第五章 细菌的耐药性
第五章 细菌的耐药性
·感染性疾病的治疗主要依赖抗菌药物。
·抗菌药物指具有抑菌和杀菌活性、用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素和化学合成的药物。 ·抗生素指对特异微生物有杀灭和抑制作用的微生物产物，分子量较低，低浓度时就能发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。（抗生素都是抗菌药物）
第一节 抗菌药物的种类及其作用机制
一．种类
1. 按抗菌药物化学结构和性质分类：
·β内酰胺类（均含有β内酰胺环）
青霉素、头孢菌素、头霉素、单环β内酰胺类、碳青霉素烯类（目前最高级）
·大环内酯类
红霉素、螺旋霉素、罗红霉素、阿奇霉素
·氨基糖苷类
·四环素类
·氯霉素类
·化学合成的抗菌药物
2. 按生物来源分类：
·细菌产生的抗生素
·真菌产生的抗生素：青霉素、头孢霉素
·放线菌产生的抗生素：链霉素、卡那霉素、四环素、红霉素
放线菌是生产抗生素的主要来源。其中链霉菌和小单孢菌产生的抗生素最多。
二．抗菌药物的作用机制
1. 干扰细菌细胞壁的合成
·β内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的转肽酶反应，可阻止肽聚糖链的交叉连接，使细菌无法形成坚韧的细胞壁。
·β内酰胺类抗生素可与细胞膜上的青霉素结合蛋白PBP 共价结合。该蛋白是青霉素作用的主要靶位，当PBPs 与青霉素结合后，导致肽聚糖合成受阻。即抑制转肽酶的活性使细胞壁合成受阻。
·万古霉素（临床上最后一种抗生素）和转肽酶的底物结合，导致酶结合不上去。与青霉素有相同的作用效果，不同的作用位点。
2. 损伤细胞膜的功能
·某些抗生素分子呈两极性（如多粘菌素类），其亲水性端与细胞膜的蛋白质结合，亲脂性端与细胞膜内磷脂相结合，导致细菌胞膜裂开，胞内成分外漏，细胞死亡
·两性霉素B 和制霉菌素能与真菌细胞膜上的固醇类结合，酮康唑抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成，均导致细胞膜通透性增加。（作用于真菌的抗生素对细菌无效）
3. 影响细菌细胞蛋白质的合成
·作用于30s 亚单位：氨基糖苷类、四环素类
·作用于50s 亚单位：氯霉素、红霉素、林可霉素
（因核糖体组成单位不同，故此类抗生素对人体细胞蛋白质合成无影响）
4. 影响核酸合成
·抑制转录：利福平与依赖DNA 的RNA 聚合酶结合
·抑制繁殖：喹诺酮类药物作用于细菌DNA 解旋酶
磺胺类药物与对氨基苯甲酸（PABA ）结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少，影响核酸的生成。
甲氧苄啶（TMP ）与二氢叶酸分子结构中的蝶啶结构相似，竞争抑制二氢叶酸还原酶，使四氢
叶酸的生成受抑制。
即TMP 与磺胺药物合用有协同作用。
第二节 细菌的耐药机制
·耐药性：亦称抗药性是指细菌对某抗菌药物的相对抵抗性。
·通常某菌株能被某种抗菌物质抑制或杀灭，则该菌株对该抗生药物敏感，反之则为耐药。
·敏感：指有效药物治疗剂量在血清中浓度大于 MIC 。反之称耐药
·耐药性的程度用某药物对细菌的最小抑菌浓度（MIC ）表示
·产生耐药性有内因和外因两种因素，内因指遗传因素，外因包括医疗过程中滥用抗生素、饲料中滥加抗生素和消毒剂的不合理应用。
一．细菌耐药的遗传机制
·固有耐药性(intrinsic resistance)：细菌对某抗菌药天然不敏感，耐药基因在染色体上，具种属特异性。 G-杆菌耐万古霉素和甲氧西林，肠球菌耐头孢菌素等
·获得耐药性(acquired resistance) ：细菌DNA 改变获得耐药表型。耐药基因来源于突变或获得新基因，作用方式为接合（危险最大、传递DNA 片段最大）、转导、转化。
正常情况下，在原先对药物敏感的细菌群体中出现对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。
影响获得耐药性发生率的因素：a. 药物使用剂量 b. 细菌耐药的自发突变率
c. 耐药基因的转移状况
获得耐药基因作用方式：接合(危险最大、传递DNA 片段最大) 、转导、转化
（发生于染色体、质粒、转座子等结构基因或调节基因。）
（1）染色体突变：自发，频率低，可回复突变，相对稳定
（2）可传递的耐药性：质粒、转座子、整合子
·R 质粒的转移：接合、转化。
质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位。
一种质粒可带数种耐药性基因群，通过细菌间接合、转化作用而将质粒转移到细菌群中，由多重耐药菌株所致的感染给临床治疗带来极大的困难。
·转座子(Tn)介导的耐药性：转座子又名跳跃基因，是比质粒更小的DNA 片段，它可以在染色体中跳跃移动，实现细菌间的基因转换或交换，使结构基因的产物大量增加，使宿主失去对抗菌药物的敏感性。 ·整合子：整合子是移动性DNA 序列，它可捕获外源基因并使之成为功能性基因的表达单位。
在同一类整合子上可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上。
（3）多重耐药性（MDR ）：
指细菌同时对多种作用机制不同或结构完全各异的抗菌药物具有耐药性。
具体指一种微生物对三类或三类以上抗菌药物同时耐药的病原菌称为多重耐药菌。
交叉耐药性：是细菌对某一种药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。 泛耐药菌：指对除粘菌素外的所有临床上可获得的抗生素均耐药的非发酵菌。
·国际上重要的耐药菌：
耐甲氧西林金葡菌（MRSA) 耐所有临床使用药物