局灶节段性肾小球硬化
成人原发性局灶节段性肾小球硬化
一、概述
局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerular sclerosis ,FSGS )是以病理形态学特征来命名的常见的肾小球疾病。其病变特征是部分(局灶) 肾小球和(或)肾小球部分毛细血管襻(节段)发生硬化性改变;病变首先累及肾皮质深层的髓旁肾小球;早期就可以出现明显的肾小管-间质病变。蛋白尿、肾病综合征是其突出的临床表现。本病对各种治疗的反应均较差,疾病呈慢性进展性过程,最终发生慢性肾功能衰竭。
二、发病机制
尚不清楚。两种学说:一是损伤——瘢痕学说,即认为FSGS 是肾小球受损后修复的结果;二是主动致病学说,即认为FSGS 是肾小球固有细胞受某些致病因子的刺激后被激活,进而主导病变的形成,足细胞的演变是其中的一个非常关键的环节。目前认为以下几个方面在起发病全过程中可能起着十分重要的作用:遗传背景;循环渗透性因子;FSGS 的形成;FSGS 的进展、恶化,终至终末期肾脏病。同时劳累、盐分摄入过多、高血压、高血脂、健存肾单位的高动力状态等因素加重病变进展。
三、临床表现
本病见于任何年龄,儿童及青少年多见,男性多于女性。
1. 临床表现 无特征性,大多数以起病隐匿的肾病综合征首发,部分可由微小病变型肾病转变而来,镜下血尿常见(约占2/3左右),可有肉眼血尿。疾病早期就出现高血压、肾小管功能受损和肾功能损害,但多数患者在病程中逐渐发生。上呼吸道感染、预防接种等因素均可加重临床症状。
2. 实验室检查 80%以上的患者尿蛋白呈非选择性,即尿中以分子量较大的蛋白质(如IgG 、C3、α2 巨球蛋白)为主。见多形性红细胞尿。常有肾小管功能异常的表现,如肾小管性酸中毒,低分子量蛋白尿、糖尿,尿浓缩稀释功能异常等。常见低蛋白血症和高胆固醇血症。血清IgG 降低,补体正常。20%~30%的患者循环免疫复合物阳性。
3. 病理表现
(1) 光镜:肾小球病变呈局灶性(仅累及部分肾小球)、节段性(受累肾小球的节段小叶硬化)分布是本病特征性的病变。五种组织学类型:经典型、脐部型、细胞型、顶部型和塌陷型。
(2) 免疫病理:IgM、C3、C1q 呈不规则颗粒状毛细血管襻沉积,少见IgG 沉积。未硬化的肾小球通常阴性,或在系膜区见IgM 、C3 沉积,偶尔在节段血管襻沉积。肾小球足细胞和肾小管上皮细胞胞浆见非特异性免疫球蛋白和(或)
补体阳性。
(3) 电镜:FSGS 病变早期可见系膜泡沫细胞,之后系膜基质(基膜样物质)增多,系膜区、系膜旁区偶尔内皮下可见细颗粒状电子致密物沉积。肾小球节段硬化处GBM 扭曲、增厚,毛细血管襻闭锁、塌陷,有时节段GBM 分层,可见泡沫性巨噬细胞、细胞碎屑,脂滴,颗粒样基质等。病变后期,硬化处无细胞结构,进展为非特异性瘢痕并与肾小囊粘连。肾小球足细胞病变包括足细胞肥大,胞浆内含空泡、吞噬性溶酶体等;足细胞足突节段剥离,致GBM 裸露,GBM 裸露处可见细胞碎屑,GBM 致密层间见基底膜样物质增多(提示足细胞损伤严重),足细胞足突弥漫或节段性融合,微绒毛化;靠近GBM 的足突内微丝斑聚集等。
四、诊断要点
确诊有赖于肾活检病理诊断。以下几点有助FSGS 诊断:①早期存在高血压和肾功能损害。起病就存在高血压和肾功能损害,尤其成年患者更突出;②镜下血尿发生率高。约2/3 的FSGS 患者见镜下血尿;③尿蛋白的选择性差。尽管一些患者早期也可出现选择性蛋白尿,但多数FSGS 患者为非选择性蛋白尿(微小病变患者则以选择性蛋白尿多见);④肾小管功能受损。FSGS 患者尿中NAG 、视黄醇结合蛋白(RBP )、尿溶菌酶水平升高,尿渗透压降低;⑤血清IgG 水平。血清IgG 水平明显降低,其下降幅度超过尿中IgG 的丢失量;⑥
对激素治疗的反应差。一些FSGS 患者早期激素治疗敏感,晚期激素治疗抵抗。在确诊为FSGS 后,需排除各种继发性FSGS 的可能性。
五、治疗方案与原则
原发性FSGS 的预后与蛋白尿的严重程度及持续时间有关控制蛋白尿,尤其是肾病综合征的FSGS 患者控制蛋白尿对预后有重要影响,多数原发性FSGS 患者病程较长,即使完全缓解的患者,其复发率可高达40%治疗过程中需不断权衡激素和免疫抑制治疗的风险和获益。
1. 原发性 FSGS 的治疗原则是:
(1) 积极对症治疗:包括抗凝、抗血栓形成,降血压,降血脂,降蛋白尿(ACEI/ARB),营养的维护与支持疗法;
(2) 保护肾功能:防止或延缓肾功能损害,减慢病情进展;
(3) 防治并发症:包括感染,血栓栓塞性并发症,水电解质及酸碱代谢异常,药物治疗的不良反应等;
(4) 病情反复发作的肾病综合征患者,可以考虑糖皮质激素和免疫抑制药物治疗。
2. 治疗方案选择:
(1) 初始治疗 表现为肾病综合征的FSGS 患者的初始治疗可使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。首次治疗很重要,其疗效对估计病情、确定长期治疗方案及预后判断有重
要意义。
泼尼松1mg /kg ﹒d ,晨顿服(最大剂量60mg /d )。初始大剂量糖皮质激素使用至少8周,如能耐受最长可使用至16周,或直至完全缓解。达到完全缓解后,糖皮质激素在6个月内缓慢减量。
使用糖皮质激素有相对禁忌症或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者(如未控制的糖尿病、精神疾病、严重的骨质疏松),建议选用CNI 。
判定糖皮质激素抵抗的标准是:泼尼松1mg/(kg 〃d )4 个月后仍持续存在肾病综合征。初治无效的患者,应予迅速减量,在4~6 周内停药。
FSGS 首次糖皮质激素治疗无效或复发后再治无效者,预后较差,易进展为慢性肾功能衰竭。
(2)复发患者 治疗应视复发频率而定。非频繁复发者建议采用初发FSGS 相同的治疗方案。如果糖皮质激素停药较长时间(≥6 个月)后复发,给予第二疗程的糖皮质激素。而经常复发(6 个月中复发次数超过或等于2 次,或12 个月中复发超过或等于3 次)、糖皮质激素依赖(糖皮质激素减量期间复发2 次,或停药1 个月内复发)、不适用较大剂量糖皮质激素者,最好加用其他免疫抑制剂。
(3)难治性患者 建议小剂量糖皮质激素联合口服或静脉环磷酰胺200mg ,隔日用药,达到累计剂量(6~8g)。
使用环磷酰胺后复发和希望保留生育能力的患者,建议使用CNI1~2年(他克莫司0.05~0.1mg/kg.d 或环孢素A 3.0~5.0mg/kg.d ,分2次口服,间隔12小时)。可单用或与激素联合用药。
CNI 联合小剂量糖皮质激素(0.4~0.5mg/kg.d )较激素单药治疗更可能获得临床缓解。对于糖皮质激素依赖或抵抗患者,CNI 较CTX 可更快达到缓解并有可能获得更高的完全缓解率。
他克莫司作为新型的CNI ,曾有研究显示与糖皮质激素联合治疗FSGS 的疗效优于环磷酰胺联合糖皮质激素治疗FSGS ,而不良反应少于后者。而有小规模研究,与环孢素A 对比,其免疫活性比后者强100倍,可能有效降低尿蛋白,临床缓解率高,可有效治疗环孢素A抵抗或依赖型FSGS 患者。
(4) 血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂:在理论上和实践中治疗FSGS 都获得良好的效果,其机制是:①减缓肾小球硬化的进展速度;②降低发生肾功能不全的危险性,使蛋白尿在1~3g/d 的患者发生肾功能不全的危险性(血肌酐值倍增)下降>50%,蛋白尿超过3g/d 者危险性下降>65%;③降低蛋白尿,减少尿蛋白>45%;④降低血压,避免高血压带来肾脏进一步损害。
(5) 降脂治疗:脂质代谢异常参与本病的发病过程,
降脂治疗可干预FSGS 病程,达到延缓肾小球硬化和疾病进展之目的。血脂恢复正常也降低冠心病、脑血管疾病的危险性。
(6) 抗凝、抗血栓:改变肾小球局部高凝状态,可能影响凝血机制介导的肾小球硬化,从而减缓本病进展。同时对肾病综合征患者的血栓栓塞性并发症有防治作用。
(7) 血浆臵换和免疫吸附:有报道在应用免疫抑制剂的同时,采用血浆臵换能有效缓解那些治疗反应差、快速进展至终末期肾功能衰竭、肾移植后复发的青年FSGS 患者(可能与循环因子相关)的临床症状。停止血浆臵换再次复发者,重复血浆臵换治疗仍能使病情改善。
此外,难治性FSGS 患者亦可采用葡萄球菌蛋白A 免疫吸附柱进行免疫吸附治疗。FSGS 患者在接受肾移植后短期内即可复发,有人提出FSGS 的复发率高达 50~100 % ,甚至在移植后即刻疾病就可复发。FSGS 的复发可能与体内循环因子相关。