤转移是由于起源于体细胞突变的肿瘤细胞精力多步骤的基因突变与克隆演变，以及与之相关的生物学行为的改变，包括获得远处器官转移的潜能。肿瘤干细胞学说认为肿瘤起源于肿瘤干细胞，转移肿瘤起源于具有转移潜能的肿瘤干细胞，且肿瘤干细胞的转移潜能具有组织器官嗜异性。许多研究证实转移结直肠癌中存在肿瘤干细胞。大量研究表明肿瘤干细胞在治疗过程中处于静止期，即G0期或G1期，故不易被相关药物所杀灭，治疗后在一定刺激下，进入细胞 生长周期继续产生新的肿瘤细胞，成为治疗后复发转移的根源。

结直肠癌肝转移有4种不同的生长模式：包裹型或促纤维组织型、推挤型或膨胀型、替代型生长模式、混合型生长。这四种不同的生长模式是由转移的癌组织和肝脏局部微环境、缺氧诱导的微血管形成等因素相互作用导致的，也能预示不同的预后。研究显示包裹型的预后相对较好，推挤型或含有推挤型的混合型转移灶的患者2年生存期更短，是预后较差的一项独立因素。

虽然机体的免疫系统可以清除到达肝脏的大多数癌细胞，但少数癌细胞也可以重塑肝脏局部的微环境，使之适宜癌细胞的生长。结直肠癌细胞从原发部位出发，要克服多重障碍，经过层层筛选，只有其中极少数癌细胞经过血液循环到达肝实质并克隆性增生、诱导肿瘤性血管生成，最终形成致命性的肝转移灶，而此过程的成功与否完全是由癌细胞本身的特点和机体的微环境以及二者之间错综复杂的相互作用决定的，其中还有很多未知的领域有待我们进一步探索。

2.结直肠癌肝转移分子机制

结直肠癌肝转移包括一系列病理过程：癌细胞从原发灶脱离、破坏细胞外基质、脉管浸润、肝内新生血管形成等。其中，受侵经脉包括肠壁内静脉、肠壁外薄壁和厚壁静脉。位于肠管周围结缔组织内的肠壁外薄壁与厚壁静脉受侵后，肝转移的发生概率明显增加，尤其是厚壁静脉。另外，晚期结肠癌合并慢性肠梗阻后，由于近侧肠壁肌层肥厚，蠕动增强，肠腔内压力增高，可能会促进癌细胞入血，经血行转移至肝脏。

CD44可改变肿瘤细胞与细胞外基质的结合能力，促进肿瘤细胞与血管内皮细胞间的黏附，肿瘤基底膜的降解，刺激新生血管的生成E-cadherin可介导钙依赖性的同型细胞的黏附，广泛分布于上皮细胞间，对维持组织结构的完整性、极性 及细胞分化、迁移等起到重要作用。在正常上皮组织中E-cadheri表达是稳定的，而在癌组织中是不稳定的，其表达与肿瘤侵袭转移能力成负相关，当Ｅ－钙粘蛋白表达下调时，癌细胞之间黏附性下降，彼此连接松散，易脱离原发病灶而发生转移。整合素作为细胞膜表面的糖蛋白受体家族分子之一，对介导细胞之间、细胞和细胞外基质之间的黏附反应起到重要作用，主要体现在肿瘤转移的器官靶点、细胞黏附及远处转移上。

结直肠癌肝转移有关的表皮生长因子受体（EGFR）信号通路中的生物标志物检测包括KRAS、NRAS、BRAF、PI3K和PTEN基因检测，还包括对为微卫星不稳定性（MSI）的检测。EGFR治疗效果与肿瘤组织的KRAS基因状态密切相关。KRAS是目前唯一被临床研究证据证实的对结直肠癌肝转移治疗有预测价值的标志物。KRAS突变预示着对抗EGFR治疗存在耐药，而KRAS基因突变大都位于第2外显子的第12和13密码子。KRA基因突变状态目前是结直肠癌肝转移抗EGFR治疗疗效的预测因子，用于指导临床的个体化治疗。目前研究还认为，在KRAS基因野生型的转移性结直肠癌患者中，BRAF基因突变不能作为预测疗效的因子，而是与疾病的不良预后有关。

随着分子生物学的发展和进步，越来越多与结直肠癌相关的生物标志物被发现。在结直肠癌肝转移患者的治疗中加入分子靶向药物，可使部分患者获益，明显提高了这部分患者的疗效。对结直肠癌肝转移患者进行分子标志物检测，筛选出这部分患者，有助于在临床实践中为这些患者制定最佳的治疗策略。

深入研究结直肠癌肝转移的病理特征和分子机制，不仅可使我们深入了解肝转移发生的过程，也为临床早期检测肝转移的发生、预防和治疗结直肠癌肝转移提供理论依据和个体化治疗的新靶点，或为改良结直肠癌治疗策略提供理论依据，以便有效地预测、预防和治疗肝转移，这对提高结直肠癌患者预后无疑具有重要意义。