神经营养因子及其他具有神经营养作用的物质

国外医学药学分册&##$年"&月第%%卷第$期・,#"・

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综述与编译

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神经营养因子及其他具有神经营养作用的物质

陈美婉综述

罗焕敏"审校

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（暨南大学药学院神经药理研究室，广州

摘要：神经营养因子及其他具有神经营养作用的物质是神经细胞生长、存活和分化所依赖的物质，是神经元发育成熟的调控物质。它们在胚胎发育、细胞分化、创伤愈合、免疫调节及肿瘤发生等许多方面发挥着重要的生物学调节作用。自首次发现神经生长因子以来，大量的神经营养因子及其他具有神经营养作用的物质相继被发现。从目前各方面的研究结果来看，都证明了应用神经营养因子及其他具有神经营养作用的物质来治疗相关疾病具有非常广阔的前景。本文就常见神经营养因子及其他具有神经营养作用的物质的理化性质和生物学作用进行了综述。关键词：神经营养因子；神经营养物质；理化性质；生物学作用中图分类号：’()"!

神经营养因子

神经营养因子（7.>@;@;@;@;

、胶质细胞源性神经营ND-E）43@M7.>@;

养因子（F/43/5.///47.+?.@4I.?7.>@;

纤维细胞生长因子（B4H@;H/3C/47+/4O.F@;8

目前对于D-E的定义较为一致的观点是：（"）D-E是一类为神经系统提供营养微环境的可溶性多肽因子；（&）在出生前，D-E主要维持神经系统的正

收稿日期：&##$+#,+&&

作者简介：陈美婉，女，在读硕士研究生，研究方向：神经药理学，-./：#&#+0!&&#&$%，1+234/：56.72.48370"9"$%:5;2

罗焕敏，男，博士，教授，研究方向：神经药理学，-./："通讯作者：

#&#+0!&&#&$%，1+234/：:.?>:57

文献标识码：*文章编号："##"+#()"（&##$）#$+#,#"+#$

常发育和神经元存活，以及对神经突起生长方向的诱导作用；在成体，结构的D-E对神经系统可塑性、完整和功能的维持具有重要的调节作用；（%）D-E不仅来源于靶细胞（逆行转运），也来源于传入神经元及神经鞘细胞（旁分泌），甚至来源于支配神经元本身（自分泌）；（,）作用方式具有多样性和多效性，在特定情况下有特异性，一个神经元系统往往需要多不同的D-E可以结合同一受体或亚种神经元；（!）单位。!:!

神经营养素家族

神经营养素家族由DGE，JKDE，D-+%，D-+,L!，D-+$和D-+)组成。它们在氨基酸序列和结构上具有高度同源性，但它们表现出既有不同也有重叠的功能特异性。

DGE是Q.I4+R;7

氨基酸序列于"()"年从小鼠DGE中得到。基因定位于人"号染色体的短臂上，它是以蛋白质五聚体形式存在的，包括&个"，相"个!和&个#亚单位，

对分子质量总计"%#S"#%，沉降速率为)C。DGE的等电点（AP）在AU!V0时较稳定。DGE的!亚T"#，

单位是DGE分子的生物功能活性单位，它是含有相对分子质量为"&S"#%，沉""0个氨基酸的多肽，

降速率为&:!C。DGE的#亚单位是一个肽酶，在蛋白前体分子的剪切过程中起作用，从而释放有活性的!亚单位。"亚单位的功能尚不清楚。正常情况

・=F*・!"#$%&’($)%*+,-*%$’*$.-$*/%"’"012+#3+*4（E）*FFE)19；33

下，额叶、海马、丘脑有少量分布，但顶叶缺乏。!"#是由神经元自身所支配的靶组织产生的特异蛋白质分子，通过神经元轴突逆行运输到神经元胞体，与特异受体结合，激活细胞代谢，调节细胞生长。研究表明，而对于胆碱能神!"#能使神经元前体细胞增殖，经元、单胺类神经元、肽类神经元、交感神经元、$氨!

［%］

基丁酸能神经元具有支持存活作用；在周围神经

在全身包括神经组织等多种组织中均有表达，而且在组织发育的不同阶段及神经组织损伤后再生过程中的不同阶段也有不同程度的表达。

最初对")!#的研究多为其对多巴胺能神经元的高特异性营养作用，随着研究的深入，发现")!#对发育或成熟的运动神经元亦有神经营养活性，且是迄今为止发现的!+#中作用最强的。此外，对交感神经元、感觉神经元也有一定作用。对&!’中的胆碱能神经元有营养作用，能扭转运动活性下降，改系统中参与交感神经元等的发育、存活及损伤修复，对于中枢神经系统（&!’）基底前脑胆碱能神经元也有作用。

()!#是第*种被鉴定的!+#，%,-*年由德国神经生物学家(./01等首次从猪脑中发现和纯化，是一种具有防止神经元死亡功能的蛋白质，其单体以含*2*个氨基酸残基的前体形式合成，经加工形成%%,个残基、

分子量为%345的成熟碱性蛋白，等电点为,6,,［*，3］

。

%,,%年，7891:;4等证实人()!#基因位于%%

顶叶、海马和丘脑。研究表明，()!#在体内能营养某些对!"#无反应的感觉神经元，对胆碱能神经元、多巴胺能神经元、运动神经元、!$氨基丁酸能神经元的存活和生长，对延缓神经元的变性和自然死亡也有很好的生物活性

作用［=］，尤其对运动神经元具有更好的生物学效应。

()!#在海马突触的传递和可塑性过程中起重要作用，与学习和记忆过程密切相关。

!+$=>2支持体外培养的胆碱能神经元存活，能使这些细胞胆碱乙酰基转移酶（&?@+）表达上调。!+$=>2对被切断轴突的胆碱能神经元有与!"#相似的神经保护作用。海马能产生较高水平的!+$3，基底前脑胆碱能神经元能表达+/4@，+/4(，+/4&AB!@，

能逆行运输注入海马的!+$3，这些都支持!+在体内对胆碱能神经元有直接作用。另一方面，!+还能支持周围神经系统的感觉神经元和交感神经元以及中枢神经元的存活，调节神经元表型，调节神经元的连结和参与神经再生。!6"

胶质细胞源性神经营养因子

%,,3年C;D等

［2］

从大鼠胶质细胞来源的(=,细胞株的条件培养基中成功分离和纯化了")!#。")!#基因位于人类第2号染色体短臂，

包含三个外显子和两个内含子［E］

。")!#基因由超过%*FFF

个碱基对组成，编码了%3=个氨基酸，由二硫键连接形成同源二聚体的糖基化蛋白。它的结构特点提示")!#是转化生长因子家族中的一个新的亚家族，

善运动失调，能明显促进体外培养的大鼠脊髓运动神经元存活及突起的生长，并有剂量依赖性。")!#不仅对体外培养的胚胎中脑多巴胺能神经元的存活有促进作用，而且在体内对黑质纹状体多巴胺能系统也有保护和修复作用。")!#是多巴胺能神经元的一个高度特异性!+#，也是中枢运动神经元和去甲肾上腺素神经元，以及周围神经系统感觉神经元和自主神经系统神经元的存活因子。

胶质细胞成熟因子（G:;.A.H5/.H;IDJ.9HI/，"K#）是从成年牛脑中提纯的一种酸性蛋白质，它能够刺激7$*@祖细胞繁殖和向少突胶质细胞分化，但却延缓少突胶质细胞的成熟。"K#主要在神经系统中合成，它定位在大鼠脊髓的星形胶质细胞和小脑的(1/GDA.DD胶质细胞。!6#

睫状神经营养因子

&!+#是%,-=年从鸡眼球组织中提纯的，因具有支持鸡胚睫状体神经节内副交感神经元的存活而得名。&!+#由星形胶质细胞和雪旺细胞产生，为酸性蛋白，由*FF个氨基酸残基组成，相对分子质量为**6-45。

&!+#能抑制交感前体细胞的繁殖，

促进其分化，深刻影响交感神经元的神经表型，参与这些神经元从肾上腺素能表型过渡到胆碱能表型，其作用类似胆碱能神经元分化因子，能支持感觉神经元的存活。在&!’，&!+#支持脊髓节前交感神经元、黑质多巴胺能神经元、海马神经元和胚胎运动神经元的存活，能影响其靶神经元的兴奋性，如调节成神经瘤细胞的电压门控离子通道和增强神经递质的释放；在对非神经元细胞方面，能促进胶质祖细胞分化为"型星形胶质细胞。少突胶质细胞的存活和成熟也

依赖于&!+#。!6$

成纤维细胞生长因子家族

#"#是%,-=年从牛脑和垂体中纯化出的一种多肽因子，因对培养的成纤维细胞有促增殖作用而

国外医学药学分册’++O年#’月第BB卷第O期・N+B・

得名，现已确定!"!并非单一因子，而是由多种多肽因子组成的一个家族。!"!家族至少有#$个成员，其中最早发现且研究得较透彻的是!"!%#（&!"!）和!"!%’（(!"!），两者均由单一肽链组成，有))*的氨基酸序列相同。

!"!家族成员一般由#)+,’)+个氨基酸残基构成，大多能与肝素高亲和性结合。一些!"!（包括由于缺少信号肽序列而不能从细!"!’#和!"!’’）

胞中分泌出来。缺少分泌信号提示这些因子也许在"@#蛋白和共享的跨膜酪氨酸受体A>1蛋白构成，而A>1蛋白则其中"@#结合蛋白是配基结合亚基，

通过自身磷酸化来传导信号，并且有可能参与调节"@#蛋白的结合特异性。这种转导通路的特点是具有不同底物特异性的多种配体结合亚基可以激活同一条信号转导通路，从而使不同的外来因子在功能上具有灵活性，这种受体结构也存在于-.1!受体系统。

体内外的星形胶质细胞均能够表达B种1"!"

损伤时释放出来，从而参与调节-./的可塑性，而不是以靶源性方式释放来影响发育期间细胞存活和表型。另外一些!"!家族成员含有经典的分泌信号，也许能通过经典的旁分泌模式来调节发育期间细胞的存活和生长。神经系统中!"!的分布和功能的研究主要集中于!"!%#和!"!%’。!"!%#和!"!%’主要在出生后表达，!"!%#定位于基底前脑、黑质、感觉系统、运动系统及皮质下核团神经元，!"!%’定位于海马-0’区的锥形神经元和星形胶质细胞中。!"!蛋白在成体-./中的总体水平很高，与.1相似，表明!"!在调节成体-./的功能中发挥着重要作用。

!"!%’是神经干细胞永生化的条件之一，是啮齿类动物神经干细胞的有丝分裂原，这些神经干细胞分布在脑的纹状体及脊髓等处。同时，它在神经

干细胞的增殖、分化方面也起着重要的调节作用［$］。

给幼鼠皮下注射!"!%’，则能刺激包括海马和小脑的颗粒层在内的神经生发区域神经干细胞增殖；若注入的是!"!%’的中和抗体，

则神经生发区域神经干细胞的增殖速度明显降低；若将!"!%’注入成年小鼠的侧脑室内，则可引起其室下区干细胞数量及神经元数量的增加。!"!%’除了可以促进神经干细胞的增殖与分化外，还可以决定其分化方向。有趣的是这些细胞的增殖与分化同!"!%’浓度有着直接的关系。!"!%’浓度介于+,#!2・34#时，皮质神经干细胞发生增殖并可分化成神经元；而!"!%’浓度介于#,’+!2・34#时，皮质神经干细胞除了发生增殖外，还可分化成神经元和少突胶质细胞；若再加入其他因子，如"5!和内皮素（6789:;61）等，则皮质神经干细胞可分化成星形胶质细胞。!"!%’浓度决定它与不同受体的亲和力，从而引起信号转导通路的不同，最终决定了它的不同分化途径。!?"

转化生长因子"超家族

1"!"超家族受体均为多组分复合体，

由不同的1"!"#，1"!"’，1"!"B）。1"!"#能抑制成星形胶质细胞的繁殖，对C%’0祖细胞的繁殖有较弱的刺激作用，但与!"!%’联合应用时其作用是双相的，即低浓度1"!"

#加强!"!%’的促细胞分裂作用，高浓度时却抑制!"!%’的作用。1"!"#是介导炎症反应及组织特异损伤反应的主要因子。1"!"#对-./中瘢痕的形成起主要作用。1"!"#DA.0及其蛋白在正常脑组织中未见表达，但在缺血性或创伤性脑损伤则可见表达增强。!?#

表皮生长因子家族

表皮生长因子（>"!）家族至少有)个成员>"!，1"!#，0A%/"E!，FG%>"!，FA"#H.E!），而且它们都有共同的受体（>"!A）。神经元和星形胶质细胞表达的>"!主要是1"!#，>"!能刺激人胶质细胞系$I$-"的增殖，亦能刺激原代培养的成星形胶质细胞的增殖和分化。同时，>"!反应性细胞还可以由!"!促发产生。>"!能够调节神经干细胞的增殖与分化。

A6J79

［I］

将脑组织消化后进行培养>"!的刺激），看到一些由分裂细胞形成的漂浮球状物。通过对单个小球的免疫细胞化学检测，发现胎脑中的神经干细胞可以生成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。如果把原代培养形成的漂浮小球消化成单细胞后，再在含>"!的培养液中培养，结果发现有少数的细胞能够再次形成漂浮小球，而且在培养过程中都有上述B种类型的细胞出现。这提示脑组织中的神经干细胞具有多潜能性且能增殖；同时，也说明>"!能促发神经干细胞的增殖及其分化。也有人推测，>"!的主要作用是维持神经干细胞的生存，而!"!%’对神经干细胞的分化起重

要作用［M］

。

!?$激素类

雌激素、肾上腺皮质激素、甲状腺素、胰岛素等

除其本来效应之外，对神经元有直接刺激生长作用，

（（（有

・A>A・"#$%&’()%*&+,-.+&%(+%/.%+0&#(#123,$4,+5（D）*>>D.EF；++

很多不是内分泌效应细胞的神经元有激素受体的表达，说明这些激素可能兼有!"#样的作用。

胰岛素样生长因子（$%#）及其家族成员胰岛素和胰岛素原均属多功能的细胞因子，它们与其受体广泛分布在发育的&!’，按不同的时空调控表达，刺激细胞增殖、分化、成熟和存活，在个体生长和发育中发挥重要作用。$%#可能是&!’发育时期重要的自分泌和旁分泌信号分子。$%#()曾被认为是胶质祖细胞和少突胶质细胞的存活因子，能诱导体外培［)>］

金沈锐等通过?@$’/方法来测定衰老初期

大鼠海马内!%#、0.!#含量在给予红景天AB;后的变化，从!"#的角度来探讨红景天改善记忆力的作用机制。作者的研究结果提示，红景天提取物可能具有一定提高记忆力的功效，其升高衰老初期大鼠海马内!%#的作用可能是其改善记忆的机制之一，显示了红景天提取物影响了衰老初期大鼠海马中!%#和0.!#含量。

［))］秦旭华等根据海马内!%#、从一0.!#水平，

养的少突胶质细胞的发育。它还能增强神经元的分化，刺激原代培养的交感神经节细胞的有丝分裂。$%#(*主要存在于脉络丛、

脑和脑脊液中。此外，$%#()和$%#(*均可作为肌源性!"#，

去神经肌能诱导$%#()基因表达，产生$%#()，刺激肌内神经突起生长和成纤维细胞增殖。

目前，对!"#的研究主要有以下几方面：（)）阐明!"#不同给药途径的药代动力学与生物利用度；*）提高!"#对治疗靶细胞作用的特异性；（+）找出定向、有效、可行的给药途径。在神经干细胞的增殖分化过程中，还有很多因子（如血小板生长因子、"%#等）起着协同作用。!,"

其他

血小板源性生长因子（-.%#）是由两条多肽链组成，可分-.%#(//、-.%#(/0和-.%#(00+种。体外培养的星形胶质细胞能表达和分泌-.%#(//，但在体内，星形胶质细胞只略微表达-.%#(//12!/。在体外培养时，-.%#能诱导成星形胶质细胞的增殖，伸出较短的突起并使血小板结合蛋白3456176896:;

-.%#还能刺激=(*/祖细胞增殖和延缓其分化，但其作用较#%#的短暂，若联合应用#%#和-.%#，

则此作用大为加强。成星形胶质细胞及其条件培养基对=(*/祖细胞的促分裂作用，也是由于培养基血清中有-.%#存在，以及成星形胶质细胞能合成-.%#所致。#

其他具有神经营养作用的物质

近年来，国内外对其他具有神经营养作用物质的研究取得了很大的成果，在中药（如红景天提取物和定志小丸）、西药（如氟西汀）以及体内一些重要蛋白质中都发现了很多具有神经营养作用的物质。#,!

中药领域神经营养物质的发现

个侧面去解释定志小丸促进记忆的机制。结果发现，定志小丸低剂量组动物海马内!%#水平明显高于老年对照组，但对海马内0.!#无明显影响。提示定志小丸水提物升高老龄大鼠海马内!%#的作用可能是其促进记忆的机制之一，可以看到定志小丸对老龄大鼠海马中!%#和0.!#含量有提高的作用。

张如意等［)*］利用免疫组化的方法对各组大鼠

海马&/A区进行了%.!#表达的观察，在此区域内，+*!-/模型大鼠较正常对照大鼠的%.!#阳性细胞数、细胞面积都显著性降低，而参乌胶囊用药组对于此两个区域%.!#阳性细胞的表达明显具增强作用。因此，作者推测参乌胶囊可以增强0.!#及%.!#在海马的表达，

增强神经元对外界损伤的抵抗作用，具有神经元保护作用。

李育臣等［)+］通过制作大鼠大脑中动脉闭塞

C&/=）模型，应用免疫组化方法观察不同缺血时间银杏叶提取物（%0?）治疗组及脑缺血组0.!#阳性细胞数，并进行图像分析，来探讨%0?与缺血损伤神经元可塑性的关系。实验结果显示，坏死灶中心区%0?组及缺血组0.!#阳性神经元均消失，但在坏死灶周围区，两组0.!#阳性细胞均显著增加。两组细胞形态无明显不同，但%0?治疗组阳性细胞数又显著高于相应缺血对照组。可见，%0?可提高大鼠局灶脑缺血半暗带区0.!#的表达水平，促进神经元的修复及重塑。

蒋麟

［)A］

利用实验观察主治抑郁证的中药方剂越鞠丸对慢性应激状态下大鼠海马0.!#的影响，并与阿米替林作标准对照。实验结果提示，其实验药物越鞠丸对慢性应激大鼠抑郁模型海马0.!#表达有显著性影响。越鞠丸的抗抑郁作用机制与增加海马0.!#的表达有关。

姚建华等［)B］

研究发现中药-"液使!(半乳糖

衰老模型小鼠大脑皮质、海马0.!#表达明显增强，

（（（

国外医学药学分册7>>)年(7月第LL卷第)

期・:>N・

［(P］

报道在星形胶质细胞中加入白蛋Q2/JK-0等

提高了内源性!"#在大脑皮质、海马的含量，可避免给予外源性!"#所带来的各种不良反应，为中药抗衰老和对$!%损伤修复描绘了新的应用前景。

［()］

从中药雷公藤中提取具有免疫抑制作&’等

白，即从发育脑中提取的血清蛋白，可以诱导硬脂酰辅酶P9去饱和酶和油酸合成限速酶，继而激活固醇应答的元素结合蛋白9(（%BH@

用的物质雷公藤氯内酯醇（*+’,-./0+0/’12），实验结果发现，在体内给予雷公藤氯内酯醇（(34・546(，’,）781能够促进轴突的延长并对(9甲基9:9苯基吡啶离子浓度低至(>6(7?(>6830/诱导的多巴（;

西药领域神经营养物质的发现

12#0EF2+*等

［(G］

给动物口服氟西汀，每天(次，连续:1，分别用原位杂交和免疫细胞化学来检测@A!#3B!C及其蛋白的表达，

同时用H&I%C法测定@A!#含量。结果显示，@A!#表达明显依赖氟西汀的给药时间长短，也解释了抗抑郁剂的活性是随着复合胺选择性的重摄取而慢慢起作用的。本实验提示氟西汀是一种神经营养物质。

;J*KE30*0等

［(8］

将胚胎大鼠的皮质神经元先在无血清条件下培养，L1后很多神经元死亡，以此为模型发现了一种新的支撑神经元生存的化合物，命名为#M7:8〔79氨基9N9（7，:9二氯苯基）9嘧啶〕（图(）。半定量B"9

发现这种抗体对于神经元存活没有作用。说明#M7:8至少通过影响@A!#而发挥它的神经保护作用。

图"#$!%&分子结构

!D’体内一些重要蛋白质领域中神经营养物质的

发现

促红细胞生成素（2+R*.+0,0’2*’S，H

并通过调节神经干细胞的生长发育，以及抗神经元凋亡和神经营养等对

$!%起到保护作用。$K2*2等

［7>］

认为外源性的H

其临床应用前景被看好。%JKJ5’等

［7(］

发现，半乳凝素9(为!9半乳糖苷结合蛋白家族的一个成员，诱导星形胶质细胞的分化，

抑制星形胶质细胞的增殖。分化的星形胶质细胞在

很大程度上提高了@A!#的生成。HS10［77］

认为，半

乳凝素9(是影响星形胶质细胞的特效物质，可预防$!%神经元的丢失，

对保持脑功能非常重要。哺乳动物内源性凝集素引起的神经保护作用是通过激活星形胶质细胞来实现的，这可能是减少神经元丢失的一个新机制，可在治疗神经退行性疾病中起作用。

U’*J4JVJ等

［7L］

通过实验证明了该机制。在@A!#中加入卵磷脂分子证明能提高前者在体内的生物学活性。

近来的研究表明，卵磷脂化的@A!#（

综上所述，!"#及其他具有神经营养作用的物质很多且不断有新的发现，它们对神经细胞的增殖、分化都起着不可忽视的作用，但是这些物质如何应用到临床上还有不少问题尚待解决，如它们难以通过血脑

・PXH・H’&!-;70!+-(#$,(-!7(!5,!("-’7’@%9#&:#(>

与临床，KXX&，&Z（H）：ZIG8

［&K］张如意，李

林，张

（H）KXXHN+=；EE

屏障，确切的信号转导机制尚不十分清楚等。相信随着人们对!"#及其他具有神经营养作用物质的深入研究，这些问题最终将逐一被阐明。这类物质的临床应用前景也将逐渐呈现出来，!"#及其他具有神经营养作用的物质必将成为相关疾病治疗的有效物质，对治疗$!%疾病更具有重要的指导意义。

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