非甾体类抗炎药物的研究进展_施桂英

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6 Solomon GD, Cady RK, Klapper JA, et al . Clinical efficacy and to-l

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7 Edmeads JG, M illson DS. Tolerability profile of zolmitriptan [Zomig

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8 Palmer KJ, Spencer CM. Zolmitriptan. CNS Dr ugs , 1997, 7(6) B

468

9 Rolan P. Potential drug interactions w ith the novel antimigraine com -pound zolmitriptan [Zomig (TM ) , 311C90]. Ce p halalgia , 1997, 17(Suppl 18) B S 21

(收稿:1998-12-02 修回:1999-05-05)

氢麦角胺、苯噻啶、胃复安等药物同时服用, 其药代动力学参数和代谢物均无明显的变化。口服避孕药和抗抑郁药与本品共用, 不影响佐米曲坦的疗效。

与心得安共用时, 佐米曲坦的AUC 值上升50%, 而183C91的AUC 值下降11%。但当使用较小的剂量时则无以上的药代动力学参数变化。

6 结语

上述资料表明, 佐米曲坦对治疗急性偏头痛发作能取得迅速的满意效果, 是目前治疗偏头痛的最有效的药物之一。

参

考

文

献

1 Cas taner J. Zolmitriptan. Drugs of the F utu re , 1997, 22(3) B 2602 Dixon R, Warrander A. T he clinical pharmacokinetics of zolmi trip -tan. Ce p halagia , 1997, 17(Suppl 18) B S15

3 S eaber E, On N, Dixon RM , et al . T he absolute bioavailability and

metabolic disposition of the novel antimi grai ne componnd zolmi trip -tan(311C90) . Br J Clin Phar mcol , 1997, 43(6) B 579

4 S choenen J , S aw yer J. Zolmitri ptan [Zomi g(TM , 311C90) ], a nov -

非甾体类抗炎药物的研究进展

施桂英

(中国人民解放军总医院风湿科, 北京100853)

摘要 阿司匹林类的非甾体类抗炎药是治疗关节炎和风湿病的主要药物, 其作用机制系通过抑制环氧化酶

(CO X) 而减少前列腺素合成。已发现COX -1和CO X -2为同功酶, 并认为抗炎药物对CO X -1的抑制与产生不良反应有关, 而对COX -2的抑制则带来治疗效果。因此, 国外已研制出新的选择性COX -2抑制剂。

关键词 非甾体类抗炎药物; 环氧化酶

PROGRESS IN THE STUDY OF NON -STEROIDAL ANT I -IMFLAMMATORY DRUGS

Shi Guiying

(the Gener al Hosp ital of PL A , Beij ing 100853)

ABSTRAC T Aspirin and other NSAIDs have been the main agents for treatment of pain and in -flammation associated w ith arthritis and rheumatism. Sir John Vane sugg ested that these ag ents ex ert -ed their effects by inhibition of cyclooxygenase(COX) and resulted in reducing prostag landins produc -tion. Follow ing the discovery of twoisoenzymes of COX in 1991, COX -1and COX -2, it is now believed that the GI and renal side effects of NSAIDs are induced by COX -1inhibition , w hilst theirtherapeutic effects are produced by COX -2inhibition. Now som e highly selective COX -2inhibitors have been mar -keted but w hether their GI side effects were im proved need to be confirmed.

KEY WORDS Non -steroidal ant-i inflamm atory drugs; Cyclooxygenase -2inhibitor 非甾体类抗炎药物(non -stero idal ant-i inflam -matory drug, NSAID) 是指一大类具有抗炎、止痛和

解热作用的非固醇类药物。1899年, 德国拜耳公司

发明阿司匹林, 为NSAID 的第1个产品。阿司匹林的问世标志着人类用合成药物抗炎治疗的开始。其后半个世纪, 阿司匹林成为抗炎治疗的主要药物。

本世纪50年代出现的吡唑啉酮类药物如保太松, 因其抗炎和止痛作用强曾风行临床20余年。但因其对骨髓和其他系统的严重毒性, 近年国外有学者提议为慎用或废弃。60年代上市的吲哚乙酸类药物如吲哚美辛, 以其强抗炎、止痛和解热作用, 以及价格低廉, 至今仍不失为治疗强直性脊柱炎的首选药物和解热药的地位, 但因该药的严重不良反应, 特别对胃肠、肝和肾, 以及不适于老年人和有胃肠、肝、肾和心血管并发症者, 现已逐渐被80年代研制的同类产品舒林酸和阿西美辛替代。70年代以来相继推出的以布洛芬为代表的丙酸类药物, 以双氯芬酸为代表的苯乙酸类药物, 以吡罗昔康为代表的苯并噻嗪类药物, 及以依托芬那酯为代表的芬酯衍生物类等, 均以疗效较好和不良反应较少而在临床上广泛被采用。80年代的新产品有舒林酸、阿西美辛和萘丁美酮等。90年代争相研究和已经或将要上市的药物主要为选择性环氧化酶-2抑制剂。1 非甾体类抗炎药物作用的机制及新观点

抗炎药物治疗炎性疾病的疗效已在临床上得到公认。但其发挥治疗作用的机制则长期未明。1971年, Vane 和其同事发现, 阿司匹林类NSAID 是通过抑制氧化酶(cycloox ygenase, 下称COX) , 阻断花生四烯酸转化为前列腺素, 从而发挥抗炎、止痛和解热的作用。Vane 还提出, 用NSAID 所见的不良反应如胃肠刺激和肾损伤, 也是由于消除了保护胃和肾的生理性前列腺素所致。他们的观点被广泛接受。

在近20多年中, 人们研究通过多种途径提高NSAID 的疗效并减少其不良反应, 尤其在药物的剂型上改进很多, 出现了如栓剂、肠溶剂、缓释剂、肠溶微粒、复方制剂和载体药等多种剂型。研究新化学结构的药物和前体药也取得不少进展。所有这些努力, 都将使同类药物在普通剂型基础上, 向更高疗效和更低不良反应的新剂型推进了一大步。然而, 各种抗炎药物的抗炎机制未变, 且伴随疗效出现的或轻或重的不良反应依然存在。

70年代中期, 人们注意到不同组织来源的环氧化酶制品, 对阿司匹林类药物的反应不尽相同。提示不同组织中存在同功酶, 并认为前列腺素合成受花生四烯酸的限制是不可调节的。但是, 在80年代中期有资料显示, 在炎症时, COX 持续增加, 说明在有些情况下, COX 是可诱导产生的, 如细胞因子可上调其水平。另外, 还发现皮质激素可下调COX 。以上提示可能存在第2种环氧化酶同功酶。[1]

1991年, Herschman 和Simmono 用分子克隆证实现称为环氧化酶-2(COX -2) 的第2种同功酶。此后的许多资料证实, 动物COX -2表达在炎性组织, 并受糖皮质激素调节。看来COX -2可作为NSAID 的靶。相反, COX -1受抑制可用来解释NSAID 引起的一些不良反应。因此, 诱导性COX -2的发现, 引出研制选择性COX -2抑制剂的新趋势。2 C OX -1和COX -2

现已知有2种COX, 称COX -1和COX -2。国外已对羊COX -1的三维结构和人COX -2的X 线结晶结构进行测定。COX -1为结构酶, 表达在大多数组织中(胃、肾、血小板和内皮细胞) , 实施生理性管家功能, 参与合成正常细胞活动所需的前列腺素, 以调节外周血管阻力, 保护胃粘膜[3], 维持肾血流量, 及调节血小板聚集。相反, COX -2为诱导酶, 表达在单核、巨噬细胞, 滑膜细胞, 软骨细胞, 成纤维细胞和内皮细胞等。在正常情况下COX -2表达极少。当纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等暴露到内毒素、脂多糖、炎性因子或细胞因子时, 即诱导产生大量COX -2, 并促使合成大量前列腺素, 引起炎症反应。两种酶的结构、分布和调节均不同, 但二者有60%的氨基酸序列有同源性。

观察发现, 许多NSAID 对COX -1的抑制作用强, 而对COX -2的抑制作用弱。换言之, 大多数能抑制COX -2的NSAID 几乎都能抑制COX -1。药物对COX -1的抑制力越强引起的不良反应越大, 对COX -2的抑制作用越强则取得的疗效越好。目前, 普遍将NSAID 对COX -1和COX -2的抑制作用, 用IC 50COX -2/COX -1的比值表示[4]。如二者的比值越大, 说明某药物对COX -1的抑制作用强, 则该药物的不良反应越大; 反之, 比值越小则不良反应也越小。如双氯芬酸钠和美洛昔康的比值分别为2. 03和0. 33, 而吲哚美辛为60. 1。临床应用也证实前2种药物的不良反应明显低于后者。

90年代, 由于确定了COX -1和COX -2二种同功酶的新观点, 在其推动下, 试图得到高效低毒的选择性COX -2抑制剂的研究工作, 有了很大发展。3 NSAID 和选择性C OX -2抑制剂的临床应用NSAID 有广泛的临床适应证, 尤其适用于各种急、慢性炎性关节炎, 软组织风湿症, 运动性损伤, 头痛, 痛经, 拔牙后痛, 及癌性疼痛等。因此, 包括我国在内的各国NSAID 消耗量都呈明显上升趋势。美国几年前的一项统计表明, 每年至少有1500万人需要长期使用这类药物, 其中还不包括非处方药布

[2]

洛芬和阿司匹林。

NSAID 可引起多种不良反应, 如对胃肠、肝、肾、血液和神经系统, 以及引起过敏反应。如有报道, 20%的血透患者和3%的急性肾衰患者与用NSAID 有关。老年人、高血压、动脉硬化及慢性肾病患者, 并用不适当的NSAID 诱发肾功衰竭的可能性达30%以上。因此, 人们注意选择不良反应小的NSAID 或选择性COX -2抑制剂。

目前, 国外已经上市和即将上市的选择性COX -2抑制剂有:¹美洛昔康(meloxicam) , 已在许多国家临床治疗数以万计的病例, 尤其多用于骨关节炎和类风湿关节炎; ºSC -58635(又名(celecox ib) 在动物关节炎和疼痛模型显示对COX -2的选择性抑制, 在人的类似情况证实有效; »M K966在北美已用于治疗骨关节炎和拔牙后疼痛; ¼尼美舒利(nimesulide) 在美国和欧洲己用于临床, 国内已有产品问世; ½其他还有Dup697, CGP 28238及NS398等。已有的资料提示, 和以往的NSAID 对比, 选择性COX -2抑制剂都有相当的或更好的治疗效果及更低的不良反应。

4 NSAID 和C OX -2抑制剂的其他用途

从国外资料提示以下用途或前景:¹NSAID 有抗肿瘤作用。经动物实验和流行病学调查发现, COX -2表达于人肠癌[5], 85%的人直结肠癌组织COX -2表达增加2~50倍, 而COX -1的水平无变化。经NSAID 治疗后可见瘤块消失。推测其机理与药物抑制COX -2并使细胞出现程序死亡有关。另报道, 服阿司匹林超过10年者, 发生结肠癌的相对危险性可减少40%~50%, 胃癌发生率也可减少。通过对动物和人的观察发现, 随着NSAID 的应用, 肿瘤的多重性减少50%~80%。在鼠肠癌, COX -2表达增加, 且细胞程序死亡受抑制。经舒林酸处理后以上变化逆转。ºNSAID 对老年痴呆(Alzheimer. s 病) 的作用。经观察证实, 长期服NSAID 可减缓Alzheimer 病的发展和推迟发病年龄[6]。对鼠神经胶质细胞的研究发现, 内毒素明显

诱导COX -2m RNA 在该细胞的表达和前列腺素E2的释放。有些NSAID 作用于脑而不作用于外周神经。美洛昔康对神经胶质细胞的作用大于单核细胞。通过研究神经胶质细胞有可能了解NSAID 对Alzheimer 病伴发炎性过程的影响。»NSAID 对脑损伤后炎症影响。观察发现脑损伤后, 炎性介质血小板凝活因子迅速产生, 并诱导COX -2增加。该因子受一种血小板激活因子拮抗剂50730和地塞米松抑制, 这些拮抗剂可防止脑损伤模型诱导COX -2。提示针对抑制COX -2和COX -2抑制剂治疗, 可能对癫痫和缺血所致脑的炎性反应产生影响。¼预防血栓病变。血小板含COX -1, 小剂量阿司匹林对COX -1有抑制作用, 可抑制血小板聚集, 及防止血栓形成。资料提示, 长期服小剂量阿司匹林对有高度动脉血栓形成倾向的患者, 可减少非致命性卒中和心肌梗死发生率及血管疾病所引起的死亡。

参

考

文

献

[7]

1 Vane JR. Inh i bition of prostaglandin synthesi s as a mechanism of ac -tion for the aspirin -like drugs. Nature , 1971, 231(25) B 2322 Needleman P. Development of novel COX -2inhibitors. In:Van SJ

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3 Kargman S, Charles on S, Cartwright M , et al . Characterization of

prostagl andin G/Hsynthase 1and 2in rat , dog, monkey and human gastrointestinal tracts. G astroenterology , 1996, 111(2) B 4454 Fenner H. Differntial target ti ssue presentation and cyclooxygenase -2

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(18) B 1287

(收稿:1997-12-24 修回:1999-07-20)

非甾体抗炎药的临床应用

滕玉芬 武丽君

(新疆自治区人民医院风湿科, 乌鲁木齐830001)

非甾体抗炎药(NSAID) 是指一类不含皮质激

素而具有抗炎、镇痛和解热作用的药物。从最早人