中药抗肿瘤研究的评析与前景

国际中西医肿瘤研究论坛论文专辑（２００８）

中药抗肿瘤研究的评析与前景

广州中医药大学周岱翰

在科技发展日新异的今天，恶性肿瘤对人类健康的严重威胁仍未被有效控制。中药治癌有悠久的历史，从成书于二千余年前的中药经典《神农本草经》开始，历代本草专著浩如烟海，记载和论著了治疗徵瘕积聚、恶疮毒瘤的中药和方剂，对癌瘤的治疗，显示了中药的多成分、多环节、多靶点效应。随着分子生物学、免疫学、中药药理学及中药提取等技术进步，中药及其有效成分抗肿瘤研究工作取得长足发展。

近５０年来国内抗癌中药新制剂和扶正补虚方药在肿瘤综合治疗中的应用以及参与中晚期癌瘤治疗的全过程，中医药在缓解肿瘤发展、改善生活质量、延长生存时间等方面的优势，形成特有的中国抗癌治疗模式。

一、我国抗肿瘤中药的研究现状

我国幅员广阔，医药学源远流长，中药资源丰富，有极其丰富的治癌理论与经验。《神农本草经》（简称《本经》）是我国现存最早的药学专著，在《本经》３６５昧药物中，目前临床常用约２００多种，有抗肿瘤作用药物约５５味，抗癌功效较确实者２５味。受《本经》的启迪，后世医家多有所发展，《伤寒杂病论》创制大半夏汤、桂枝茯苓丸等抗肿瘤方剂；《千金要方》首载肿瘤专方５０余首，突出了虫类药、剧毒药、祛痰瘀药的使用；金元四大家从祛邪和扶正两大法研制大量抗肿瘤方药；《本草纲目》收载了１３０多种抗肿瘤中药和大量方剂。

中医肿瘤治疗大法可归纳为清热解毒法、活血祛瘀法、除痰散结法、以毒攻毒法、扶正培本法、外治抗毒法，每一大法再分若干治法，如扶正培本法可分补阴阳、补气血、补五脏、攻补兼施等治法，相应有各祛邪法药物和扶正培本药［１］。我国约有ｌ万余种中药和５万余个中药复方，从１９５５年开始，半个世纪来全国各地从发掘流传民间的单验方着手，筛选了近３千余种中草药，对百余种中草药进行了实验研究和临床验证，这些抗癌中草药和复方，按照防治癌瘤的作用和途径可分为四大类：—－３４—－

１．对癌细胞有直接抑杀作用并经临床验证有效的中药：如青黛（靛玉红）、三尖杉（三尖杉酯碱）、莪术（莪术油）、斑蝥（斑蝥素、衍生物如甲基斑蝥胺、去甲斑蝥素）、冬凌草（冬凌草甲素）、喜树（喜树碱）、鸦胆子（鸦胆子油）、山慈菇（含秋水仙碱）、藤黄（藤黄酸）、甜瓜蒂（葫芦素）；

２．有一定抗癌作用、能减轻痛苦、延长生存时间的药物：如清热解毒类的白花蛇舌草、半枝莲、七叶一枝花、石上柏；活血化瘀类的肿节风、大黄、田七、泽兰、徐长卿，消瘤破积的虫类药如蟾酥、蜈蚣、守宫、水蛭、土鳖等；多数抗癌中成药也归属本类，如鹤蟾片治疗肺癌、莲花片治疗肝癌，大黄虫丸、化瘢回生丹、片仔癀、云南白药、平消胶囊等治疗消化系统肿瘤，六神丸、梅花点舌丹治疗头颈及口咽部肿瘤，西黄丸、小金丹治疗胸腹肿瘤及恶性淋巴瘤等，皆取得较好的疗效；

３．通过增强机体防御能力而起一定抗肿瘤作用的药物：多数属于扶正补肾方药，能提高机体免疫功能，包括人参、黄芪、女贞子、冬虫草、海参、燕窝、绞股兰、以及真菌类如猪苓、灵芝、香菇、猴头菇、雪耳等，在癌症综合治疗中可以减轻放射治疗和化学药物的毒副反应，改善机体免疫状态，用于晚期或终末期癌症，能提高患者生活质量、延长生存时间；有的药物如黄芪、冬虫草、海参、绞股兰、猪苓等，尚含有一定的抗癌活性成分，成为兼具提高免疫功能和抗肿瘤作用的扶正祛邪型药物；

４．抑制致癌作用及探索治疗癌前病变的中药：如冬凌草、六味地黄丸治疗食管上皮重度增生；用小建中汤治疗萎缩性胃炎和肠上皮化生；斑蝥酊外搽治疗外阴白斑；小柴胡汤或木鸡冲剂预防肝硬变癌变等；补。肾类中药女贞子、菟丝子、枸杞子等具有清除有害自由基的作用。

二、国内抗癌中药应用模式

目前国内抗癌中药剂型繁多，除了传统的中草药汤剂及膏、丸、散等传统中药制剂外，胶囊剂、冲剂、片剂以至注射液、气雾剂等现代新制剂也广泛地应用于临床。在给药途径上，也基本覆盖了临床常用的各种途径，包括口服（舌下含服）、肌肉注射、静脉／动脉注射以及外用药如敷贴、直肠给药等。传统中药如西黄丸、小金丸、六神丸等仍为临床抗癌常用制剂。中药新制剂如人参中提取Ｒ９３成分制成的参一胶囊，对临床各种肿瘤均具有一定抗肿瘤作用；康莱特、榄香烯乳、华蟾素等静脉注射液也广一３５—

泛用治各种肿瘤。

当前中药治癌应用情况大致有以下几种临床模式：ｌ。辨证论治模式：以中医药为主的治疗，多见于广大农村或基层医疗单位的中医师，针对病者的症状辨证拟方，煎药内服，方法简便，费用低廉，易被患者接受；２。中西医结合模式：结合现代疗法的中医药治疗，多见于具备中等技术力量以上的医院，患者常在医院获得临床或病理确诊，医生能针对手术后体虚的患者进行康复治疗，对放射、化学药物治疗的患者进行减毒增效治疗。３．晚期癌症的单纯中医药治疗：特别是基层医院的住院或非住院患者，此时患者瘤体较大或已转移，体质虚衰，现代医学的抗癌或缩瘤措施已难以开展，治疗目的主要是通过中医中药减轻患者症状、改善生活质量、延长生存时间，多见于基层医院的住院或门诊病人。４．一、二类新药开发和三、四类辅助治疗药：前者是针对癌瘤本病的抗癌中药开发，后者是针对配合放、化疗的辅助治疗药。这二种模式多在医学院校、治疗中心、国家新药研究临床基地中开展，其临床设计合理、药理药效明确、药物质量可控、研究结果可信，但相对而言，资金投入较大，开发药物较少，总体上受益患者人数亦较少。

中药抗癌机理实验研究

许多中药具有抗肿瘤功效，但其作用成分复杂，尤其是复方，具有多成分并通过多途径产生抗肿瘤作用［２一１２】。研究中药的抗癌机理、作用途径和靶位点对加速抗肿瘤中药的开发具有重要意义。

１．细胞毒作用

某些抗癌中药和有效成分均证明是通过细胞毒作用，直接杀灭癌细胞。其作用机理或通过作用于癌细胞生长的不同阶段，使细胞生长所需要的ＤＮＡ、ＲＮＡ、蛋白质合成受严重障碍，从而使癌细胞停止于增殖周期中的某一环节或引起死亡；或作用于癌细胞能量代谢的某一环节，抑制癌细胞功能而致死；或破坏癌细胞膜引起细胞自溶。研究表明，冬凌草甲素可能是通过抑制ＤＮＡ聚合酶ａ的活性来抑制肿瘤细胞的ＤＮＡ，ＲＮＡ及蛋白质的合成。从喜树皮中提取的生物碱及其衍生物作为拓扑异构酶抑制剂能够特异性的抑制ＤＮＡ拓扑异构酶，使细胞周期停滞于Ｇ２期或生成Ｓ期的细胞凋亡。蟾酥成分中蟾毒的配基Ｂｕｆａｌｉｎ作为拓朴异构酶的抑制主要作用于细胞周期的Ｓ期，在低浓度时能有效诱导肿瘤细胞分化，高浓度时诱导细胞凋亡：一３６—

２．诱导细胞凋亡

细胞调亡（ａｐｏｔｐｔｏｓｉｓ）是基囚调控下的细胞主动死亡，这一过程又称程序化细胞死亡。中药砒霜所含三氧化二砷能诱导肿瘤细胞产生凋亡。天花粉蛋白可使ＧＯ／１期细胞增加，而Ｓ期细胞减少，呈现明显的ＧＯ／Ｇ１期阻滞现象，天花粉蛋白纯化组分通过抑制黑色素瘤细胞Ｓ期ＤＮＡ合成，诱导细胞凋亡达到抑瘤的作用。无毒剂量的丹参酮ＩＩＡ（０．５ｕｇ／ｍ１）能诱导体外培养的ＨＬ．６０、ＮＢ４细胞分化成熟，并可同时诱导细胞凋亡。黄参方具有诱导胃癌前病变细胞凋亡的作用。黄芪、当归、枸杞、党参、灵芝等通过诱生ＩＬ．２、ＩＦＮ等细胞因子，诱导ＬＡＫ细胞凋亡或增加ＴＮＦ诱导凋亡的能力。紫草素、姜黄素及黄芩素等也具有诱导细胞凋亡作用；

３．诱导肿瘤细胞分化

恶性肿瘤细胞在形态、功能等方面都类似于未分化的胚胎细胞，分化诱导剂可使肿瘤细胞向正常成熟方向转化，同时对正常细胞无杀伤作用，且少有骨髓抑制等副作用。丹参酮Ａ、人参炔醇等研究表明均具有诱导肿瘤细胞分化。茯苓中的多糖片段可使６６．６％的人淋巴瘤Ｕ９３７细胞和４９．４％的人早幼粒白血病ＨＬ．６０细胞诱导分化为成熟的单核细胞和巨噬细胞。淫羊藿苷（ＩＣＡ）是从传统补。肾中药淫羊藿中提取的主要有效成分，对人急性早幼粒白血病细胞ＨＬ２６０有体外诱导分化作用；

４．抑制肿瘤血管生成

血管生成是肿瘤组织迅速增殖和转移、扩散的重要条件之一。只有当大量的肿瘤相关血管长入肿瘤实质内部，才能促使肿瘤持续生长和转移；反之，肿瘤细胞生长将受到明显限制，最终会出现凋亡或坏死。中药及其有效成分可以通过多种途径抑制肿瘤微血管的生长。人参皂苷．Ｒ９３对鸡胚绒毛尿囊膜微血管形成的抑制作用显著，利用鸡胚绒毛尿囊观察人参皂甙（Ｒ９３）作用后肿瘤新生血管的生长情况，发现可明显抑Ｓｔ］Ｌｅｗｉｓ肺癌的生长，新生血管数量明显减少；云芝多糖、香菇多糖、虫草多糖等均能诱生ｎ呼；黄芪多糖、当归多糖、党参多糖、猪苓多糖等皆可诱生ＩＦＮ，能抑制体外血管内皮细胞的增殖和体内血管形成，因而抑制肿瘤生长。研究证实姜黄素能下调肿瘤细胞ＶＥＧＦ基因的表达，减少细胞ＶＥＧＦ的水平，从而抑制肿瘤血管的生成；

５．调节细胞信号传导

在肿瘤发生发展的过程中，常常存在着细胞信号传递网络的异常，往往一些信号传导通路处于异常活跃状态，而有些通路却传递受阻。针对信号传导通路中某些特定靶分一３７—

子所设计的一些药物，已经给肿瘤治疗带来新的希望。白藜芦醇（Ｒｅｓｖｅｒａｔｒ０１）ｆｌ皂抑制胃癌细胞ＫＡＴＯ．ＩＩＩ中ＰＫＣ的活性和经纯化的ＰＫＣ．ａ的活性，使细胞停留在Ｇ０／Ｇ１期，最后导致细胞凋亡；

６．抑制染色体端粒酶活性

端粒酶是由ＩⅢＡ和蛋白质组成的一种核糖核蛋白复合物，具有逆转录酶活性，能以自身ＲＮＡ亚单位为模板合成端粒ＤＮＡ，维持细胞染色体端的活性，从而使细胞具有无限增殖性。中药单体淫羊藿苷可下调白血病细胞ＨＬ２６０端粒酶的活性，其作用随时间的延长端粒酶活性不断下降，具有时间一效应关系。许多实验证明，抑制端粒酶活性是治疗肿瘤的一种非常有效的手段，不少中药成分或中药复方对肿瘤细胞端粒酶具有抑制或拮抗作用。如黄芩组分黄芩酮Ａ具有体外抗肿瘤作用，苦参碱对Ｋ５６２细胞株端粒酶活性明显受到抑制，且呈剂量依赖性：

７．调节机体免疫功能

机体的免疫功能状态随着肿瘤的不断进展而常呈进行性的下降，尤其是晚期癌症患者其机体的各种特异性和非特异性的细胞免疫与体液免疫功能均受到显著抑制。许多中药能增强机体的细胞免疫功能和细胞免疫功能，从中药中分离提取的一些多糖（如枸杞多糖、香菇多糖、云芝多糖、茯苓多糖、猪苓多糖、银耳多糖、黄芪多糖、人参多糖以及海藻多糖等）具有显著的免疫增强作用和抗肿瘤作用。中药多糖能够激活Ｔ、Ｂ淋巴细胞，巨噬细胞，自然杀伤细胞及树突状细胞等免疫细胞，并能促进机体多种细胞因子的产生；

８．逆转癌细胞的多药耐药作用

多药耐药（ＭＤＲ）现象是恶性肿瘤治疗的一大障碍，是肿瘤化疗失败的的重要原因之一。逆转耐药的途径是或阻断产生耐药的机制，降低转运的蛋白表达而减少药物的外排：或调解参与耐药的酶系统调控细胞的代谢过程；或者通过基因调控技术从基因水平抑制耐药相关的转运蛋白、酶系以及抑癌基因的表达，达到逆转多药耐药的目的。中药可通过多种途径抑ＳｌｉＰ２糖蛋白的表达和其功能而拮抗ＭＤＲ。汉防己甲素是目前报道最多的中药单体逆转剂，研究显示能够增加抗肿瘤药物在耐药细胞内积聚，而对敏感细胞作用不明显。人参皂甙Ｒ９３能促进耐长春新碱的人口腔上皮癌ＫＢＶ２０Ｃ细胞内Ｒｈｌ２３的积聚，逆转细胞对多种抗肿瘤药物的耐药。一３８—

四、中药抗肿瘤研究前景与若干思考

中药抗肿瘤研究已显示巨大的潜力，目前有关中医药现代化的探索研究中，有一种明显的倾向，就是把中药独立于中医学术体系之外单独研究，也就是采用分析中药化学结构和提取分离有效成分的探索方向：综观目前中医药领域，从教育的学科设置到院校的设立，有将中药学更名为“生药学”，此种做法显然是试图把中药学从中医学中分离出来。在《神农本草经》、《本草纲目》等本草专著中，都有相当大的篇幅论述中医理论，中药如果离开了临床。脱离了中医学理论指导，就不是中药；脱离了中药的中医，也不再是真正的中医了。

１．警惕“中医异化＂现象对中药抗癌研究的误导作用

ｍ中医异化”是指某些中医或“现代中医＂，过度依赖现代电光声的诊疗技术和实验数据，忽视传统的四诊手段、辨证思维和理法方药，生硬地用“电子’’、“离子”、“元素’’和解剖结构解释“精、气、神”和经络脏象，使作为中医特色的整体观念、辨证论治、园机活法黯然失色。中医异化现象有其复杂的历史根源、文化背景、社会因素，并与中医自身学术振兴有关，亦可能对未来的中药抗癌研究产生一定的误导作用。从中医药现代化的多年实践来看，其基本思路是按西医科研模式，主要采取量化、直观化方法，通过动物实验与数据统计，研究中药的化学成分，提取其有效物质，制成针对某一疾病的新型中药。这种模式对中药研究有探索作用，但未能成为主流，因为中药的重要理论是四气五昧，将中药的有效成分提纯后，它就不再具备四气五味等性能，不能参与中药处方的配伍，故而应归于西药的化学成分范畴。中药现代化走向简单模仿西药研究的道路，将使中药研究逐步失去自身理论基础、脱离特有临床经验体系的特点，导致中药抗癌多层面、多环节、多靶点的削弱或萎缩。

２．近５０年来中药现代化实践的思考

中药现代化不可能只是某一种模式，而应在进一步深入研究传统中药剂型同时，在中医理论指导下研制更多现代抗癌新剂型，多种模式齐头并进。在中医理论指导下制成的煎剂或丸、散剂等已绵延数千年的中药传统剂型，辨证论治用于治疗各类肿瘤疾病，可以发挥多因素、多层面、多靶点的作用；近数十年探索实践的中药颗粒剂是从中药饮片中提取的可溶性颗粒，亦是在中医理论指导下，通过辨证论治用于某类特定肿瘤疾病，由于在颗粒剂提取过程中某些成分的缺失，影响了多环节多靶点的功效；一３９—

某些抗癌中药新制剂是在中医理论的启发下，从复方拆取中药单药进行成分分析，通过药理实验和动物实验研制成新型抗癌中药，可辨病用于某种肿瘤疾病。抗癌中药新制剂改变传统中药“老、大、黑、粗”的旧面孔，提供了肌肉、静脉、动脉、介入性给药的新途径，部分制剂提取了有效部位或单体，使多层面作用功效进一步萎缩，可以只认病、不辨证就用于临床，其中药属性亦模糊不清了。所以，当前的中药现代化探索实践仍将同时并存，有待在临床实践中优化和提高。

３．中药抗肿瘤研究前景光明，任重道远

中医认为癌瘤的病机是“毒发五脏＂，“毒根深茂藏＂，体内和体表瘤块是内脏病变在局部的表现，治疗特点是整体观和辨证论治，目的是治病留人，突出了中医治疗以人为本的理念。恶性肿瘤在治疗的漫长过程中，当邪正对峙、邪难压正的情况下，可以出现“带瘤生存＂的特殊阶段，此时通过辨证论治改善症状、延长生存期，这亦是中药治肿瘤的优势所在。２００６年ＷＨＯ将肿瘤论述为可控性疾病，这对肿瘤防治产生重大的影响，改变以往偏重过度治疗，使无法治愈的肿瘤患者保持良好的生活质量而“带瘤生存”，成为中西医肿瘤界的学术共识。中药在配合放、化疗增效减毒，术后防治肿瘤复发转移，晚期肿瘤单独应用以改善症状，带瘤生存等方面取得了一定的成就和优势。但不可否认，中医肿瘤学的发展也面临着极大的困难和挑战。中药抗肿瘤的发展仍然存在着一系列颈瓶问题ｇ建立统一的、客观化的、规范化的临床疗效评价体系和标准；按照循证医学原则，开展大样本，随机化，多中心对照的临床协作研究，为中药抗肿瘤疗效提供高水平的循证医学证据：利用现代科技进一步深入分析中药抗肿瘤的机制。在中医理论指导下，积极利用现代科技手段，开展单味中药和中药复方化学成分的研究，对中药复方以一个整体的形式，以药效为指标进行全方位分离并探讨其物质基础，研制出高效的、低毒的抗肿瘤新药，必将为中药抗肿瘤研究开创新的局面。

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中药抗肿瘤研究的评析与前景作者：

作者单位：周岱翰广州中医药大学

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