麻风病的临床治疗进展
麻风病的临床治疗进展
四川省冕宁县疾病控制中心 615600
[关键词] 麻风病；联合化疗；氨苯砜；免疫治疗
麻风病是由麻风分枝杆菌引起的一种慢性传染病，主要侵犯包括皮肤和周围神经等部位。得到早期治疗的麻风病人可以没有任何畸残，若得不到及时治疗可以导致严重的畸残。1982年世界卫生组织(WHO) 推荐麻风联合化疗(muhidrug therapy，MDT) 方案以来，麻风病的治疗取得了突飞猛进的成绩，可以达到满意的疗效。本文就近年麻风的临床治疗进展做一概述。
1麻风病MDT 的药物
1.1 氨苯砜(diam inodimethyl sulfone，DDS)
上世纪五六十年代, 氨苯砜(diam inodimethyl sulfone ，DDS) 是麻风病标准化疗药物，广泛用于多菌和少菌型麻风病的治疗。氨苯砜对麻风杆菌主要为抑菌作用。氨苯砜治疗的优点是疗效肯定，服用简便，耐受良好和价格低廉，当时是治疗麻风的首选药物。缺点是疗效慢，疗程长，需终身服用。但长期 DDS单疗在许多地区出现D D S耐药，导致治疗失败。有人用长效的氨苯砜衍生物—二乙酰氨苯砜对高危人群进行预防性治疗， 获得较好的效果。更多的抗麻风菌药物如利福平( rifamipin ，RFP ) 和氯苯吩嗪( clofazimine, CFM ，B663 ) 陆续用于治疗麻风病[1]。
1.2 利福平( rifamipin，RFP )
RFP 是迄今为止对麻风杆菌最有效的杀菌性药物之一。近来发现利福平的同类药物利福喷丁( rifapentine，RPT) 对麻风杆菌的杀菌活性比利福平强8倍[2]。
1.3 氯苯吩嗪( clofazimine, CFM，B663 )
CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA 结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC 为0.1～0.33μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和（皮肤染色）时减为100mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细
胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分[3]。具有抗麻风杆菌和抗炎作用，对麻风性结节性红斑有治疗和预防作用。CFM 已作为多菌型麻风标准联合化疗方案的药物之一。然而每月1次大剂量服用时，其潜在的胃肠道不良反应令人关注。不良反应有： 皮肤色素沉着、 鱼鳞病样改变、消化道反应、眼变化等。
1.4 氧氟沙星(Ofloxacin)
有温和的抗麻风菌作用，其对麻风杆菌作用机理未知, 但通过对其他细菌研究结果显示，其是通过抑制细菌DNA 合成而起杀菌作用的。它的作用靶位有2个，分别为D N A 旋转酶及拓扑异构酶Ⅳ，两者均参与了 DNA的复制。细菌对氧氟沙星的耐药可由染色体和质粒介导，由染色体介导的此类抗菌药的耐药机制有: 作用靶位的改变、细胞膜的主动泵出机制和外膜孔蛋白缺失造成外膜通透性降低，已证实麻风杆菌 GyrA基因错义突变导致产生耐氧氟沙星麻风菌[4]。
1.5 甲红霉素(clarithromycin , CLARI)
属于大环内酯类抗生素，在小鼠和人体内对麻风菌有显著的杀菌作用。500mg / d 口服, 在治疗28d 和56d 可分别杀死患者体内 99%、99.9 %的麻风菌。其杀菌作用认为与红霉素相似, 抑制细菌蛋白质的合成相结合的核糖, 抑制肽酰转移酶的活性, 影响肽链从受位移位至供位的过程, 阻止肽链延长, 从而抑制细菌蛋白质合成。推测甲红霉素的耐药似乎与23 SrRNA 基因的错义突变相关，而也有研究发现麻风菌耐甲红霉素菌株与 23SrRNA基因突变不相关[5]。
1.6 米诺环素( minocycline )
属于四环素族抗生素, 有显著的杀灭麻风菌的作用。其对麻风菌的杀菌作用比甲红霉素强，但比RFP 和氧氟沙星低, 标准剂量是100mg/ d。四环素类药物抑菌的主要机制是通过与核糖体 30S亚基结合，从而抑制氨基酰2tRNA 与核蛋白体结合, 阻断蛋白质的合成[6]。对四环素耐药的微生物大都产生一种核蛋白体保护蛋白，这种蛋白能与核蛋白体相互作用使其不受四环素的作用，从而使微生物蛋白质合成不受影响, tetM基因则是这种核蛋白体保护蛋白的编码基因。
2 麻风的联合化疗
2.1 WHO推荐的麻风病联合化疗方案
2.1.1 多菌型方案： 利福平 600mg每月 1次， 监服； 氨苯砜100mg ／d ，自服；B 6 6 3 3600mg 每月 1次，监服 和 5 0 mg ／d ，自服； 疗程 24个月[7]。
2.1.2 少菌型方案： 利福平 600mg每月 1次， 监服； 氨苯砜100mg ／d ，自服； 疗程 6个月。
2.1.3 单皮损少菌型方案： 由利福平 600mg、 氧氟沙星400mg 和米诺环素100mg3种药物组成，仅服用1次，适用于单皮损少菌型麻风比例较高的国家[8]。
2.2 联合化疗 的疗 效
2.2.1 多菌型麻风：
联合化疗方案能迅速终止传染和防止耐药的发生。多菌型麻风用联合化疗治疗，细菌指数( BI) 每年平均下降 0.62。用现有抗麻风药物无论单疗还是联合化疗，均不能改变多菌型麻风细菌指数的下降速率，这是由于多菌型患者固有的免疫缺陷所致。然而多菌型麻风用世界卫生组织 2年固定疗程的 MDT方案治疗，由于利福平的强效杀菌作用，在停止MDT 后，细菌指数还会继续下降，直至阴转[9]。故一般认为多菌型麻风无需采用MDT 连续治疗到皮肤查菌阴性。
有人[10]对 158例多菌型病人MIYF 2年后，59.5 ％的病例皮损全部消退。余 40.5 ％的病人皮损转为不活动。BI ≤3的42例转为阴性，其余的病人BI 也逐渐下降。MDT 的复发率比DDS 单疗低得多，一般在 1％以下。但也有高的报告，有人[11]报告BI > 2.71 的患者完成 2年联合化疗后随访≥12年, 复发率为 13％. 多菌型麻风用联合化疗治疗2年的复发危险与疗前的菌量有关，BI 愈高复发的危险愈大。有人[12]把固定 2年的MDT 和治疗至细菌阴性的MDT 对比，结果前者的复发率为2.04 ％人年，后者的复发率为 1.01 ％人年。复发率 的差异主要表现在停止 MDT4年以后。同时发现，BI ≥4病人的复发率 4.29％人年，比BI
2.2.2 少菌型麻风：
由于少菌型患者机体有一定的免疫力，停止治疗后，活动性皮损会继续逐渐消退。报告
[14]，对2892例少菌型患者于MDT 后平均随访10年，复发率为 1.9 ％。
2.3世界卫生组织推荐用于特殊情况的联合化疗方案
2.3.1 因变态反应或肝病不能服用利福平或对利福平耐药的多菌型麻风[15]： B663 50mg ／d 加氧氟沙星400mg ／d 、米诺环素100mg ／d 、克拉霉素500mg ／d 中的两种，治疗6个月，继之以B663 50m g／d 加米诺环素100mg ／d 或氧氟沙星400mg ／d ，再治疗18个月。
2.3.2 因皮肤色素沉着而完全不能接受B663治疗的多菌型麻风： 以氧氟沙星 400mg／d 或米诺环素 100 mg ／d 替代联合化疗方案中的B663； 鉴于B663对 Ⅱ型麻风反应有预防和治疗作用，应尽量说服患者接受B663治疗[16]。
2.3.3 对氨苯砜治疗有严重毒性作用者：应立即停止氨苯砜治疗。多菌型麻风用多菌型方案中的利福平和B663两种药物治疗即可，可以不服氨苯砜，亦无需加用其它药物；少菌型麻风其菌荷在 106以下，对任一抗麻风药物治疗均不会产生耐药[17]性。如果少菌型患者对氨苯砜治疗有严重不良反应，可以B663代替，剂量同多菌型方案，疗期为6个月，也可单用利福平治疗。
3 麻风的免疫治疗
麻风免疫治疗的临床实验始于上世纪 五十年代。由于有相当一部分病人(瘤型) 对麻风杆菌有特异性免疫缺陷，使得药物治疗瘤型麻风效果不够理想，易复发。因此，通过免疫治疗提高机体抵抗力，杀灭残留活菌，对麻风病的治疗来说具有特殊的意义。
3.1卡介苗( BCG)
BCG可通过刺激T 、B 细胞增殖，活化和增强巨噬细胞吞噬能力，促进IL-1、IL-2和肿瘤坏死因子等细胞因子的产生和释放，并增强 NK细胞杀伤活性，从而非特异地增强机体免疫功能。实验研究显示[18]，重组BCG 能刺激机体产生IL-18，增强免疫调节功能，由巨噬细胞产生的IL-18有助于Thl 细胞分化，它和IL-12一起在抗细胞内感染的细胞免疫中起关键
性作用，且与干扰素起协调作用。有人[19]把36个高菌荷病人分为3组：1组MDT+BCG 0.1mg 每 6个月1次，2组 MDT+w疫苗每6个月1次，3组MDT+安慰剂对照，3组病人均治疗至细菌阴性，结果细菌阴转时间分别是3.5年、3年、5年，疫苗组均无不 良反应。等亦获得类似的结果，他把60个多菌型病人随机分为 3组，A 组用 MDT+ BCG，B 组用 MDT+w疫苗，C 组用MDT+盐水对照。结果A 组和B 组临床改善均比C 组明显。每年BI 下降A 组为2.4O ，B 组为2.05，C 组则为 0.85。
3.2 DNA疫苗
DNA 疫苗近年研究较多，但仅限于动物试验。在这方面，有人[20]把麻风杆菌和鸟分枝杆菌( Mav)编码35×10蛋白基因克隆人含巨细胞病毒启动子的质粒Pjw4303，制备DNA 疫苗Mav35和DNA-ML35，用C57BL ／6 (H-2) b鼠和远系繁殖瑞士白化鼠来测定疫苗的免疫性，结果显示，接种DNA-ML35疫苗后，针对相应疫苗T 细胞和干扰素增加；接种麻风杆菌7个月后，鼠垫活菌量减少，其保护作用和BCG 相当。另外发现[21]DNA-Mav35和含IL-12基因的质粒共用，比DNA-Mav35单用更能刺激有关淋巴细胞亚群和干扰素产生，加快Mav 的清除，由于DNA-Mav35与DNA-ML35存在95％同源，预示着DNA-ML35和含IL-12基因的质粒共用，对麻风杆菌更有保护作用[22]。 3
3.3 免疫调节剂
锌作为免疫调节剂常用于临床，在麻风治疗中也有报告。锌的缺乏会引起免疫功能早熟，使占优势的Thl 细胞分化转向Th2细胞分[23]化。其它作为免疫治疗的物还有RACA854、秋水仙碱、左旋咪唑等药
经过长期的临床实践与研究，麻风病已由单一的氨苯砜治疗，发展到有多种药物可供选择的联合化疗。联合化疗可减少耐药的产生，降低复发率，使麻风病可以治愈。高菌荷病人结合免疫治疗，能提高疗效，但大面积推广应用于临床尚在研究阶段。
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作者简介：冕宁县疾病预防控制中心 刘 芳 赵江礼
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