临床试验设计

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论文题目： B 临床试验设计

组 别： 第六组

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摘要

新药临床试验作为药物在人体使用前的最后一个步骤，往往需要耗费大量的人力物力，优秀的临床试验设计方案，可以有效的发现药物功效的临床差异，减少实验失败次数，缩短新药上市的周期.

现有的临床试验方案，在新药上市前主要分为三期进行， 试验. I期试验测试新药的安全性，Ⅱ期试验检验新药的有效性， Ⅲ期试验确定新药的最适用量. 本文主要讨论I期的实验方案设计.

针对题目中要求的问题，我们提出了自适应设计理论，该理论可以及时发现与更正试验设计之初某些不合理的假设，减少研究成本，缩短研究周期.

I期试验又分为耐受性试验与药代动力学试验. 在耐受性试验中，我们针对传统方法运用自适应理论，提高了传统方法的效率.在之后的可行性与合理性检验中,由于缺少试验数据,所以我们建立了给药量与可能出现不适的关系模型,模拟出一组数据进行验证,得出结论:耐受性模型具有可行性. 在药代动力学实验中，为了定量地分析这些动力学过程，必须采用适当的模型以简化复杂的生物系统，进而用数学公式已对其模型进行描述. 药代动力学研究的具体方法，包括生物样本的分析方法，研究设计及具体的规范要求等，与生物利用度研究多有类似之处.

关键字：临床试验 自适应性设计 缩短周期

一、问题重述

临床试验是推动人类健康事业向前发展的重要手段. 对于每一种新药的上市不管经过多少体外和动物试验，最终依然需要在人体进行临床试验才能最终确定药物的疗效和安全性.

相关工作者一直在寻求最优临床试验设计的方法，其中包括使对药物疗效的检验功效最大和平均失败次数最小，从治疗结果最大功效地发现临床差异，使试验费用尽量小等.

请查阅相关资料文献，设计一套临床试验的方法并进行随机模拟以阐明方法的可行性和合理性.

二、问题分析

在医学领域，已经有了一套完善的临床试验方案，新药在上市前分为三期进行试验. I期试验测试新药的安全性，Ⅱ期试验检验新药的有效性， Ⅲ期试验确定新药的最适用量.

其中I期试验又分为耐受性试验和药代动力学试验，耐受性试验用来确定单次、连续给药的最大药量. 药代动力学试验检验新药对人体产生的副作用. 耐受性试验可由多种方法完成. 因整个试验体系过于庞大，故我们进针对影响检验功效，失败次数，临床差异及试验费用较为明显的I期试验做出设计与分析.

三、问题假设

1. 耐受性试验中其实计量与最大耐受量已经确定.

2. 药物单次注射量相同，且在身体部位运转速率相同.

四、自适应设计理论

众所周知，新药的研发是一个充满变数且不断做 出复杂决断的过程，这就要求试验设计应该具备可变动性，以便于在试验过程中对其进行调整. 每一个阶段的期中分析都有不同的问题以待决断，而决断也总是要依赖于试验先前所得的信息. “如果试验进程中确实需要调整，调整变化的内容必须在先前的计划方案中予以补充说明. 尤其要注意由于这些调整变化对分析或推断产生的影响，选择的分析方法必须保证I类错误大小不变. ”自适应设计允许在试验开始之后，在不破坏试验的整体性与有效性的情况下，依据所得部分试验结果调整后 续试验方案. 它可以充分利用试验中前一个阶段资料 的数据信息，在特定的试验条件下对后继试验进行调整，更客观准确地估计下一步试验的诸多参数，最大程度地纠正设计之初估计的偏倚. 调整的内容包括随机化分配方案、检验假设、样本量、是否舍弃劣效处理组、检验统计量以及结局变量等各个方面. 这种调整可以及时发现与更正试验设计之初某些不合理的假设，减少研究成本，缩短研究周期.

针对临床试验. 我们可以建立一个自适应模型，以保证试验结果平均失败次数最小试验费用尽量小.

在图1中，P1为根据第一阶段的试验资料作期中分析以后得到的p值;a1、a0

分别为试验设计之初确定的早期拒绝和接受的概率，H01为第一阶段的检验 假

设. 若P1a1，则拒绝H01，结束试验;若P1a0，则接受H01，同样亦结束试验.

若P1a0，则试验继续进入第二个阶段;当然在进入第二阶段之前可以根据第

一阶段所得的资料信息对试验设计的某些方面(如随机化分配方案、样本量大小等)作相应调整. 图1 中的P2为依据试验第二阶段的资料而计算所得的P

值;H02为第二阶段的检验假设，C(P1，P2)为将第一、 二阶段P值合并后所得

的结果，如果C(P1，P2)小于拒绝限Ca2，那么我们将拒绝H01H02，结束试验;

否则，接受H01H02，结束试验

.

在临床试验中，我们可以根据每一期试验的结果和数据进行分析，对照自适应设计的理论思想，可以得出最优的一组临床试验方法. 下面，我们进行临床试验设计分析.

五、I期临床试验的设计与分析

耐受性试验:

1. 单次给药耐受性试验

总数20-40人，每人只用1个剂量，剂量在起始剂量至最大耐受量范围内，预设6~8个剂量组，低剂量:2-3人/组;接近治疗量:6-8人/组. 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验.

单次给药剂量递增方案使用费氏递增法(改良Fibonacci法):开始递增快，以后按+1/3递增:+100%，+67%，+50%，+30%-35%(以后均按 +1/3 递增).

在某剂量组试验中出现了下列情况(即早期拒绝H01域)时终止试验并取前

一剂量为最大耐受量:1. 受试者出现严重不良反应，2. 半数受试者出现轻度不良反应，3. 抗癌药半数受试者出现较重的不良反应. 或者到达最大耐受量仍无毒副反应(即接受域H01H02)时终止试验.

我们用随机生成数据检验该设计的可行性与合理性：

假设新药单次给药后,受试者出现不适的可能性与给药相对浓度间的关系x为：f(x)x,xmax为最大浓度0.8-1.4倍. 该模型推出方法:由单次给药剂量max2

递增方案可知最大给药剂量往往为起始剂量的十数倍甚至数十倍且不同种类药物剂量往往相差甚远,由相对量来确定比较合理,又有由试验测出的最大剂量可能大于也可能小于理论推断剂量,故引入随机因数0.8-1.4.

随机生成为最大浓度的0.9倍,给药浓度从1开始,用费氏递增法(改良Fibonacci法)依次递增为：1,2,3.34,5.01,6.51,8.47,11,最大浓度11. xmax取值为9.9,则八组不适概率f(x)分别为：0.01,0.04,0.11,0.26,0.43,0.73,1.23. 前三每组3人,之后每组6人. 生成数据如下表（该数据由计算器生成随机数对比不适概率f

(x) 结果分析：第一组,第二组均未出现不适者,不属于早起拒绝域H01域,直接继续试验. 第三组虽然出现1例不适,但未达到H01域标准,继续试验. 第四五六组同理. 试验进行到第七组时,出现4例不适,超过组员的半数,所以试验终止,取

第七组浓度为单次给药最大耐受性.

2. 连续给药耐受性试验

预设2个剂量组，6-8人/组，第一组按单次给药耐受性试验次大耐受剂量进行. 如试验中出现明显不良反应，则下降一个剂量进行另一组实验，如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行另一组实验. 用药时间每日一次，连续七天. 如果没有出现不良反应，则可进行下一次试验. 并记录试验数据，此时可根据具体情况对试验样本量重估.

人体药代动力学研究:

受试对象选用的志愿者一般男女各选用30人，避免因性别不同而影响数据的可比性，年龄均在18-45岁，体重符合标准范围(体重指数在19-24)，抗肿瘤药则选择肿瘤患者(肝、肾功能仍属正常者)进行试验，一般要求每个剂量组例数为8-12例.

给药途径与剂量:给药途径应与临床试验及批准上市一致. 试验采用单剂量给药法，剂量设在耐受性试验证明无明显不良反应及拟推荐临床应用的剂量范围内，一般选用低、中、高三种剂量. 剂量的确定主要根据I期临床耐受性试验的结果，以及经讨论后确定的拟在Ⅱ期临床试验时采用的治疗剂量推算. 高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量. 如该药体内转运过程具有零级动力学特征时，应通过不同剂量组试验，指出出现非线性动力学的剂量水平.

分析方法生物样本分析方法的选择应尽量选用灵敏度高、专属性强、误差小的分析方法，目前常用的分析方法如下:①色谱法:气相色谱法(Gc)、高效液相色谱法(HPI. C)、色谱一质谱联用法(LC—MS—MS、GC—MS—MS)等，可用于大多数药物的检测;②免疫学方法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测;③微生物学方法:可用于抗生素药物的测定.

药代动力学研究结果的分析与评价新药通过人体药代动力学研究结果的分析，应对受试药品的体内过程作出下列评价:

(1)新药在人体内转运过程的特征通过3个或3个以上剂量的人体药代动力学研究，明确该药的体内转运是属一级速率或零级速率过程，即线性动力学或非线性动力学特征.

(2)非线性动力学在某剂量下，呈线性动力学特征，但超过某剂量时，其Cmax (或Co)及AUC呈超比例增加，而延长. 呈线性动力学特征的药物，临床上增加用药剂量时可预测可能达到的最大值，能控制剂量处安全浓度范围内;而具有非线性动力学特征的药物，递增用药剂量宜小，且常在血药浓度监测下调整剂量才能达到用药的目的.

完成以上步骤，可以进行Ⅱ期临床试验.

六、Ⅱ和Ⅲ期临床试验的分析

Ⅱ期临床试验

Ⅱ期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验，常采用双盲随机平行对照试验（Double-Blind， Randomized， Parallel Controlled Clinical Trial）. 双盲法试验申办者需提供外观、色香味均需一致的试验药与对照药，并只标明A

药B药，试验者与受试者均不知A药与B药何者为试验药. 如制备A、B两药无区别确有困难时，可采用双盲双模拟法（Double-Blind， Double Dummy Technique），即同时制备与A药一致的安慰剂（C），和与B药一致的安慰剂（D），两组病例随机分组，分别服用2种药，一组服A+D，另一组服B+C，两组之间所服药物的外观与色香味均无区别.

Ⅱ期临床病例数估计（Assessment of Trial Size）. 各期临床试验病例数需符合SDA规定要求，Ⅱ期试验按规定需进行盲法随机对照试验100对，即试验药与对照药各100例共计200例. 根据试验需要，按统计学要求估算试验例数.

疗效评价（Assessment of Efficacy）. 我国规定疗效采用4级评定标准:痊愈（Cure）、显效（Markedly Improvement）、进步（Improvement）、无效（Failure）. （痊愈例数+显效例数）/可供评价疗效总例数×100=总有效率（%）

每日观察并记录所有不良事件（Adverse Event）. 如果发生意外情况，必须终止试验.

Ⅲ期临床试验

Ⅲ期临床试验中对照试验的设计要求. 原则上与Ⅱ期盲法随机对照试验相同，但Ⅲ期临床的对照试验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验（Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial）. 某些药物类别，如心血管疾病药物往往既有近期试验目的如观察一定试验期内对血压血脂的影响，还有长期的试验目的如比较长期治疗后疾病的死亡率或严重并发症的发生率等，则Ⅱ期临床试验就不单是扩大Ⅱ期试验的病例数，还应根据长期试验的目的要和要求进行详细的设计，并做出周密的安排，才能获得科学的结论.

七、模型的优点与缺点

优点:在于及时得出结论，避免将无效处理继 续应用于患者;亦可节约样本. 在临床试验执行过程中，可依据部分试验结果调整后续试验方案，尽可能多地将受试者分配给治疗效果好的处理组，既能使受试者最大程度获益，又可缩短研究周期、使有效药物尽早扩大应用，及早淘汰无效或者疗效较差的药物

缺点:样本量大小的决断也受统计学因素之外的众多其他因素的影响，比如对于企业，经济成本控制在样本量大小决断方面就起着重要作用，我们不能仅凭理论的数据来进行判断和下一步的动作，因不完善所以可能造成失败. 再者自适应设计实施过程复杂，要求统计工作者与研究设计者花费更多的时间和精力.

八、模型改进

对于预估的样本参数，可以根据症状疗效的总体结果进行分析，进而再得出模型，试结果更加完善，成本更低，功效检验更好.

参考文献

1. SDA. 药品临床试验管理规范，1999年9月

2. SDA. 新药审批办法，1999年4月

3. SDA. 药品临床研究的若干规定，2000年7月

4. 临床试验中自适应设计的理论与方法概述，中国卫生统计2008年8月第25

卷第4期