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・547・

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(收稿日期:[1**********])

(本文编辑:李贵存)

钙离子通道与人类遗传病

张月华　吴希如

　　离子通道是镶嵌在脂膜上的大分子蛋白质复合体,其中央形成具有高度选择性的亲水性孔道,允许适当大小和适当电荷的离子通过。根据其通过的离子,命名为钠、钾、钙、氯通道等。由离子通道功能异常引起的疾病称离子通道病

(channelopathy)。不同的离子通道功能障碍可引起不同的

calciumchannel,LGC)。钙释放通道使细胞内Ca++从细胞

器储存部位进入细胞浆中,包括ryanodine受体(RYR)和1,

4,52三磷酸肌醇受体[2]。已发现钙通道中VGC和RYR的

基因突变均与人类遗传疾病有关。

1.电压门控钙通道:VGC根据其结构功能特点及对阻

疾病,可累及神经、肌肉、心脏和肾脏等多器官和系统。这些疾病的临床表现有一些相似之处,如症状为发作性,发作多有诱发因素等[1]。目前已发现多种疾病与钙离子通道基因突变有关。以下就钙通道的分类、结构、功能及钙通道基因突变引起的人类遗传病综述如下。

一、钙通道的分类、结构和功能

钙通道分为钙进入通道和钙释放通道两大类。钙进入通道使Ca++从细胞外进入细胞内,包括由膜去极化开放的电压门控钙通道(voltage2gatedcalciumchannel,VGC)和由化学信息如谷氨酸开放的配体门控钙通道(ligand2gated

作者单位:100034北京大学第一医院儿科

断药物的敏感性不同分为L型、N型、P/Q型、R型和T型5种类型,其中L型、N型、P/Q型和R型为高电压激活Ca+

+

通道,而T型为低电压激活Ca++通道。典型VGC一般是αααααααE、αααα由α1(1S、1C、1D、1F、1A、1B、1G、1H、1I)、2/δα(ααβ(ββββγγγ2/δ1、2/δ2、2/δ3)、1、2、3、4)和γ(γ1、2、3、4、γ5)亚单位中的3个以上亚单位构成的复合体[2],其中α1亚单位是构成Ca++通道的主要亚单位,它是大多数药物的结合位点并形成跨膜的亲水通道,其N末端和C末端都在细

)胞内α,1由四个300～400个氨基酸组成的同源域(Ⅰ～Ⅳ

构成,每个域又有6个跨膜区(S1～S6),其中5个为高度的疏水性α螺旋片段(S1～S3,S5～S6),而S4为亲水性α螺旋片段,S4有电压感受器的作用,膜电位的变化影响带正电荷

・548・病中起一定作用。

3.脊髓小脑性共济失调6型(spinocerebellarataxiatype6,SCA6):SCA6是一种常染色体显性遗传病,起病年龄28～50岁,临床表现为小脑性共济失调,构音障碍、深感觉障

的氨基酸残基,引起相应位置的改变,从而使通道构型发生相应变化,结果使通道开放。辅助亚单位包括跨膜α2/δ复合物,可增加钙电流强度,细胞浆β亚单位可调整通道的电γ亚单位可调节α流强度、电压依赖性、激活与失活特性,1亚单位的活性。值得指出的是T型Ca++通道只由α1亚基组成,说明其功能同其他类型的钙通道不同。迄今已有三种编码T型Ca

++

碍。病理特点为小脑Purkinje细胞的选择性变性。SCA6的致病基因为编码电压门控P/Q型钙通道的CACNA1A基因,由于CACNA1A基因编码区CAG三核苷酸重复延伸所致[4]。已知这一突变导致某些α1A缝接结构出现一个延伸的谷胺酰胺残基通道。运用特异性的抗血清在SCA6家系中证实,SCA6中基因的这种病理性延伸导致α1A亚单位多种异构体的表达,而这些异构体表达最多的部位在小脑,尤以Purkinje细胞的胞体和树突为多。应用α1A亚单位嵌合体表达的突变证实,SCA6中出现的多谷胺酰胺延伸使电压依赖性通道的活化作用和失活率发生了改变,并且减弱了正常的G蛋白调节P/Q型钙通道的作用。这些发现提示

SCA6是一种通道病,由于基因的突变引起Ca++过多的进

通道的基因被克隆,分别是CACNA1G、

CACNA1I和CACNA1H[3]。

2.ryanodine受体:RYR可与植物生物碱ryanodine相

互作用并被其阻断,它由4个完全相同的蛋白亚单位组成[4]。在人类已发现3类RYR,RYR1主要见于骨骼肌,

RYR2见于心肌,RYR3见于脑。肌纤维膜去极化时,骨骼

肌和心肌的肌浆网中RYR释放Ca++进入细胞浆中,产生兴奋2收缩偶联,这一过程由肌膜动作电位通过横小管系统传递来完成,横小管的L型钙通道与肌浆网的RYR相互作用,以促进Ca++释放。

二、钙通道基因突变与人类遗传病

由Ca++通道功能异常引起的疾病称钙通道病。目前已发现VGC不同亚单位基因突变可导致家族性偏瘫性偏头痛、发作性共济失调2型、脊髓小脑性共济失调6型、低钾性周期性麻痹、先天性稳定性夜盲症、癫　。RYR1基因突变可导致中央核心病、恶性高热。

1.家族性偏瘫性偏头痛(familialhemiplegicmigraine,FHM):FHM是一种常染色体显性遗传病,常于儿童期或青

入细胞内而引起Purkinje细胞变性[9,10]。

虽然FHM、EA2和SCA6的致病基因均为CACNA1A,但这三种等位基因病的突变类型和致病机制不同。Fontaine等[11]认为EA2是由于功能缺失样的突变所致,而FHM是由于功能增加样的突变引起。但从临床表现看,这三种等位基因病的症状之间有时存在关联,如部分FHM患者在偏头痛发作期间偶尔伴有共济失调。而部分EA2患者在发作性小脑性共济失调发作时可伴偏头痛、偏瘫。Jen等[12]在一个家系中发现,一些EA2患者的CACNA1A基因突变可以引起发作性的共济失调和偏瘫,其中一个患者表现有偏头痛。为什么同一基因不同的突变会导致相同或不同的表现型迄今仍是一个未得到解决的问题,表现型是否仅受基因的控制?或者是其他因素(如环境因素等)使表现型发生改变?未来的研究可能使这些问题得到解决。

4.低钾性周期性麻痹(hypokalemicperiodicparalysis,HPP):HPP为常染色体显性遗传病,首次发病年龄多在7～21岁,男孩多见。过食碳水化合物、受凉、剧烈运动后、外

年期发病,表现为偏侧头痛伴恶心、畏光,头痛时或头痛不久出现头痛对侧肢体瘫痪,可伴肢体麻木。偏瘫一般较轻,持续时间较短,数小时或1～2日,重者数日,但能完全恢复。

FHM的致病基因为CACNA1A,定位于染色体19p13111312,编码电压门控P/Q型钙通道α1A亚单位,此基因的错

义突变,导致通道蛋白功能的改变,影响电压敏感性、离子选择性和通透性,推测这种变化导致了52羟色胺释放的缺陷而引起偏头痛发作[5]。目前,已发现5种CACNA1A基因的错义突变,即Arg192Gln、Thr666Met、Val714Ala、Ile1811Leu和

Val1457Leu。Tottene等[6]发现CACNA1A基因突变影响了

伤、感染、经期、注射胰岛素等均可为诱发因素。表现为发作性躯干和肢体无力,持续数小时或数天,延髓肌、呼吸肌和心肌通常不受累,发作时常伴血清钾降低。补钾和乙酰唑胺治疗有效。本病致病基因为CACNA1S,定位于染色体1q31～

32,该基因编码肌肉二氢吡啶(DHP)敏感的钙通道α1S亚单

神经元上Ca

++

的内流,使通过单个钙通道的Ca

++

增加,而

降低了神经元上最大钙通道电流的密度。

2.发作性共济失调2型(episodicataxiatype2,EA2):EA2为常染色体显性遗传病,常于儿童期发病。常因应激、

运动或疲劳诱发。发作性小脑性共济失调常伴其他症状,如偏头痛、眩晕、复视、构音障碍、偏瘫、癫　等。发作持续数小时或数天。EA2的致病基因为编码电压门控P/Q型钙通道α1A亚单位的CACNA1A基因,在本病已发现CACNA1A基因的一种缺失突变4073delC和一个影响到第24位内含子

5’拼接位点的G2A改变,这两种突变均导致翻译提前终止,

位。Ptacek等[13]在HPP家系中发现3个CACNA1S基因的错义突变,即Arg1239His、Arg1239Gly和Arg528His,这些突变可能干扰了去极化信号传递给肌浆网中RYR,损伤兴奋2收缩偶联而发病。有报道在其他家系中发现编码Na+通道、

K+通道的基因突变亦可以引起本病[14,15],说明本病存在遗

传异质性。

5.先天性稳定性夜盲症(congenitalstationarynightblindness,CSNB):CSNB是一种X连锁隐性遗传病,表现为

产生截断蛋白,造成蛋白功能的丧失

[7]

。Jodice等

[8]

在一个

临床诊断为EA2的家系中发现了一个23次CAG三核苷酸重复与疾病共分离,提示CAG三核苷酸重复可能在EA2发

视力减退和先天性夜盲,是一种非进行性的视网膜疾病,分

为完全型和不完全型,前者与近视有关,视杆细胞无功能而视锥细胞功能正常,致病基因定位于染色体Xp11.4;后者可有近视和远视,视杆细胞和视锥细胞均处于亚正常状态,致病基因为CACNA1F,定位于染色体Xp11.23,该基因编码视网膜上特异性的L型钙通道α1F亚单位,CACNA1F基因的错义或无义突变,最终导致光受体突触前的神经递质释放减少而致病[16]。

6.癫　(epilepsy):Escayg等[17]在有家族性癫　和共济

・549・

累。可有脊柱后侧凸、弓形足、先天性髋脱位及其他骨骼畸形。智力正常。有活动诱发的肌肉痛性痉挛。一些患者可能发生恶性高热。临床诊断依靠肌活检。该病也由RYR1基因的错义突变引起,已知的基因突变位点有:C487T、A1565C、

G6488A、G7307A。CCD与MH为等位基因病,一些基因突变

位点可使两种疾病在同一患者身上并存[20,21]。

参

考

文

献

失调的小家系中,通过对编码β4亚单位的钙通道基因

CACNB4突变筛查发现,在一个表现为少年肌阵挛癫　的

患者,外显子13出现C2T杂合突变,形成未成熟的终止突变

(R482X),使β4蛋白C末端缺少38个氨基酸,由于β4蛋白C末端区同α1亚基相互作用使钙通道发挥功能β,4蛋白的

这种缺陷使钙通道失去原有功能。在对另一个伴有失神发作的特发性癫　的家系研究中发现,患者在CACNB4基因外显子3出现G2T杂合突变(C104F),而家系中的正常人未发现这种杂合突变。然而,这种杂合突变也出现在另一个发作性共济失调家系的患者中。Jouvenceau等[18]在一个表现失神癫　、发作性共济失调2型和轻度学习困难的9岁男孩发现,编码P/Q型钙通道α1A亚单位基因CACNA1A发生杂合性突变(C5733T),形成未成熟的终止突变(R1820stop),使该型钙通道孔形成亚单位C末端完全缺失,导致钙通道功能破坏。上述研究结果提示:编码电压门控钙通道蛋白亚单位基因CACNB4和CACNA1A异常,不仅仅引起失神癫　发作,也可引起发作性共济失调等其他的神经系统异常。最近,我国吴希如领导的研究小组在国际上首次发现,12%的儿童失神癫　患儿有编码电压依赖的T型钙离子通道α1H亚单位基因CACNA1H的杂合性错义突变[19]。这一重要发现提示,T型钙离子通道基因CACNA1H可能是儿童失神癫　的致病基因之一。

7.恶性高热(malignanthyperthermia,MH):MH是一

种常染色体显性遗传性疾病,特点为当患者口服或吸入麻醉剂或肌松剂时出现危象,临床表现为肌强直、心动过速、低氧血症、血压不稳定或升高、乳酸酸中毒和高热。本病具有潜在的致死性,病情进展迅速,如不及时治疗,约70%的患者死亡,但早期给予丹曲林(一种肌肉松弛剂,可抑制钙从肌质网的释放),可将死亡率降低至10%。许多家系研究发现,编码骨骼肌肌质网终池雷诺定受体(RYR1)的基因突变引起本病,RYR1为钙释放通道,使钙从肌质网释放到胞质,引起肌肉收缩,RYR1基因的突变使肌质Ca++浓度呈病理性增高,导致肌肉代谢和产热的增加,从而引起上述症状。

RYR1的基因定位于染色体19q12213.2,在人类RYR1基因

上有超过20个致病性的突变位点已经被证实,其中多见的突变位点为G6502A、G1021A、C1804T、C6487T等[20]。

8.中央核心病(centralcoredisease,CCD):是一种常染色

体显性遗传病,生后即表现为肌无力及肌张力低下。运动发育迟缓,直到3～4岁才能独走。肌萎缩不明显,偶有面肌受

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・病例报告・

Shwachman综合征一例

张宝玺　赵晓庆　吴晓莉　郭稳捷

　　患儿男,4岁。主因腹泻4年,间断发热10天入院。患儿为足月顺产第1胎,出生体重215kg,母乳喂养,新生儿期无异常。从生后2个月起出现腹泻,每天7～8次,含不消化食物,无呕吐,食欲好。多次便常规检查可见大量脂肪滴,经多方治疗无效。1岁后因发热曾多次到当地医院查白细胞为(118～311)×109/L,中性粒细胞均

3913℃,精神差,体重1015kg,身长85cm,头围47cm,生长

低,成熟受阻滞。随着年龄的增加可以进展或相对稳定。

(3)骨骼发育迟缓,15%～30%可出现干骺端骨发育不全,骨

密度不一致,有骨质吸收和破坏,以长骨为主,随病变加重出现功能障碍。另有文章报道,此病可出现肝肿大伴肝硬化门脉高压[1];可出现免疫学异常,如B和T淋巴细胞功能异常,自然杀伤细胞减少,中性粒细胞趋向性下降,因此增加了感染的发生率[2];可出现双拇指畸形[3];还可能发展为恶性血液病如骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病[4]。

Genieser等[5]1982年证实,做胰腺的CT扫描有助于本病的

诊断。本例患儿自生后2个月开始出现持续性腹泻,大便含不消化食物,镜检有大量脂肪滴,生长发育迟缓,1岁时查出中性粒细胞减少

参

考

文

献

发育迟缓,消瘦明显。牙齿呈黑棕色,边缘残缺,咽部充血。心肺腹未见异常。右手拇指畸形呈双拇指。血常规:

WBC216×10/L,中性粒细胞0188×10/L,Hb110g/L,PLT70×109/L。便常规有大量脂肪滴。肝肾功能及免疫

9

9

球蛋白正常。骨髓象:有核细胞增生活跃,粒∶红=0195∶1,粒系各期细胞增生减低,尤以成熟阶段明显,部分细胞可见中毒性颗粒,红系正常,巨核细胞4个,血小板散在可见,提示粒系增生不良。双股骨正侧位片示双股骨骨骺及骨质结构未见异常。住院后经抗感染治疗3天,体温降至正常,复查血常规:WBC310×109/L,中性粒细胞为019×109/L,Hb

115g/L,PLT73×109/L。

讨论:Shwachman综合征即儿童胰腺外分泌功能不全并中性粒细胞减少综合征,由Shwachman在1964年首次报道,又称Shwachman2Diamond综合征,是常染色体隐性遗传,为一种少见影响多系统的疾病,发病率为1∶20000,多数在生后2个月至10个月发病,慢性腹泻常为首发症状。本病有如下特点:(1)胰腺外分泌功能不全、脂肪泻,消瘦,生长发育迟缓,肠液中胰淀粉酶,胰脂肪酶,胰蛋白酶活力低下。其主要病理改变为胰腺腺泡大部分被脂肪取代,但胰岛功能正常。(2)血液学异常:中性粒细胞常

1陈莲,顾静安,许建芳,等.Shwachman综合征一例.中华病理学

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(收稿日期:2003212215)

(本文编辑:滕淑英)

作者单位:050000石家庄,河北医科大学第二附属医院儿科