抗真菌药物的研究进展

近年来，随着广谱抗生素、抗癌药物、免疫抑制剂的大量应用，艾滋病的流行，深部真菌感染的发病率与病死率逐年增加。除泛发、顽固难治的浅部真菌病与甲真菌病之外，一般都采用外用药物治疗，深部感染则必需使用系统性抗真菌药。由于临床迫切需要，近年各国进行了大量天然物筛选、设计合成与结构修饰研究，获得了数以百计的具有抗真菌作用的新抗生素与新化合物，其中已有2种抗生素与3种合成药上市，供临床应用。近年国内已发表多篇有关抗真菌药物研究[1]与临床应用[2]等方面的综述，本文仅以近年上市的新药为重心，简要评述各类抗真菌药物研究进展。

1.抗真菌抗生素

1.1 脂肽类抗生素

微生物产生的环状脂肽棘球康定(echino-candins)、纽莫康定(pneumocandin)、牡仑康定(mulundocandin)、阿枯菌素(aculeacin)、孢利芬净(sporiofungin)、FR-901469与WF11899A等选择地抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶(β-1,3-D-glucan synthase)，阻断真菌细胞壁合成。为了增大此等天然物的水溶性，降低毒性，设计合成并筛选出多种半合成脂肽，其中卡帕芬净(caspofungin)与米卡芬净(micafungin)已相继上市，还有一些品种正在研究开发中。

1.1.1 卡泊芬净 由纽莫康定B0半合成制得，对β-1,3-D-葡聚糖合成酶的抑制活性比原抗生素强70~100倍。具有较强的抗曲霉菌属、念珠菌属与丝状真菌活性，对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。制剂用二醋酸盐，单剂静脉滴注70 mg，血药浓度(Cmax) 12.4 μg/mL，消除半衰期(t1/2) 9~10 h。适应证为侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。在治疗侵袭性曲霉菌病中，对其他药物治疗无效和不能耐受的患者有效率分别为36%和70%，不良反应发生率为13.8%。对念珠菌感染的疗效(~90%)优于两性霉素B(~67%)，不良反应发生率(~8%)明显低于两性霉素B (~25%)[3]。

1.1.2米卡芬净 由纽莫康定A0修饰制得。对念珠菌属、曲菌属具有广泛抗真菌作用，对耐氟康唑与依曲康唑的念珠菌亦有作用，但对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。每日静脉点滴其钠盐1次(75 mg)，第4天达到稳态，Cmax为10.87μg/mL，消除半衰期为14.0 h。治疗侵袭性曲霉菌病、慢性坏死性曲霉菌病、念珠菌血症与食道念珠菌病等在日本与欧美的有效率分别为71%与89.7%，不良反应发生率各为17.9%(不包括临床化验值异常例)与39.0%(包括临床化验值异常例)[4]。

1.1.3研究开发中的脂肽 经结构修饰，已进入临床试验的品种有：西洛芬净(cilofungin, LY-121019)与阿尼芬净(anidulafungin, V-echinocandin, LY-303366)等。西洛芬净水溶性极低，毒性较大，已终止开发[8]。阿尼芬净对曲霉属有较强作用，抗念珠菌属活性大大高于两性霉素B、氟康唑与依曲康唑[9]，口服100 mg, 消除半衰期长达30 h，正在进行Ⅲ期临床试验。FR901469抗念珠菌与曲霉菌活性更强，MIC为0.005~0.6 μg/mL，但对新型隐球菌无作用，

水溶性好，正在进行结构修饰[10]。WF11899A抗小鼠白色念珠菌感染疗效优于氟康唑，但体外62 μg/mL出现溶血现象[11]。

1.2多烯大环内酯类抗生素

近年报道的多烯大环内酯有高轮烯(takana-waene)[12]、3841 H1、H3[13]、AB023[12]、AB400[14]与TPU-0043[15]等近10种。七烯大环内酯3874H1与H3抗真菌谱广，活性稍强于两性霉素B。此外尚未见抗菌活性与急性毒性明显优于两性霉素B者。

两性霉素B已应用40余年，抗真菌谱广，对隐球菌、念珠菌、芽生菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、孢子丝菌、曲霉、毛霉等引起的内脏或全身感染有确切疗效，缺点是毒副反应较强，但至今依然是治疗全身性真菌病的最有效的药物。为了降低毒副反应，近年开发出3种脂质体制剂[16,17]。

上述两性霉素B脂质体制剂都显示出与两性霉素B相同的疗效，减轻了两性霉素B的毒性，尤其是肾毒性明显减少，与输液有关的不良反应(如发热、寒战、恶心等)仍可出现，但发生率比两性霉素B低。两性霉素B脂质纳米球(NS-718)正在研究中[16]。

脂质体制霉菌素(liposomal nystatin, Nyotran)能保持制霉菌素的抗真菌活性，毒性明显减轻，欧美正在进行Ⅲ期临床试验[16,17]。

1.3 其他类抗生素

据统计[18]:近10年(1996~2005)来，各国报道的新抗真菌抗生素约有174种，化学结构多达30余个类型，其中有一部分抗生素专抗植物真菌，而大多数抗动物真菌的抗生素或因抗真菌谱过窄，体内活性微弱，或因细胞毒性较强等，天然物本身与经过结构修饰的产物，具有发展前景者不多，值得关注的研究有[1, 8, 16, 19, 24, 25]:

1.3.1抑制真菌细胞壁合成的抗生素：β-1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂arborcandin C(环肽类化合物), fusacandin, papulacandin, chaetiacandin(糖脂类化合物), ascosteroside, enfumafengin, arundifungin, ergokonin A(萜类化合物)。有几丁质合成酶抑制剂nikkomycin, FR-900403, guanofosfocin, arthrichitin, phellinsin与作用于甘露聚糖蛋白的物质pradi-micin, benaomici等。

1.3.2抑制合成的抗生素：Sardarin，BE-31405，FR109615，GM-237254，GR-135402与L-793422等。

1.3.3作用于其他新靶位的抗生素：MC 305904(作用于真菌微管蛋白)，XMP-445(作用于杀菌性/通透性增强蛋白)，PLD-118(抑制异亮氨酰-tRNA合成酶)，aureobasidin，khafrefungin(抑制肌醇磷酰神经酰胺合成酶)与AKD-2A，UK-2A(抑制电子传递)等。

1.3.4抗真菌增强剂与真菌外排泵抑制剂：抗真菌增强剂有citridones，phenatic acid[22,23]等，真菌外排泵抑制剂有MC-510027，MC-05172等[24]。

2.合成抗真菌药

各国临床应用的合成抗真菌药有20余种，其中可用于治疗深部真菌感染的仅有5种：即咪康唑、酮康唑、氟康唑、依曲康唑与氟胞嘧啶。咪康唑治疗念珠菌、芽生菌、隐球菌、球孢子菌等深部真菌病，需静脉给药。酮康唑用于口服治疗念珠菌、球孢子菌、组织胞浆菌等深部真菌病，有一定肝毒性。氟康唑既可口服亦可注射，两种给药途径都表现出良好的体内动态，毒性低，对念珠菌病与隐球菌病有效，但对曲霉菌病无效。依曲康唑非但对念珠菌病与隐球菌病有效，而且对曲霉菌亦有很强作用。氟胞嘧啶用于治疗隐球菌、念珠菌与曲霉菌病，但易出现耐药性。其他药物主要用于皮肤、粘膜浅表真菌感染和阴道念珠菌感染[1,2]。2000年后上市的合成抗真菌药有3种，可用于深部真菌感染治疗的有2种。

2. 1唑类抗真菌药

2.1.1近年上市的唑类抗真菌药

2.1.1.1 伏立康唑(UK-109496) 为氟康唑的进一步的结构修饰物,可注射与口服。抗致病性念珠菌的MIC90为1μg/mL，与氟康唑相似。对克鲁氏念球菌、脱毛念球菌MIC略有升高，对耐氟康唑的白色念珠菌有活性(体外)。对新生隐球菌的MIC90为0.25μg/mL，对氟康唑无效的曲霉菌属的MIC90〈0.5μg/mL，与依曲康唑相似，比两性霉素B强，对耐两性霉素B的曲霉菌仍有活性(体外)。对荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、足分支霉属、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、丝状子囊菌、马拉色菌属、甑氏菌属、啄枝孢菌属等真菌也有抗菌活性。口服200 mg, bid;Cmax 2.1~4.8μg/mL，Tmax 2 h，t1/2为6 h, 在肝脏被细胞色素P450代谢，主要以代谢产物排除，仅有1%以原药由尿排除。用于念珠菌属与曲霉菌属引起的感染,对其他抗真菌药无效的100例患者的有效率70%[5]。

2.1.1.2 氟康唑(UK-292663) 为氟康唑的前药，水溶性好(100 mg/mL)，静注后在体内迅速水解出氟康唑，t1/2 1.5~2.5 h，脑脊液中浓度为血药浓度的52%~62%，尿中排除的氟康唑为给药剂量的85.6%，蛋白结合率77.7%~93.8%，主要适应证为念球菌属与隐球菌属真菌引起的真菌血症、呼吸器、消化道、尿路真菌病、真菌腹膜炎与真菌脑膜炎等，每日静注1次[6]。

2.1.2研究开发中的唑类抗真菌药

继续在唑类，尤其三唑类中，寻找更安全、有效的新化合物，正在研究开发中的化合物

2.2 其他类合成抗真菌药

利拉萘特(liranaftate)为硫代氨甲酸酯衍生物，抑制真菌麦角甾醇合成，对发癣菌属、小孢霉属与表皮癣菌属等丝状真菌有很强活性(MIC 0.009~0.078μg/mL，药用2%乳膏，每日涂抹1次，治疗发癣菌病与皮肤真菌感染，副作用低微(1.86%)[7]。

真菌细胞与哺乳动物细胞虽同为真核细胞，但随着科学技术的进步仍可设法找出差异，相信通过努力，应该能发现不同的作用靶位，筛选出选择性更好的杀伤病原性真菌的药物。

参考文献

[1]张致平.抗真菌药物研究进展.中国新药杂志,2004,13(2): 106-111.

[2]侯芳，肖永红.新型抗真菌药物研究与临床应用.临床药物治疗杂志, 2005,3(5):8-13.

[3]Cornely O A,Schmitz K, Aisenbrey S. The first echinocandin: Caspofungin. Mycoses,2002, 45(Suppl. 3): 56.

[4]药事日报社, Micafungin sodium, 最近の新药,2003,54:95.

[5]Johnson L B, Kauffman C A.Voliconazole: A new triazole antifungal agent. Clin Inf Dis,2003, 36: 630.

[6]药事日报社, Fosfluconazole, 最近の新药,2004,55:77.

[7]药事日报社, Liranaftate, 最近の新药,2001,52:60.

[8]中岛茂，作用机序から眺めた抗真菌药の现状と展望.Jpn. J. Med. Mycol,1999; 40(3):119.

[9]Uzun O, Kocaguz S, Cetinkaya Y, et al. In vitro acativity of a new echinocandin, LY 303366, compared with those of amphotercin B and fluconazole against clinical yeast isolates. Antimicrob Agents Chemither,1997, 41: 1156-1157.

[10]Fujie A, Iwamoto T, Muramatsu H, et al. FR901409, a novel antifungal antibiotic from unidentified fungus No. 11243. J Antibiot,2000, 53: 912, 920, 2001, 54:193, 588, 844.

[11]Iwamoto T, Fujie A, Sakamoto K,et al. WF11899 A, B and C, novel antifungal lipopeptides. J Antibiot,1994, 47: 1048.

[12]Kem Y, Hiroshi T, Iizima K, et al. Novel antifungal antibiotics produced by Streptomyces sp. K99-5278. J Antibiot,2003, 56: 448, 454.

[13] Vertesy L, Sretz W, Ehlers E, et al. 3841 H1 and H3 , Novel antifungal heptaene antibiotics produced by Streptomyces sp. HAG 003874.J Antibiot,1998, 51: 921.

[14]Canedo LM. Costa L, Crisdo LM,et al. B400, a new tetraene macrolide isolated from Streptomyces costace.J Antibiot,2000, 53: 623.

[15] Igarashi Y, In Y, Ishida T, et al. Absolut configuration of TPU-0043, a pentaene macrolide from Streptomyces sp. J Antibiot, 2005, 55: 523.

[16]山口英世,抗真菌药开発の现况.日本化学疗法学会杂志,2001,49 (9):535.

[17]Arikan S, Rex J H. New agents for the treament of systemic fungal infections-current status[J]. Expert Opin. Emerging Drugs,2002,7: 3.

[18]积累统计自：Editors, Antifungal antibiotics. J Antibiot,1996-2005, 49-58: 1-588.

[19]鸠田寿男.新しい抗真菌剂の.Bio Industry, 1998; 15 (3): 21.

[20]Kauffmann CA, Carver P L. Antifungal agents in the 1990s. Current status and future developments. Drugs,1997; 53 (4): 539.

[21]八木泽守正.新规抗真菌药の探索研究,日本医真菌杂(Jpn. J. Med. Mycol.), 2004, 45: 77.

[22]Fukuda T, Yamaguchi Y, Masuma R, et al. Citridones, new potentiators of antifungal

miconazole activity, produced by Penicillum sp. FKI-1938. J Antibiot, 2005, 58: 309, 315.

[23]Fukuda T, Matsumoto A, Takahashi Y, et al. Phenatic acid A and B, new potentiators of antifungal miconazole activity, produced by Streptomyces sp. K03-0132 . J Antibiot, 2005, 58: 252.

[24]Renau TE. Lemoine R. C. Efflux pump inhibitors to address bacterial and fungal resistance. Drugs Future,2001, 26 (12): 1171.

[25]Kauffmann CA.Role of azoles in antifungal therapy. Clin Inf Dis,1996; 22 (Suppl. 2): 148.