氯离子的危害及黄连素有机酸盐治疗糖尿病初步临床观察

近年来,随着糖尿病‘大众化’和‘终身制’概念的普及以及人们从实践中逐渐觉察到临床上惯用的那些降糖药长期服用不仅毒副反应大,而且效果会越来越差,广大的糖尿病患者自然就产生了一种愿望:迫切希望能够有一种既能长期服用又安全有效的药物来陪伴他们渡过今后漫长的‘糖人’生涯。近20多年来,大量的研究报道表明,黄连素有可能会满足这一愿望。从上世纪70年代开始,我国陆续有一些医务工作者在用黄连素治疗腹泻、溃疡等疾病的过程中发现它还具有降血糖作用［1-3］。从而引发了人们对‘黄连素抗糖尿病’这一课题的普遍关注,通过大量广泛深入地药理实验和机理研究［4-6］,充分证实了黄连素的降糖作用。特别是中、澳、韩三国学者在悉尼进行的黄连素降糖作用机理的研究成果［7］以及上海交大宁光等的临床研究报告[4]在国际上发表后,成了世界性认可黄连素抗糖尿病的重要依据。从80年代初至今二十多年的时间里,我国广大的医学人员对黄连素治疗糖尿病的有效性和安全性进行了大量的临床研究,民间也有不少糖尿病患者进行了亲身体验,积累了丰富的宝贵资料,为黄连素作为糖尿病药物的开发应用提供了科学依据和奠定了坚实可靠的实践基础。

我们在追索黄连素的安全性过程中，发现了一些有关盐酸黄连素副作用值得注意的信息。一是网友（YjS）2008-1-30在甜蜜家园糖尿病论坛

（http://bbs.tnbz.com/thread-46163-1-1.html）上发帖说，他服用盐酸黄连素降糖效果不错，但用到十几天后出现了浑身肌肉酸痛的现象，怀疑是服用黄连素引起的乳酸酸中毒；二是2005-12-20武警总医院程莹在搜狐网健康频道

（http://health.sohu.com/20051220/n241020803.shtml）的文章“小胃病乱吃黄连素吃出大毛病”称，山西阳城60岁的杨老先生， 7年时间里吃黄连素上了“瘾”，每天大剂量服用黄连素18片，超出正常用药范围的一半剂量，结果导致周围神经炎，膝关节、腕关节感觉减退，并出现自发性疼痛，双脚无法着地，双手无法触碰。由此激起了我们探索盐酸黄连素是否会引发乳酸酸中毒的兴趣。通过大量的文献搜索，没有找到直接有关黄连素引发乳酸酸中毒的信息，却发现了许多有关氯离子（盐酸盐类化合物）恶化高血压和引发高氯血酸中毒的研究报道。

一．氯离子的潜在危害

近来，媒体上不断出现“氯离子是造成高血压的真正元凶”、“清除体内氯离子是防治高血压的根本所在”[8]之类的说法。尽管，这些说法多出自与壳聚糖有关的商家，但经追索后发现，原来，这些说法并非毫无根据。众所周知，高盐饮食容易引发高血压。有一个与其相关的问题一直在困扰着医学界，即诱发高血压的罪魁祸首是构成食盐的氯和钠两种离子，或是其中的一种（是氯离子或是钠离子）？经过医学界的科学家一个多世纪连续不断的研究探索，几起几落，现在终于查明，氯离子对于血压升高是不可缺少的[9]！1929年Berghoff RS等人报道[10] 了7个高血压病人摄入高含量氯化钠血压升高了，但摄入高含量碳酸氢钠血压并不升高。这一发现后来得到了证实。到了1954年Dahl提出了不同看法[11]，认为引起高血压的是钠离子。这一结论长期以来一直被广大科学家所接受。但到了八十年代以后，日本和西方国家的一些研究者[12-21] 分别以碳酸钠或柠檬酸钠等来代替食盐，供动物或人摄入，进行对比试验，结果血压并没有上升，证明食盐中的钠离子与血压升高无关；另一方面，又以氯化钾、氯化胆碱以及赖氨酸盐酸盐等代替食盐进行对比试验，结果血压上升了，而这些食盐代用品的共同特征是含有氯离子（或盐酸盐）。这样就从正反两方面证明了影响血压上升的是氯离子而不是钠离子。最有意思和最有说服力的还是日本学者上一世纪90年代进行的研究[21]。日本广岛女子大学的加藤秀夫教授利用海藻酸结构中存在载负电荷的羧基（—CO2-），能与带正电的钠离子（Na+）相结合的特性做了下列实验：对容易患高血压的老鼠施与食盐，经过四周时间，血压就上升了。接着，对这些老鼠除了继续给予食盐外，同时又给予海藻酸，结果，大便中排出钠离子（即除去钠离子），但是，这时的血压和单独摄取食盐时一样，还是保持在200mm汞柱。从这个结果可以看出钠离子和血压升降无关。爱媛大学医学部奥田拓道教授的研究小组利用壳聚糖结构中含有带正电荷的阳离子（=NH2+）能与氯离子（Cl-）结合的特性做了与上述相似的实验：对容易患高血压的老鼠，同时给予食盐和壳聚糖，由于壳聚糖吸附体内的氯离子并使之排出体外（除去氯离子），结果，血压下降至了120mm汞柱。由此证明，在食盐成分中使血压上升的并不是钠离子，而是氯离子。之后，奥田教授的研究团队得到五位同学的协助，加上两位教授共七人为对象，进行了类似的壳聚糖降血压作用的人体实验。结果，获得与上述动物实验同样的结论。现在‘血压升高与血液中的氯离子有关’这一结论已经基本上为人们所公认[22]。但是氯离子为什么会使血压升高呢？经过科学家长期不懈的努力，现在已经搞明白了。原来，血压升高是体内血管紧张素（angiotensin）作用于血管的结果,而血管紧张素有两种形式，angiotensinⅠ与Ⅱ。angiotensin I（十肽）不能直接作用于血管，必须在一种叫做血管紧张素转化酶（Angiontensin Concerting Enzyme，ACE）的作用下，水解去掉两个氨基酸转化为angiotensin II（八肽）后才能呈现使血管紧缩的作用。氯离子的作用是帮助血管紧张素转化酶(AVE)能以更适合的构象与受体结合，使其发挥更强的催化作用[23]生成更多的angiotensin II，从而起到了促使血压升高的作用。所以通常就简单地说氯离子是血管紧张素转化酶的活化剂。

英国伦敦帝国学院的J. M. Handy* 和 N. Soni在2008年一篇述评的开头说[24]：“过去数十年来被忽视的高氯血酸中毒正在日益被人们认识到它是临床上确实存在的一种新的‘体内仇敌’（‘enemy within’）”。对于乳酸酸中毒不少人并不陌生，但对于高氯血酸中毒可能就不一定都很了解，更不够重视。高氯血酸中毒是一种生理学现象，属于体液电解质紊乱的范畴。正常情况下体液（血浆、血清等）各种电解质在体液中的浓度都是一定的，处于动态平衡状态；健康人动态平衡的血浆酸碱度是相对恒定的，pH值通常维持在7.35～7.45的范围内。若pH＞7.45，就出现碱中毒，若pH﹤7.35，则出现酸中毒。氯离子浓度通常维持在97～107mmol/L，如果血浆里氯离子浓度﹥107mmol/L，则称为高氯血症（hyperchloremia），﹤97mmol/L，则称为低氯血症（Hypochloremia）。血浆中任何一种电解质浓度发生异常变化，都会导致血浆电解质发生紊乱。由于氯离子浓度升高而引发的电解质紊乱现象（中毒），称为高氯血酸中毒（hyperchloremic acidosis）。为什么叫酸中毒？因为，体液内电解质要维持（动态）平衡，所以，若有一种电解质浓度发生变化，必然引起其他电解质浓度也随之变化。这种电解质之间的相互关联的关系，有一定的规律[25]。体液中氯离子浓度变化就会牵动其氢离子浓度（pH值）发生变化，亦即体液（血浆）酸碱度要发生变化。它们之间的关系是氯离子浓度升高（高氯血），则体液pH降低（即体液变得更酸），氯离子浓度降低，则体液pH升高（体液碱性更强）。氯离子浓度升高（高氯血），引起酸碱平衡破坏，导致体液酸度提高，实际上出现的是酸中毒现象，也就是说，氯离子浓度升高是起因，出现酸中毒是结果，所以叫‘酸中毒’而不叫‘氯中毒’。这种由血液中氯离子浓度高出正常范围引起的酸中毒，就称为‘高氯血酸中毒’。血液氯离子浓度为什么会升高？起因可以归纳为生理性（代谢）和医源性两方面。生理性起因如呼吸异常、腹泻或者某些器官的病变等都可能引起代谢方面发生变化，从而导致血液氯离子浓度升高（如肾小管性酸中毒[26]）。医源性氯离子浓度升高主要指由于外部给药（如输液，或者服用盐酸盐药物甚至包括通过饮食吃进去的食盐）而导致体液氯离子浓度增大。许多文献[27,28] 都指出，过多摄入荷载氯离子的药物或饮食致使血浆氯离子升高是发生高氯血酸中毒的重要原因之一。食盐和盐酸盐药物(包括黄连素盐酸盐)都是含有氯离子的盐类，在水溶液（包括血浆）中都是以正负离子状态存在。按照Steward的‘强离子差’理论[29], 无论是生理性原因还是医源性原因导致血浆氯离子浓度升高，血浆pH都要降低（即体液变得更酸），因此，都可能导致酸中毒。

对于医源性氯离子浓度升高导致高氯血酸中毒的危害，早已引起了医界的高度关注[25,30]，并且，持续不断的在研究对策。Silva Junior JM等人2009年在“外科手术进行时发生的高氯血症的重要性”[30]的报告中得出：“在外科手术结束后高氯血症的发生率很高，并且和酸中毒及较高的术后死亡率相关联”。鉴于这种传统的给危重病人输入盐水易导致高氯血酸中毒从而造成不良后果的问题，人们早已和正在研制其替代品[31,32]。现在，饮食和营养补品中的食盐和氨基酸盐酸盐也成了人们研究替代的对象[33-35]。早先临床应用的氨基酸制剂如11氨基酸-912、氨复命、日本的Sohamine等，其缺点是酸碱紊乱,主要是酸中毒,引起酸中毒的原因是氨基酸溶液中的碱性氨基酸(精氨酸,赖氨酸)采用盐酸盐形式,氯离子特别高,如日本的Sohamine中氯离子为162mmol/L,因此这类氨基酸制剂易致高氯性酸中毒。现在国内极大多数医院已改用第3代氨基酸,即平衡氨基酸溶液,去掉了氯离子,碱性氨基酸由盐酸盐改为醋酸盐形式,避免高氯性酸中毒的发生[36]。口服盐酸盐药物导致高氯血酸中毒的实例也很多，文献中报道最多的有消胆胺、氯化铵等。尤其是消胆胺，许多有关消胆胺的资料都指出引发高氯血代谢酸中毒是其副作用之一。历史上从1978年以来，不断有关于消胆胺引发高氯血酸中毒的案例报告[37-41]，然而，遗憾的是，尚未发现有关如何排除诸如消胆胺之类盐酸盐药物的这种潜在危害的研究报道。

氯离子是体内必要元素之一，它在参与调节胃酸帮助消化食物、维持细胞内外流体的动态平衡等方面都有重要作用。但是，它也与其他元素一样，也是双刃剑。正常健康人体内氯离子浓度都是一定的，太多太少都不好，都容易引起生理平衡失调，导致身体不适或疾病发生。如果将含氯离子的药物（氯化物或盐酸盐）应用在高血压或酸中毒患者身上，是否会对病况产生“得不尝试”的效应，而因此误了患者的生命。这难道不值得医疗工作者深思吗？

结合诸多有关氯离子（盐酸盐类化合物）恶化高血压和引发高氯血酸中毒的研究报道，我们怀疑开头提到的两例服用盐酸黄连素出现的情况，可能与盐酸黄连素中的氯离子有关。虽然这两例仅是个案，前者也只是患者自身感觉，但毕竟事出有因，还是应该引起注意的。许多临床研究报告及我们的实践经验表明，黄连素用于控制糖尿病患者血糖的有效剂量实际要比通常治疗痢疾等的法定剂量高许多。盐酸黄连素在降血糖、降血脂、降血压方面呈现量效关系。盐酸黄连素水溶解度小，吸收率低，效率差，当血糖、血脂或血压较高时服用量就需要增大。以前，盐酸黄连素临床上很少发现上述两方面潜在危害，是因为原来多用于痢疾或一般炎症患者，服用剂量小，时间较短。随着黄连素在糖尿病、高血脂、高血压、心血管疾病等患者中广泛应用，服用量大（日服18片甚至超过者并不少见，一般资料上说不要超过2克，即20片）、时间长（糖尿病患者连续服用一年以上甚至数十年的大有人在），累积效应日渐显现。因此，我们认为目前已经到了应该对于盐酸黄连素与高血压的关系及可能潜在诱发高氯血酸中毒的危害引起注意的时候了！应该密切关注临床表现和研究对付措施，防患于未然。

二．黄连素有机酸盐治疗糖尿病初步临床观察

为了避免长期大剂量服用盐酸黄连素带来的氯离子的潜在危害，我们拟采用黄连素有机酸盐替代盐酸黄连素治疗糖尿病。在研究者之一（病程15年的糖尿病患者）自己服用两年多、血糖血压及血脂均控制在正常范围、没有出现并发症、也没有发现任何毒副作用的基础上，将自制黄连素有机酸盐提供给门诊糖尿病患者自愿进行短期试用，现将初步观察结果简报如下。

观察方法：自身对照。

自愿患者情况：自愿服用的患者15 人，其中除因种种原因有中断或未能坚持者外，坚持服用时间较长的共有8 人。这8位患者在服用过程中血糖及其他相关参数变化情况简列于下表。

表 糖尿病患者服用黄连素有机酸盐血糖、血压、血脂等变化情况

姓名（男女）

年龄

时间

年月日

血 糖 mmol

血 压

mmHg

血 脂mmol

备 注

FBg

PG2h

Ch

TG

LDL-C

周XX 女

47

10.11.22

7.5

9.8

130/86

10.11.30

6.49

7.8

130/85

3.26

1.05

1.69

11.1.26

4.7

11.3.14

5.7

8.3

125/80

11.4.13

7.1

8.6

3.93

0.88

2.4

减少剂量血糖升高

11.5.10

6.0

7.1

120/70

鲁XX 男

43

10.12.13

8.29

14.7

132/84

4.78

2.33

2.94

11.1.6

5.7

8.7

11.2.18

6.4

10.5

6天未服药

11.3.10

7.8

6.1

11.5.11

7.93

11.8

4.11

2.80

2.36

100天未服药

11.6.8

8.7

13.6

前6天未服药

李XX 男

72

11.3.9

9.29

17.30

140/85

4.28

2.97

2.31

原降糖药已停服半月，尿糖++

11.3.11

9.7

14.4

11.3.25

8.7

12.10

11.4.1

7.8

9.2

尿糖—

11.4.11

6.6

10.3

尿糖—

11.4.18

7.0

9.1

李XX 女

70

11.3.31

8.04

16.1

150/95

2.16

3.62

11.4.13

6.7

9.57

120/85

3.22

0.92

1.22

11.5.18

4.8

12.5

3.61

1.05

1.81

11.6.15

6.7

9.25

120/80

正常

正常

正常

11.7.6

6.42

9.37

130/80

3.89

1.15

2.19

改服盐酸黄连素后

王 X 男

34

10.12.12

11.2

16.36

160/110

5.5

9.77

2.18

10.12.21

8.5

7.6

146/100

11.2.13

7.9

10.7

138/110

孙XX 女

72

11.4.7

7.4

12.2

144/78

5.52

2.19

3.41

11.4.14

6.22

10.65

5.12

1.78

3.17

11.4.21

6.24

9.42

130/70

4.72

1.45

2.93

张 X 男

39

11.5.10

15.33

125/80

11.5.19

10.81

外出停止观察

田XX 男

38

11.5.8

8.32

14.6

110/85

5.11

2.24

3.37

11.6.2

7.1

9.2

112/83

11.6.20

5.8

7.8

112/8

药物及剂量：

药物：选择用作食品添加剂的有机酸代替盐酸制成的黄连素有机酸盐，这种有机酸不仅对人体没有毒副作用，而且还有多方面的保健功能，在防治糖尿病并发症方面还与黄连素有协同作用。

剂型及剂量：

剂型：为硬胶囊，每粒胶囊内装黄连素有机酸盐0.3g（相当于2片市售的盐酸黄连素片）。

剂量：参考通常盐酸黄连素的法定剂量及大多数文献报道的用盐酸黄连素进行临床试验的剂量，确定剂量为根据患者具体情况，每日3次，每次1~3粒，餐前、餐中或餐后服用。

疗效观察内容：血糖、血脂、血压及其他一些临床症状。

结果：

从上表所列资料可以看出，⑴ 患者服用黄连素有机酸盐后，血糖（空腹、餐后）、血压及血脂等都呈下降趋；⑵ 试服期间停服药血糖就会波动（上升）。

三．体会：

1. 根据研究者自己长期服用及一些门诊病人试用情况来看，所用黄连素有机酸盐确有降血糖、降血压、降血脂作用，没有毒副作用，黄连素有机酸盐保持了黄连素的治疗效果，可以替代盐酸黄连素供糖尿病、高血压、高血脂以及一些心脏病患者长期服用而不必担心氯离子的潜在危害。临床试验表明，黄连素用于糖尿病、高血压、高血脂等患者的有效剂量，通常需要根据患者具体情况适当增大剂量。

2. 黄连素治疗糖尿病疗效可靠，降糖效果稳定血糖波动幅度小，既能降低空腹血糖，又能降低餐后血糖，随着血糖降低，‘三多’症状也明显改善，

3. 黄连素有机酸盐停药或减量，血糖会出现轻度波动，恢复用药后仍可保持原有降糖效果。

4. 个别患者服药后，胃部稍有不适，稍稍减量或改为随餐服药，上述症状可以消失。

5. 服用黄连素有机酸盐降糖速度虽不如磺脲类西药快，但停药后降糖效果维持时间持久，剂量加大亦不出现低血糖现象等毒副作用，而且，还能防治并发症。

6.黄连素作为性味苦寒之药黄连的主要活性成分，其性味与黄连类似，个别患者服用黄连素有机酸盐后，偶见腹泻或者便秘，这可能与其脾胃虚寒或者胃肠燥热有关。前者，宜常食山药、薏仁、莲子、扁豆、生姜等，后者，宜多食蔬菜，可以缓解或防治上述症状。