胎儿颈项透明层厚度在早孕期筛查胎儿畸形的研究进展_江美丽
中国优生与遗传杂志2011年第19卷第6期·123·
胎儿颈项透明层厚度在早孕期筛查胎儿畸形的研究进展
江美丽
综述，廖
灿
审阅
（广州医学院附属广州市妇女儿童医疗中心；广州市优生围产研究所，510623）
+6
要：孕11 13周胎儿颈项透明层（NT ）厚度已经成为早孕期筛查唐氏综合征的重要指标。NT 增厚除了与染色
体病密切相关外，还与先天性心脏病、胎儿畸形、贫血、感染等因素相关。但是，仍有相当一部分NT 增厚的胎儿，出生
摘
后是完全正常的。因此，如何对胎儿NT 增厚的孕妇进行产前诊断？如何对NT 增厚但染色体核型正常的产前病例进行产科
［1］
处理？NT 一旦增厚是否不需要进行唐氏筛查而直接进行产前诊断？这些问题都是目前临床亟待解决的主要问题。本文对国内外相关的文献进行综述，旨在从NT 增厚的原因、病理基础、产科处理及妊娠结局等多个角度对NT 增厚的产前咨询策略作一探讨，以期为NT 测量的临床应用提供科学的理论依据。
关键词：颈项透明层；核型；遗传综合征；结构异常；结局；咨询
中图分类号：R714. 55
文献标识码：A
文章编号：1006－9534（2011）06－0123－04
Abstract ：In 11 13+6weeks ，fetal nuchal translucency （NT ）thickness has become an important index of down's syndrome of early pregnancy screening．NT thickening is related to chromosomal syndromes closely ，still to congenital heart disease ，fetal abnor-malities ，anemia ，infection factors．However ，there are still quite part of the fetus of NT thickening ，who is completely normal after birth．Therefore ，how to make prenatal diagnosis to the pregnant women of fetal NT thickening ？How to provide obstetric process for patients of NT thickening with normal karyotype ？whether need not to undertake down screening and may directly make prenatal diagno-sis ？These questions are currently urgent to be solved in clinic．This paper summarized the domestic and foreign relevant literature ，in many aspects of NT thickening ，such as reasons ，pathologic basis ，obstetrics processing and the pregnancy outcome ，explored prena-tal counseling strategies ，in order to provide scientific theory for the clinical application of NT measurement．
Key words ：Nuchal translucency ；Karyotype ；Genetic syndrome ；Structural abnormality ；Outcome ；counseling 1992年Nicolaides 首次观察到早孕期胎儿颈项部皮肤的
NT ）与染色体病密切相关［2］。此透明层（nuchal translucency ，
随后经过近十余年大样本临床研发现引起人们的极大关注，
NT 的测量已经成为早孕期唐氏综合症筛查的重要指标。究，
虽然NT 增厚预示着胎儿畸形的风险增高，但仍有一部分胎儿出生后完全正常。因此，产科医生如何对NT 增厚的产前病例进行科学的产前咨询仍然是目前亟待解决的问题。Ville 等人认为（2001）［3］，如何为发现胎儿NT 增厚的孕妇及其家属提供真实而准确的产前咨询，是一项很有挑战性的工
胎儿的发育情况及妊作。当早孕期超声发现胎儿NT 增厚，
娠结局是孕妇及家属迫切需要临床医生解答的主要问
［4－6］
（Bilardo ，2001；Bilardo ，et al．，2001；Weinans ，et al．，题
2004）。由于部分增厚的NT 在随后的胎儿发育中可能消失，因此遗传咨询医师需要非常谨慎的为这些妊娠对象提供准
确的产科处理策略，而孕妇及家属在选择是继续还是终止妊
［7］娠的问题上，临床医师的意见占有非常重要的地位。本综述参考近年来国内外相关文献，综述NT 增厚与胎儿临床结
NT 的95百分位数从2. 1mm 增加从1. 2mm 增加到1. 9mm ，
NT 的95th 百分位数值随孕周增到2. 7mm 。并且得出结论，
th ［8］
然而99百分位数值是不变的，数值是3. 5mm 。加，
目前，对NT 增厚的标准各有不同，从2mm 至5mm 不等（Souka ，et al. 2004）。通常将NT 增厚定义为厚度超过95th 百分位数。
NT 增厚的病因及病理学基础二、
1．染色体异常Nicolaides 发现，正常胎儿和唐氏综合征胎儿之间，胎儿颈项的液体聚集量有明显的不同。近期多个研究中心证实，
72%的21－三体妊娠胎儿NT 厚度包含100000例妊娠案例，在正常第95百分位数之上
2．淋巴管发育不良
［1］
th
。
正常胚胎发育过程中，颈部淋巴管与颈静脉窦在11 14
周左右相通。相通之前，少量淋巴液积聚在颈部形成暂时性的NT 增厚。正常胎儿在14周后应消退，如果颈部淋巴管与颈部静脉窦相通延迟，从而出现明显颈部淋巴回流障碍，淋NT 增厚明显，巴液过多的积聚在颈部，甚至到孕中期发展成
［9，10］
。为淋巴水囊瘤
3．心脏功能失调
在染色体正常胎儿中，先天性心脏病是导致胎儿颈项透
［11］
明层增厚的常见原因。Hyett 等发现，颈项透明层增厚胎儿中，心脏及大血管结构异常的发生率明显增高，并建议将早孕期胎儿颈项透明层测量作为筛查胎儿心脏的指标。Zeev Weiner 等人在2008年通过一项研究得出结论，胎儿NT 异常增厚应立即行胎儿心动超声筛查，能检出严重的胎儿心
［12］脏异常。
4．胎儿畸形
局之间的关系，评估不同NT 厚度的胎儿宫内死亡率及胎儿畸形的风险，从而为我国临床医师提供科学的临床咨询策略。
NT 定义及正常值范围一、
胎儿颈项透明层（NT ）厚度是指胎儿正中矢状切面颈椎Nico-水平皮肤与皮下软组织之间的最大厚度。1992年，［2］
laid 等使用“颈项透明层”这一名称来描述早孕期胎儿颈后部皮下组织内液体积聚的厚度，反应在声像图上即为胎儿颈后皮下组织内无回声带。
Souka ，et al．（1998）报道，NT 的正常值范围随孕周的增NT 中位数加而增加，胎儿顶臀径从45mm 增加到84mm 时，
·124·
先天性膈疝，因腹腔内容物疝入胸腔使胸腔内压力升高，一侧肺内占位性病变，因该侧肺体积增大，造成纵隔移位NT 出现增厚现象。骨骼发育不良使胸腔收静脉回流受阻，窄等，都可能令头部及颈静脉充血，引致颈部积水。然而，在例如成骨不全症（osteogenesis imper-某些骨骼发育不良个案，fecta ）中，细胞外间质成分转变亦可能是导致NT 增厚的额外机制或另一机制
5．胎儿贫血
［9，10］
中国优生与遗传杂志2011年第19卷第6期
表1
NT 厚度与染色体异常、流产或胎儿死亡及严重胎儿病变流行率的关系
NT
＜95th 百分位数0. 295th －99th 百分位数3. 5－4. 4mm 4. 5－5. 4mm 5. 5－6. 4mm ≥6. 5mm
染色体异正常核型胎正常核型严重健康存常（%）1. 33. 721. 133. 350. 564. 5
儿死亡（%）胎儿畸形（%）活（%）
1. 61. 32. 73. 410. 119. 0
972. 510. 018. 524. 246. 2
9370503015
。
胎儿贫血与高动力血流相关，而当血红蛋白水平下降超便会出现胎儿水肿（Nicolaides ，et al. 1988），不过7g /dL时，
论是免疫性或非免疫性胎儿水肿。遗传病α－型地中海贫
血及先天性感染引致的胎儿贫血，均可能使胎儿NT 增厚
［1］
注：最后一栏为产下无严重病变的健康婴儿的估计机会率。
。
6．胎儿感染
在原因不明的中晚期胎儿水肿个案中，约10%有资料显示母亲曾在近期受感染，在这些个案中，胎儿亦同时受感染
［1］
当NT 介于3. 5至5. 4mm 时，死亡率为9. 5%，出生后存活率
为90. 5%；当NT 大于6. 5mm 时，胎儿出生后死亡率达到55. 6%。2001年，Michailidis 等人［17］对核型正常而NT 值介
th th
于95至99的6606例病例进行随访，胎儿出生后生存率可达到98. 4%。可见，虽然NT 增厚是早孕期筛查胎儿畸形的非常重要的筛查指标，但大多数NT 增厚的病例，其胎儿出生后妊娠结局是好的。
因此在临床中，当我们发现胎儿NT 增厚时，如何为孕妇提供正确的产前咨询，如何帮助孕妇做出正确的产科处理是一项值得深入探讨的课题。
NT 增厚的遗传咨询策略四、
1．NT 增厚进行产前诊断的必要性
NT 增厚的胎儿应目前国内很多临床医师错误的认为，［18］
该直接终止妊娠，能够节省核型分析的费用（Bronshtein ，et al．，2008）。正如前述，超过90%的NT 增厚的胎儿，其出生后妊娠结局是好的。因此，对NT 增厚的原因进行产前确诊是非常必要的一项工作，尤其对于那些高龄孕妇或者通过人工胎儿NT 受精受孕的孕妇。英国胎儿医学基金会（FMF ）认为，
th
低于99百分位数（3. 5mm ）的妊娠，决定是否进行胎儿核型分应基于唐氏筛查风险。而对于NT 在99百分位数之上的析，妊娠，其一线处理是进行绒毛取样胎儿核型分析。
2．客观的向孕妇及其家属阐明NT 增厚的原因、过程及结局
向孕妇及其家属阐明NT 增厚的原因及进行后续产前检查的必要性也是一项非常重要的工作。从表1的数据，我们可以看到，不同NT 增厚的组别其胎儿宫内存活及诞下无严重畸形婴儿的机会率存在明显的差异。让孕妇及其家属了解不同厚度NT 的不同妊娠结局，对于他们决定继续还是放弃本次妊娠也起着至关重要的引导作用。
3．对NT 增厚的病例进行积极的跟踪随访是产科医生责无旁贷的职责
Alfirevic 等2008年［19］在一项早孕期NT 增厚而核型正常胎儿的研究中指出，胎儿NT 增厚应立即进行详细的胎儿对于NT ＞3. 5mm （99百分心脏解剖扫描。目前一致认为，
位数）的所有妊娠对象应进行胎儿超声心动图检查。更为有95th 百分位数），效的是采用更低切割值（2. 5mm ，但这将获得
更低的阳性预测值（PPV ）（2%－3%）。Maymon et al．（2004b ）建议使用NT MoM 2，delta NT 1. 5作为进一步检查
［20］
的切割值。
th
th
。
7．遗传综合征
Souka's overview （2005）［13］发表之后，NT 增厚胎儿中，一些遗传综合征相继报道。由于大多数的综合征发生率在1ʒ 10000以下，所以不可能确定特定的遗传综合征与NT 增厚
［14］之间的关系。
NT 在早孕期胎儿畸形筛查中的应用三、
1．早孕期NT 联合生化指标筛查大大提高了唐氏儿的检出率
自1990s 以来，随着NT 被应用到早孕期胎儿唐氏筛查早孕期唐筛的检出率由中孕期的70%－80%提高到了中后，
85%－97%［1］。Nicolaides （2004）报道，联合NT 、孕妇年龄、
804例妊血清f －HCG 和PAPP －A 筛查21－三体，包括38，21－娠对象，有182例21－三体，结果显示，假阳性率5%时，
［15］
。因此，NT 测量已经成为早孕期唐三体检出率为86. 3%
氏筛查不可或缺的重要组成部分。
2．NT 增厚与不良妊娠结局
澳大利亚Kate J．BRAMELD 在2008年研究报道，包括22695例进行早孕期唐氏综合征筛查妊娠对象，从2001年8
NT 值在95th 百分位数之上，月到2003年10月。结果显示，
与唐氏综合征相关（优势比OR 43．91），与出生缺陷相关
（OR 4. 02），与24孕周前自然流产率相关（OR 6. 24）。前面NT 增厚与染色体异常有关，已述，而染色体正常胎儿中，仍然与胎儿/新生儿死亡率、先天性心脏病、淋巴系统发育不良、其它结构异常及遗传综合征等有病理学相关性。由此可见，早孕期超声评估NT 增厚，能够预测不良妊娠结局。而早
［16］孕期超声发现胎儿解剖异常，则预测妊娠结局不良。NT 厚度与染色体异常、流产或胎儿死亡及严重胎儿病变流行率
的关系概要见表1（Souka ，et al. 2004）。
3．NT 增厚染色体核型正常胎儿的妊娠结局
随着NT 测量越来越多的应用到早孕期筛查中，人们发现，仍有相当一部分病例，虽然NT 增厚，但染色体核型分析的Souka 等人［8］曾经对4116例NT 结果却是正常的。1998年，
th
增厚而核型正常的病例进行临床随访，发现NT 值在95上限至3. 4mm 的胎儿死亡率为4. 7%，出生后存活率为96. 3%；
中国优生与遗传杂志2011年第19卷第6期
感染因素筛查不应常规进行，但如果NT 增厚发展到中孕期增厚的颈褶，形成积水，或不能解释的水肿或有小孩近则应进行感染因素筛查期生病的孕妇或孕妇生病，（Markenson ，et al．，2000；Kempe ，et al．，2007）。
［21，22］
·125·
略（见图1）；和我国国情不一样的是，由于西方很多国家法
律规定妊娠超过24周不可以终止妊娠，因此这一方案主要中孕甚至晚孕期如何对此类病集中于24周前。而在我国，例进行科学的跟踪随访，仍然是一个值得商榷的问题
。
FMF 提出了一套关于NT 增厚的产科处理咨询策为此，
图1参
考
文
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（下转第46页）
·46·
罗伯逊易位又称为着丝粒融合，是染色体易位一种特殊形式，其保留了两条染色体的整长臂，几乎具有全部遗传物所丢失的两条短臂几乎全由异染色质组成，因而携带者质，
［5］
不引起表型异常。同源染色体罗伯逊易位携带者不能产故不能生育正常后代；非同源染色体罗伯逊易生正常配子，
位携带者可产生正常配子、携带易位的平衡配子和不平衡配子，后者引起流产或死胎。
染色体的多态性主要表现为异染色质的变异，特别是含有高度重复DNA 的异染色质，结构异染色质集中分布于着端粒、随体、次缢痕和Y 染色体长臂。异染色质在着丝丝粒、
是姐妹染色单体结合和染粒功能方面起着至关重要的作用，
，异染色质的异常有可能影响在减数分
裂时染色体配对联会，乃至影响配子的形成，进而导致生育方色体分离所必需的
9号、16号和Y 染面的异常。常见的染色体多态性见于1号、
色体异染色质区增加及D /G组随体增加。染色体异染色质区增加，均出现不孕不育和自然流产的临床症状，可能是由于高度重复的DNA 序列增加，影响了细胞分裂，造成同源染色体配对困难，产生不平衡的配子，形成非整倍体的子代而发生
［7］
流产或不平衡的配子不能受精而死亡造成不孕不育。另1、9、16号染色体次缢痕异染色质区是易发生自发和诱发外，
它的增加或减少也可能影响到动粒复合体（cen-断裂的部位，
tromere kin-etochore complex ，CKC ），减数分裂时引起染色体的
［8］
不分离导致染色体异常，从而引起一系列临床效应。大Y 是指在同一核型中Y 染色体长度超过18号染色体。有文献报道大Y 染色体携带者，其妻最多流产次数为
［9］12次，平均流产次数为3．05次。田佩玲等报道大Y 染色
其中其妻流产史发生率最显著，为体检出者都有临床效应，
［6］
中国优生与遗传杂志2011年第19卷第6期
42. 9%，男12例，占57. 1%。男性、女性核型异常的比例，均
明显高于正常人群的异常发生率，所以在自然流产夫妇中，男性染色体的检查应给予同等的重视。
染色体病会给家庭和社会带来严重的后果，必须对此予以充分的重视。本文认为对所有原因不明的自然流产夫妇建议双方均应做染色体检查，指导其婚育，避免异常儿的出生，做到优生优育，从而起到提高人口素质的意义。所以，对自然流产夫妇进行细胞遗传学检查，不仅可以明确其流产的原因，还可通过家系调查检出携带者，并对其婚姻生育进行咨询和细胞遗传学检查对优生优育有着重要的意义。指导。因此，
参
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收稿日期：2010－08－18
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连续流产的夫妻中，男性后代中大Y 染色体发生频率明显增高
。所以近些年来由大Y 染色体引起的遗传效应越来越被重视。
［12］
［11］
自然流产夫妇中，男女双方均可发生染色体异常，在人群中女性多于男性，其原因是男性正常精子比异常精子活力女性卵子则无选择机会而将异常染色体传给强而优先受孕，
［13］
子代。但在本研究21例染色体异常患者中，女9例，占
櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀櫀
（上接第125页）
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