超临界流体抗溶剂结晶技术在药物制粒领域中的应用
・综述与专论・
２００７年第３ｌ卷第１２期第５６０页
５６０
药学进展
ｅｎｔｒｙ［Ｊ］．
２００７，Ｖ０１．３１，Ｎｏ．１２
ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ
［２９］ＨｕｇｕｅｓＪ，Ｒｕｄｏ】ｆ
Ｆ．啪ｉｎ
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超临界流体抗溶剂结晶技术在药物
制粒领域中的应用
’
乐龙１，黄德春１，刘巍２，王志祥Ｈ
（１．中国药科大学制药工程教研室，江苏南京２１０００９；２．南京师范大学机械教研室，江苏南京２１００４２）
【摘要】概述超临界流体的物性及其结晶操作特性和超临界流体抗溶剂过程的机制与操作方式以及在药物制粒
领域中的应用，其中包括生物药品和抗生素药品的制粒及药物复合微球和微囊的制备。［关键词】超临界流体抗溶剂结晶；机制；操作方式；药物制粒
【中图分类号】唧．６
［文献标识码】Ａ【文章编号１１００１—５０９４（∞凹）１２一０５６０一０４
ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＳｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌＦｌｕｉｄＡｎｔｉ－ｓｏｌｖｅｎｔＣｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎＴｅｃｈｎｉｑｕｅ
ｉｎｔｈｅＦｉｅｌｄｏｆＰｈａｒｒｎａｃｅｕｔｉｃａＩＰａｒｔｉｃｌｅＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎ
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［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｓｕｐｅｒｃｆｉｔｉｃａｌ
ｔｉｄｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ
ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ；Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；Ｏｐｅｒａｔｉｎｇｍｏｄｅ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｐａｒ－
近些年来，随着超细颗粒理论研究的逐步深入及其应用范围的日益拓宽，工业上纳米材料制备、药物制粒等领域也相继出现了对与传统评价指标不一致
的晶体产品的需求，即希望制得小尺寸的产品颗粒［１】。为制得小粒度的产品颗粒，生产中可采用爆发成核结晶技术，但由于该类结晶技术的操作过程稳定［接受日期】２００７－０９－１０
性欠佳，工艺参数的调控困难，易导致不同批次间产品的粒径差异过大，且多数场合下还需进行后续的微粉化处理等【２】，故产品的质量通常难以得到保证。为此，科学界近来又广泛兴起了新型细化制粒技术的开发与研究，如基于溶质溶解度随压力而改变的超临界
流体结晶技术便是其中的主攻方向之一，该项技术不
。通讯作者：王志祥，教授，博士生导师；研究方向：制药工程学；’
Ｔｅｌ：０２５．８３２７１２５８；Ｅ－ｍａ丑：ｃｈｉｎａｗｚｘ＠∞ｈｕ．Ｃｏｌｌｌ
万方数据
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ｉｎＰｌｕｍｎａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ
药学避履
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Ｐｒｏｇｒｅｓｓ仅可较好确保所制颗粒的小粒度、窄分布和高纯度，通常还具有产品易于分离、晶型易于控制以及低污染或无污染等诸多卓越的操作特性ｂ’４Ｊ。
超临界流体结晶操作可通过超临界溶液的快速
膨胀法（Ｒａｐｉｄ
ＦⅨｐａｎｓｉｏｎｏｆＳｕｐｅｒｃｆｉｔｉｃａｌ
Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，ＲＥＳｓ）
或超临界流体抗溶剂法（Ｓｕｐｅｍｒｉｔｉｅａｌ
ｎｕｉｄＡｎｔｉ．ｓ０１．
ｖｅｎｔ，ＳｈＳ）力ｎＶＡ实现［２］，其中前者要求溶质在超临界流体（ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌｆｌｕｉｄ，ＳＣＦ）中具有较大的溶解度，而后者则要求溶质在ＳＣＦ中不溶或只是微溶【５Ｊ。与ＳＡＳ过程相比，ＲＥＳＳ过程的操作简便，研发时间也较早【６】，故文献报道较多。但仅就制药领域而言，由于多数药物或溶质在ＳＣＦ中的溶解度甚小，故运用ＲＥＳＳ过程的可能性并不大。相反，ＳＡＳ过程则由于液体溶剂易于选择、操作能耗低以及可在相对较低的高压状态下操作等特点，引起制药领域中越来越多的学者们的关注。
１￥Ｃ３Ｆ的物性及其结晶操作特性
ＳＣＦ是指在高于临界温度和临界压力下以单相形式存在的流体，换言之，它是一种介于液体和气体之间
特殊状态下的流体，兼有液体和气体的双重特Ｉ生与优
点。ＳＣＦ的密度较接近于液体，故具有与液体相当的溶解能力和对溶质的携带能力；同时，ＳＣＦ的黏度较接近于气体，故其自扩散系数又远高于液体，可达普通液体的１００倍【７Ｊ，相应的流动速率也比普通液体大得多。可见，ＳＣＦ是一种十分理想的高效传递介质。此外，也正是由于ＳＣＦ相态的特殊性，使得溶质在其内部结晶时可有效避免相的冲突及克服表面张力的影响，故析出颗粒的表面能一般并不升高∽Ｊ，有效降低了颗粒聚集的可能性，确保了所制颗粒的超细化。
由于许多的ＳＣＦ自身无毒无害，且当操作压力降低时会自动转为气相而挥发，故大多数的ＳＣＦ结晶过程所制颗粒一般无溶剂残留且物性不改，所以该项技术非常适于那些纯度要求甚高的结晶制粒生产，如药物制粒生产等。而且，ＳＣＦ还具有一般工业溶剂难以超越的巨大可压缩性，即在一定的考察范围内，ＳＣＦ的溶解能力与其密度密切相关，而其密度又与温度和压力有关，尤其是在临界点附近，当体系的温度或压力发生微小变化时，溶质在ＳＣＦ中的溶解度通常会发生若干数量级的突变。因此，利用ＳＣＦ的可压缩性，通过调节温度与压力，便可轻易实
万
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现ＳＣＦ对溶质溶解能力的有效控制，进而便于结晶操作的调控。不仅如此，当向ＳＣＦ中添加某些有机溶剂后，系统的结晶选择性也可得到显著提高‘９ｌ。
２
ＳＡｓ过程的机制与操作方式
如前所述，ＳＡＳ过程即为一种典型的基于ＳＣＦ
的结晶操作技术，于１９８９年由Ｇａｌｌａｇｈｅｒ等学者首次提出，其实质是利用ＳＣＦ的膨胀使得结晶溶液脱溶，进而析出得到溶质粒子的操作过程哺Ｊ。具体地说，ＳＡＳ是利用ＳＣＦ在许多有机溶剂中溶解度较高的特性，使得有机溶剂发生膨胀，导致溶剂的密度、内聚能以及对溶质的溶解能力均急剧下降，进而促使溶质产生快速结晶或无定型沉淀ｎ训的分离过程。
实施ＳＡＳ操作时，为使得ＳＣＦ与携带有溶质的溶剂相接触，可采取两种不同的加料方式：①若首先将溶液加入沉淀器，再从沉淀器的底部或顶部逐步通入抗溶剂（ｓＣＦ）至预设压力，则称为气体抗溶剂（ＧＡＳ）过程，属间歇操作；②若首先将ＳＣＦ经高压泵打入沉淀室，待温度和压力稳定后，再将溶液经喷嘴雾化后连续地送至沉淀室，称为气溶胶溶剂萃取系统（ＡＳＥｓ）或压缩流体抗溶剂沉淀（ＰＣＡ）过程，属于连续操作。其中，ＧＡＳ过程一般较难稳定，不易考察各工艺参数对于产品最终特征的影响，且生产效率也易受到自身间歇操作方式的限制，故一定程度上制约了其在工业上的应用研究；ＡＳＥｓ过程虽称为连续操作，但实际上也仅是针对液相进料而言，真正可实现产品连续出料的ＡＳＥＳ过程目前尚未见报道，故严格意义上也只能称为半连续操作哺】。可见，ＳＡＳ过程用于高效工业化生产仍是一个繁重的研究课题。
３
ＳＡＳ过程在药物制粒领域中的应用实例自２０世纪９０年代以来，有关ＳＡＳ过程的理论
与应用研究已在多个领域内展开，涉及化学工程、生物工程、材料工程以及医疗与制药等诸多行业，其中ＳＡＳ过程在药物制粒领域中的应用主要集中于以下
几方面。
３．１生物药品制粒
生物药品大多对于温度的变化较敏感，故传统的变温制粒方法难以适用；另一方面，为便于药物被生物机体吸收，通常需对药物颗粒的粒径及其分布等指标加以严格控制，而采用常规制粒手段是很难
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实现的。为此，学者们目前正尝试采用新型ＳＡＳ结晶技术，对众多的生物药品进行制粒试验，并已取得了初步成效。
Ｙｅｏ等…１分别采用二甲基亚砜和Ⅳ，Ｊ）ｖ．二甲基亚酰胺为溶剂，超临界Ｃ０２为抗溶剂，应用ＳＡＳ过程
首次制得平均粒径小于５舯的胰岛素微粒，小白鼠
对比实验表明，该微粒较好地保持了药物原有的生物活性。关怡新等ｎ２１结合有机溶剂萃取，利用ＳＡＳ结晶技术制得了高纯度柠檬酸晶体微粒。刘学武等［１３’１４１以乙醇为溶剂，超临界Ｃ０２为抗溶剂，先后制得粒径为１—６弘ｍ的槲皮素和１—２肛ｍ的银杏叶生
物活性成分ＧＢＥ的超细微粒，同时还系统研究了压力、温度以及ｃ０２与溶液的流率比等操作参数对于
产品形态、粒径及其分布的影响，这一研究成果为相似物系的ＳＡＳ结晶研究提供了范例。目前，笔者所在实验室也在上述研究的启示下，通过自建小规模
的间歇装置，以超临界ＣＯｓ为抗溶剂，柠檬酸等物系为模型药物，正在开展ＳＡＳ结晶过程的相关模型研
究，并已取得了初步进展。３．２抗生素类药品制粒
抗生素作为一类需求量极大的基础药物，其工业生产历来备受重视，但相应的生产工艺仍有待于进一
步改进。以Ｂ一内酰胺类抗生素为例，在传统的制粒工艺中，为获得高纯度颗粒产品，发酵液通常需经历一系列的分离与提纯操作，且操作条件较为苛刻，如要求药物发酵时间不能过长、温度不能过低以及发酵液的ｐＨ值不宜波动等［５】，因而导致了生产成本偏
高及工艺流程复杂，况且即便如此，产品质量也未必
理想。因此近年来，人们迫切希望能借助于ＳＡＳ结晶
．
制粒技术，嫁接或支撑大量抗生素类药物的生产，以期达到简化操作流程和提高药物质量的目的。
李志义等［１副以丙酮为溶剂，超临界Ｃ０２为抗溶剂，在压力为１０ＭＰａ、温度为４０℃、溶液浓度和流速分别为１３．３∥Ｌ和１．５ｍＬ／ｍｉｎ的操作条件下，应用ＳＡＳ过程制得了粒径均一的球状灰黄霉素微粒。同
样，Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙ等ｕ６１也基于ＳＡＳ过程成功制得了
粒径小于１３０ｎｌｎ的球状灰黄霉素微粒。３．３药物复合微球和微囊制备
药物微球和微囊的制备是现代药物加工的高瓶技术之～。一方面，微囊化后的药物因其形状、体
万
方数据积、粒径及其分布等参量的变化，增强了药物自身的溶解性、稳定性及生物活性；另一方面，微囊化后通常可实现药物的缓控释，使得其中活性物质可直接
进入患处，从而有效提高或改善药物的疗效。
Ｃａｌｉｃｅｔｉ等ｍ１首先以二氯甲烷为溶剂溶鹪聚乳
酸，以二甲亚砜为溶剂溶解聚乙二醇及胰岛素，然后
将两种溶液混合，并以１ｇ／Ｌ流量经喷嘴雾化后送至沉淀器，其间通入Ｃ０２抗溶剂，维持温度为２７８—
３０３Ｋ，压力为１０—１５ＭＰａ，结果制得粒径为４００—６００
ｎｍ的微球颗粒。Ｔａｋｉ等【ｌ副把敌草隆和￡一聚交
酯酸（￡一ＰＬＡ）一并溶于二氯甲烷，经ＳＡＳ过程成功制得了包裹有Ｌ．ＰＬＡ的敌草隆微胶囊。滕新荣等［１钾采用ＳＡＳ过程制备了作为药物缓释制剂的可生物降解聚乳酸微粒，得到了球形或椭圆形的聚Ｌ．
乳酸（ＰＬＬＡ）粒子，并研究了聚合物分子质量等对微
粒形成的影响，此外还对ＰＩ．ＩＡ载药微粒的载药量
进行了测定。张岩等汹１也基于ＳＡＳ过程操作，以乙基纤维素一丙酮混合液为原料，制得了表面光滑、球形度较好的乙基纤维素微球。
除此之外，ＳＡＳ技术应用于其他药物输送系统
的制备也有其独到的优势。４结语
ＳＡＳ结晶技术作为一门新兴的制粒分离技术，
具有十分优良的操作性能，它在包括制药行业在内
的众多工业领域中有着良好的应用前景。但同时，
由于该技术的研发时间尚短，目前仍存有诸多的工
程设计和工业放大上的难题，如生产连续化程度低、
投资成本高以及不适用于高压易分解或降解的物系等，这些均有待于今后的进一步研究改进。
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・简
讯・
抗乙肝药物Ｂａｒａｃｌｕｄｅ用于ＨＩＶ／ＨＢＶ共感染病人可能引发抗ＨＩＶ产品耐药性突变
美国ＦＤＡ、欧盟医药管理局（唧）和世界其他国家及地区的医药管理机构均已对布迈一施贵宝（Ｂｈ坞）公司的乙肝治疗药
物Ｂａｒａｄｕｄｅ（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）用于Ｈｒｖ／ｒｍｖ（乙肝病毒）共感染病人发出警报。此举缘于１例来自美国的个案报告，一名３ｌ岁ＨＩＷＨＢＶ其感染的男性病人曾在２０００年接受过不到１年的抗逆病毒联合疗法，到２００６年初开始单独接受Ｂａｒａｃｌｕｄｅ用于ＨＢＶ感染
的治疗，此时其ＣＤ４细胞计数超过５００，ｒｍ一，哪ＲＮＡ水平约为３５０００
ｅｏｐｉｅｓ／ｍＬ。结果，在使用本品的最初２个月里，该病人的
ＨＢＶＤＮＡ水平下降了５．５Ｉ０９１０Ｉ【Ｊ，１１１Ｌ，ＨＩＶＲＮＡ水平降至约２０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ，且此后这些数值一直维持在治疗前的基线水平以
下；在本品治疗的开始阶段，未见ＨＩＶ产生耐药性，但经６个月治疗后，测得病人体内出现具Ｍ１８４Ｖ突变的ＨＩＶ耐药病毒株，这种突变被认为会导致ＨＩＶ对拉米夫定（葛兰素史克公司的Ｅｐｉｖｉｒ）和恩曲他滨（Ｇｉｌｅａｄ公司的Ｅｍｔｒｉｖａ）的高水平交叉耐药性。该病人是３名未接受高效抗逆病毒疗法（Ｉ－ＩＡＡＲＴ，即“鸡尾酒疗法”）而接受Ｂａｒａｅｌｕｄｅ治疗的ＨＩＶ／Ｉ－ＩＢＶ共感染患者之一，他们的
ＨＩＶ
ＲＮＡ水平均降低了ｌｌｏｇａｏ，这表明本品像其他一些乙肝治疗药如拉米夫定一样确实具有抗ＨＩＶ和抗ＨＢＶ的双重活性。该案例表明，本品用于ＨＩＶ／ＨＢＶ共感染病人作为｝玎【、，的单一治疗药而不使用其他抗逆病毒疗法，可以产生疗效，但同时
也迅速地选择性引发耐抗逆病毒疗法的主要耐药性突变。这将令治疗ＨＷ的医生们失望。当初在２００５年Ｂａｒａｃｌｕｄｅ首次获准
上市时，医生们热衷于这样一个事实，即本品似乎对ＨＩＶ元作用，从而在用于共感染病人时不会对ＨＩＶ产生选择性影响。因
此，现有的药品指南均推荐本品可选择用于那些不适合接受ＨＡＡＲＴ的共感染成年患者（如ＣＤ４细胞计数居高的患者）治疗乙肝，约有１０％的ＨＩＶ病人会感染ＨＢＶ而患乙肝。
ＢＭＳ公司现正着手更新Ｂａｒａｃｌｕｄｅ在美国和欧盟市场上的产品标签，劝戒在使用本品治疗此适应证时应谨慎，因为“不能排除引发ＨＩＶ产生耐药性的风险”；并将指出，尚未对本品用于未同时接受有效的抗ＨＩＶ治疗的ＨＩＶ／ＨＢＶ共感染病人进行评估。加拿大卫生署已发布类似警告语。ＢＭＳ公司称，至今的临床研究都未曾显示本品具有任何抗Ｉ－Ｉ／Ｖ活性。其中在６８名同时接受ＨＡＡＲＴ的共感染病人中进行的一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究显示，与安慰剂组比较，本品组病人在第２４周其体内ＨＢＶＤＮＡ水平明显下降；但同时，两组病人间ＨＩＶＲＮＡ水平却无差异。
（范鸣编译）
万方数据
超临界流体抗溶剂结晶技术在药物制粒领域中的应用
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
乐龙， 黄德春， 刘巍， 王志祥， YUE Long， HUANG De-chun， LIU Wei， WANG Zhi-xiang
乐龙,黄德春,王志祥,YUE Long,HUANG De-chun,WANG Zhi-xiang(中国药科大学制药工程教研室,江苏,南京,210009)， 刘巍,LIU Wei(南京师范大学机械教研室,江苏,南京,210042)药学进展
PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES2007,31(12)
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