氟苯尼考的合成
481中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(7) · ·
化学药物与合成技术
氟苯尼考的合成
卢庆梁1,周金培2
(1. 福建生物工程职业技术学院,福建福州 350002;2. 中国药科大学新药创新中心,江苏南京 210009)
摘要:(1R,2R)-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇依次经丙酮缩二甲醇环合和乙酐酰化保护1-羟基和2-氨基,再以全氟丁基磺酰氟(PBSF)和三乙胺⋅三(氟化氢)复合物进行氟化,水解后与二氯乙酸甲酯反应制得抗菌剂氟苯尼考,总收率约74%。
关键词:氟苯尼考;抗菌剂;合成
中图分类号:R978.1+9 文献标志码:A 文章编号:1001-8255(2010)07-0481-04
Synthesis of Florfenicol
LU Qingliang1, ZHOU Jinpei2
(1. Fujian Vocational & Technological College of Bio-engineering, Fuzhou 350002;
2. Center of Drug Discovery, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)
ABSTRACT: Florfenicol was synthesized from (1R,2R)-2-amino-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-propanediol via cyclization with 2,2-dimethoxypropane and protection of the amino group with acetic anhydride, subsequent fluorination with perfluorobutanesulfonyl fluoride and triethylamine⋅trihydrofluoride (PBSF-TEA⋅3HF), followed by hydrolysis and reaction with methyl dichloroacetate with an overall yield of about 74%.
Key Words: fl orfenicol; antibacterial agent; synthesis
氟苯尼考(florfenicol,1),化学名为2,2-二氯-N-[(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基]乙酰胺,是美国Schering-Plough Animal Health公司研发的兽用抗菌药,1990年首次在日本上市,商品名Nuflor[1]。本品可与细菌70S核糖体的50S亚基紧密结合,干扰细菌蛋白质的合成,具有广谱抗菌活性,且对氯霉素(chloramphenicol)、甲砜霉素(thiamphenicol)的耐药菌也有较强抑制作用,可用于治疗革兰阳性菌、阴性菌和立克次体等感染,对牛、猪和鸡的细菌1在动物体内残留少,性呼吸系统疾病疗效显著[2]。
收稿日期:2010-03-09
作者简介:卢庆梁(1964-),男,高级讲师,从事化学制药工艺研究以及原料药注册。
Tel:0591-83572900
E-mail:[email protected]
较氯霉素更安全,现已广泛使用[3,4]。
1的合成路线报道很多[5-8],图1中由2→3→4→1的路线较好:用甲砜霉素中间体的还原产物(1R,2R)-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇(2)经二氯乙腈选择性闭环保护得(4R,5R)-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-噁唑甲醇(3),再经Ishikawa试剂[N,N-二乙基-1,1,1,2,3,3-六氟丙胺和N,N-二乙 基-(E)-五氟丙烯胺的混合物] [9]在无水条件下加压氟化得(4R,5R)-2-(二氯甲基)-4-氟甲基-4,5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑(4),最后在乙酸钾存在下水解开环得1,总收率为65%。柯保桂[5]对该路线进行了中试放大和优化,在闭环时将浓硫酸改为盐酸,总收率约67%。此法缺点在于闭环时用到价格较高且剧毒的二氯乙腈,收率较
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低;氟化需用Ishikawa试剂,对设备有强腐蚀性,且需高温高压。
文献[10]以2盐酸盐为原料,按图1中2A→5→[6]→7→1的路线制得1:用丙酮为环合剂保护2的氨基和苄位羟基,进而以乙酰氯将氨基进行乙酰化保护,得到(4R,5R)-3-乙酰基-2,2-二甲基-4-羟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑烷(5);氟化得到的(4R,5R)-3-乙酰基-2,2-二甲基-4-氟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑烷(6)无需纯化,直接水解得(1R,2S)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-氨基-3-氟-1-丙醇(7),再与二氯乙酸甲酯反应得1,总收率约40%。本研究对此法进行了改进。用图1中2→5→[6]→7→1工艺制得1:制备5时,用丙酮缩二甲醇作环合剂,1,2-二氯乙烷为溶剂,在对甲苯磺酸催化下加热回流,反应更易进
行;继而以乙酐代替乙酰氯,可提高氨基酰化的选73%)。择性,5的收率为89%(文献[10]:
全氟丁基磺酰氟(PBSF)与三乙胺⋅三(氟化氢)复合物(TEA⋅3HF)联用可在温和条件下将脂肪醇转化成相应的氟化物[10-14]。PBSF已有商品供应,对湿度稳定,对硅酸盐材料无腐蚀性;而TEA⋅3HF易制备,酸性弱且无腐蚀性。本研究采用PBSF-TEA·3HF复合氟化剂,室温下将5转化得6,无需纯化,直接以酸水解除去保护基,再碱化制得7[10],氟化水解两步收率为92%(文献[10]:80%)。纯化1时改为在适量甲苯中加热,冷却后过滤即可,纯度99.2%,收率90%[文献[10]:用异丙醇-水(5∶1)重结晶,收率69%)。改进后的工艺反应条件温和,总收率为73.6%,可用于放大制备。
C
BD
3
2
3
CH5
6
图1 1的合成路线
实验部分
(4R,5R)-3-乙酰基-2,2-二甲基-4-羟甲基- 5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑烷(5)
2(购自浙江康润药业,40.0 g,0.163 mol)、丙酮缩二甲醇(17.0 g,0.163 mol)和对甲苯磺酸
一水合物(0.93 g,4.9 mmol)加至1,2-二氯乙烷(300 ml)中。加热回流6 h,分馏除去反应中生成的甲醇。冷却至0 ℃, 加入TEA(18.7 g,0.185 mol),控温于10 ℃以下滴加乙酐(16.6 g,0.163 mol),2 h内加毕,继续搅拌1 h。用水
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(100 ml×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,剩余黄色油状物用乙酸乙酯重结晶,得淡黄色固体5(47.4 g,89.0%),mp 110.2~115.6 ℃,
[α]23 °
[10]D +27.0(c 1.1, MeOH)[文献:mp 108~115 ℃,[α]25
D+27.5°(c 0.5, MeOH)]。MS(m/z): 328[M+H]+;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 1.51(s,
3H, CH3), 1.54(s, 3H, CH3), 2.07(s, 3H, CH3), 3.22(s, 3H, CH3), 3.63~3.68(m, 2H, CH2), 4.16(br s, 1H, H-4), 5.23(d, J=3.8 Hz, 1H, H-5), 5.33(t, J=6.5 Hz, 1H, OH), 7.73(d, J=8.9 Hz, 2H, Ar-H), 7.94(d, J=8.9 Hz, 2H, Ar-H),与文献[10]一致。
(1R,2S)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-氨基-3-氟-1-丙醇(7)
在带搅拌的10 L玻璃夹套反应釜中,预先将整套釜称重后加入TEA(3.27 kg,32.3 mol)。冷却至-5~0 ℃,搅拌下慢慢经塑料导管通入无水氟化氢(约1.94 kg,97 mol),控制内温低于15 ℃。当达到预定(预先在反应釜夹套外,按理论计算量标刻记号)的体积时(约1.5 L)停止通入氟化氢,反应釜称重。如氟化氢量不足1.94 kg,继续通入;如果过量,则补加TEA,得到TEA⋅3HF复合物(5.21 kg)[12]。
5(42.0 g,0.128 mol)的二氯甲烷(210 ml)溶液中加入TEA(38.9 g,0.384 mol)和如上所得的TEA⋅3HF复合物(30.9 g,0.192 mol)。控温于25 ℃以下加入PBSF(购自湖北恒新化工有限公司,58.0 g,0.192 mol)。室温搅拌12 h,加水(100 ml),分出水层。再以水(100 ml)洗涤,水层以二氯甲烷(60 ml×2)提取,合并二氯甲烷相,用水(100 ml)洗涤,得含6的二氯甲烷溶液。
在上述物料中加入6 mol/L盐酸(420 ml),于40~50 ℃反应2 h。减压蒸出溶剂。加热至90~100 ℃,40 min后冷却至室温。用二氯甲烷(50 ml×2)洗涤,10 ℃下加50%氢氧化钠水溶液(约200 ml)调至pH 12。用二氯甲烷(300 ml)提取,无水硫酸钠干燥后过滤,滤液浓缩至干,得黄色固体7(29.0 g,92.0%),纯度98.3%[HPLC归一化法:
Shimadzu LC-2010HT型HPLC监测仪。分析柱 LiChrospher Si 60 C18柱(4 mm×250 mm,5 µm;预柱 4 mm×4 mm,5 µm),流动相 乙腈-水(65∶35),流速 1 ml/min,检测器 D2灯,检测波长 224 nm,柱温 30 ℃,进样量 20 µl]。取少量样品用异丙醇重结晶,mp 98.6~102.5 ℃,
[α]25
°D-34.8(c 0.98, MeOH)[文献[10]:mp 99~103 ℃,[α]26
°D-35.2(c 0.5, MeOH)]。MS(m/z): 248[M+H]+;1H NMR(400 HMz, DMSO-d6)δ:
1.55(br s, 2H, NH2), 2.96~3.03(m, 1H, H-2), 3.31(s, 3H, CH3), 4.10~4.48(m, 2H, CH2), 4.70(d, J=3.8 Hz, 1H, H-1), 5.71(br s, 1H, OH), 7.62(d, J=8.9 Hz, 2H, Ar-H), 7.96(d, J=8.9 Hz, 2H, Ar-H),与文献[10]一致。
氟苯尼考(1)
7(25.0 g,0.101 mol)的甲醇(250 ml)溶液中加入二氯乙酸甲酯(72.2 g,0.505 mol)和TEA(10.2 g,0.101 mol)。室温搅拌24 h。减压蒸出甲醇,剩余物中加入甲苯(100 ml),冷却至0 ℃,6 h后抽滤,滤饼用少量异丙醇洗涤,得淡黄色晶体1(32.4 g,90%),mp 152.8~154.2 ℃,
[α]24 D+18.0°(c 1.2, DMF)[文献(The Merck Index,14th):mp 152~154 ℃,[α]26 °D+17.9(DMF)]。纯
度99.3%(HPLC归一化法,条件同上)[16]。
MS(m/z): 358[M+H]+;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 3.17(s,
3H, CH3), 4.30~4.75(m, 3H, CH, CH2), 4.99(br s, 1H, H-1), 6.16(br s, 1H, OH), 6.45(s, 1H, CHCl2), 7.62(d, J=7.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.86(d, J=7.8 Hz, 2H, Ar-H), 8.60(d, J=8.9 Hz, 1H, N-H),与文献[10]一致。参考文献:
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