基因组DNA甲基化及组蛋白甲基化_王瑞娴
Hereditas (Beijing) 2014年3月, 36(3): 191―199 www.chinagene.cn
综 述
基因组DNA甲基化及组蛋白甲基化
王瑞娴, 徐建红
浙江大学农业与生物技术学院, 杭州310058
摘要: 在真核生物中, DNA甲基化是一种非常重要的表观遗传学标记, 能影响染色质的结构和基因的表达。随
着全基因组甲基化测序的发展, 全基因组范围内的DNA甲基化水平得以了解。文章概述了基因组中启动子、基因本体、增强子、沉默子和转座子等不同元件的DNA甲基化的研究进展, 以及DNA甲基化与基因表达调控间的关系。启动子的DNA甲基化对基因的表达有抑制作用, 而基因本体的DNA甲基化与基因的表达关系因物种或细胞类型不同而异。增强子的DNA甲基化状态与基因活性呈反比关系, 沉默子则相反呈正相关。转座子的DNA高度甲基化抑制其转座活性, 从而维持基因组的稳定性。文章还探讨了DNA甲基化与组蛋白甲基化间的相互作用及其对基因表达、可变剪切、转录的调控作用, 以及本领域的未来研究方向。
关键词: 甲基化; CpG岛; 基因本体; 组蛋白
Genomic DNA methylation and histone methylation
Ruixian Wang, Jianhong Xu
College of Agriculture and Biotechnology, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China
Abstract: DNA methylation is an important epigenetic marker in eukaryotes, and could affect chromatin structure and gene expression. With the development of genome-wide methylation sequencing technology, DNA methylation level in the whole genome can be evaluated. In this review, we summarize the research progress of DNA methylation on promoter, gene body, enhancer, silencer and transposon, as well as the relationship between DNA methylation and gene expression. DNA methylation of gene promoter suppresses gene expression, while the relationship between DNA methylation of gene body and gene expression depends on species and cell types. The gene activity is inversely related with the DNA methylation level of enhancer, but positively correlated to the DNA methylation of silencer. Transposon hypermethylation restricts its transposition activity to maintain the genome stability. Furthermore, we discuss the interaction between DNA methylation and histone methylation, its roles in regulation of gene expression, alternative splicing and transcription, and directions for future studies in this field.
Keywords: methylation; CpG island; gene body; histone
收稿日期: 20131028; 修回日期: 20131205
基金项目:国家自然科学基金项目(编号:31171165)和人事厅留学回国基金(编号:J20120581)资助
作者简介:王瑞娴, 博士研究生, 研究方向:作物栽培学与耕作学。E-mail: [email protected]
通讯作者:徐建红, 博士, 研究员, 研究方向:基因组学与分子生物学。E-mail: [email protected] DOI: 10.3724/SP.J.1005.2014.0191
网络出版时间: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20140106.1147.001.html URL: 2014-1-6 11:47:13
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早在1975年, Holliday和 Riggs等[1, 2]发现在脊椎动物中, 胞嘧啶在CpG位点的甲基化可做为遗传学的标记, 这种甲基化能通过体细胞的分裂进行遗传。在植物和哺乳动物中胞嘧啶残基第5位碳原子上的甲基化现象是研究最广泛的表观遗传修饰。在哺乳动物中, 胞嘧啶甲基化大多存在于CG序列上; 而植物中除了CG甲基化外, 还有CHG和CHH的甲基化(H = A, C或T), 拟南芥(Arabidopsis thaliana)中CG、CHG和CHH的甲基化程度分别为24%、6.7%和1.7%[3]。
DNA甲基化功能的本质是甲基化机制的建立、维持和去除甲基。DNA甲基转移酶(DNA methy-ltransferase, DNMT)在调节基因甲基化过程中起着重要作用。在哺乳动物中DNMT有DNMT1、DNMT2和DNMT3三种[4], 其中DNMT3分为DNMT3a和DNMT3b, 参与DNA的重新甲基化过程[5], 是发育早期DNA甲基化必不可少的。目前, 普遍认为DNMT3a对DNA甲基化的保持是必需的[6]。在拟南芥中, 存在两种从头开始的DNA甲基化酶METHYLTRAN-SFERASE(MET1)和CHROMOMETHYLASE(CMT3), MET1是DNMT1甲基化酶的同系物, 催化CG位点甲基化, 而CMT3是一个植物特异性的甲基化酶, 催化CHG位点的甲基化。不对称的CHH位点的甲基化则由CMT3和DOMAINS REARRANGED METHYLTRANSFERASE 2 (DRM2)共同催化, 在这个过程中可能涉及到一些siRNA(Small interfering RNAs)或信号分子的作用[7, 8](图1)。
DNA甲基化相对稳定, 并且可稳定存在于DNA复制期间, 这一特性在由转座子引起的突变以及染色体畸变等的植物防御过程中起到极为重要的作用。随着全基因组甲基化测序技术的发展, 可以在全基因组范围内确定DNA甲基化的位置及其与基因调控间的关系。对拟南芥全基因组分析表明, 着丝粒周围的异染色质、重复序列以及产生siRNA区域的DNA都高度甲基化[9]。通常认为, 启动子的DNA甲基化可以抑制基因的表达, 而基因本体的甲基化对基因表达影响不大。也有人认为基因内的DNA甲基化能影响染色质结构, 并影响转录效率[10], 但越来越多的研究证明基因本体的甲基化与基因表达水平及选择性剪切有关。在脊椎动物如人(Homo sapiens)、小鼠(Mus musculus)中, DNA甲基化对维持 正常的胚胎发育是必须的[11], 甲基化异常常常引起
疾病的发生[12~14]。在植物发育过程中, DNA甲基化也起着重要作用。甜瓜(Cucumis melo L.)中转录因子启动子区域的DNA甲基化变化能引起花性别的转换[15]; 拟南芥中DNA甲基化和组蛋白的修饰可以此外, 在调控制生长素水平, 进而调节芽的再生[16]。
节组织特异性基因的表达或发育阶段依赖性基因的表达中, 甲基化也起着重要的作用[17]。转座子通常是高度甲基化的, 而甲基化的缺失会激活其转录并发生转座[8, 18]。
图1 CG和CHH的甲基化机制[8]
A:含对称CG位点的DNA复制后, 子链都是半甲基化的, 其CG的甲基化由MET1/Dnmt1类甲基转移酶来维持; B:在非对称的C位点, 甲基化的维持可能需要相应的RNA信号的参与。
甲基化涉及到遗传物质稳定、基因表达调控、X染色体失活、转座子沉默、组蛋白修饰等多个方面。本文概述了基因组结构中DNA甲基化的作用及甲基化与转录之间的关系, 探讨了DNA甲基化与组蛋白甲基化间的相互作用。
1 启动子的甲基化
脊椎动物中约有半数的基因在启动子上存在富含CpG的序列, 即CpG岛。含CpG岛的启动子的活性受到多种因素的影响, 如多梳蛋白[19~21]。这类启动子的DNA甲基化水平常与基因的转录活性密切相关。一般认为CpG岛上胞嘧啶C的甲 基化能通过与转录因子结合或改变染色质结构等
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起到抑制基因转录的作用[22]。研究表明, DNA甲基化可抑制印记基因的表达以及引起X染色体失活[23]。例如小鼠生殖细胞中特异性表达的基因, 其启动子的DNA甲基化水平与正常体细胞中不同, 表明DNA甲基化是基因组织特异性表达的调节机制之一[24], 而有的基因启动子的DNA甲基化表现出物种特异性[25, 26]。癌细胞中抑癌基因SLC5A8的启动子高甲基化抑制了该基因的表达[27]。而对癌细胞的研究表明, 甲基化水平的改变不仅发生在CpG岛本身, 也发生在CpG岛的周围, 并且这种甲基化的变化是保守的, 与基因表达存在密切联系[28]。
在体细胞中大多数常染色体基因的CpG岛保持非甲基化状态, 只有一小部分在正常组织和细胞中当启动子上含CpG岛的基因有活性时, 发生甲基化[29]。
他们的转录起始位点(Transcription start site,TSS)附近经常缺少核小体, 即形成核小体缺乏区(Nucleosome- depleted regions, NDRs)[30], 而在NDRs的两侧常常存在组蛋白H2A的变体H2A.Z, 能使转录更易进行[19,31]
(图2)。Bernstein等[30]分析了酵母(Saccharomyces cerevisiae)启动子区域核小体的分布, 发现启动子上核小体越多, 下游基因的转录速率越小。有证据表明当DNA组装到核小体上之后, TSS上甲基化的CpG岛就不能启动转录[32], 然而究竟是转录沉默在先还是甲基化在先, 目前还存在争议。
与含有CpG岛的启动子甲基化程度低不同, 多
数高甲基化的启动子缺少CpG岛。研究发现水稻(Oryza sativa)胚乳特异性表达的基因, 其TSS附近的CG甲基化水平较低[33], 而有些组织特异性的基因仅在他们表达的特异性组织中发生去甲基化[34]。对人类全基因组的研究表明, 体细胞中不含CpG岛的启动子高度甲基化, 但这并不妨碍他们的启动子活性[35]。虽然对CpG岛甲基化问题已经有较长时间的研究, 但非CpG岛转录起始位点的甲基化及其对转录的调控作用尚不明确。
2 基因本体(Gene body)甲基化
多数基因本体缺乏CpG岛, 然而其甲基化却普遍存在[36~38]。拟南芥中大量的DNA甲基化发生在
图2 染色质上CpG位点的甲基化分子机制及其对基因表达的作用[19]
约有60%的人类基因启动子上含有CpG岛, 并且在TSS位置上游形成NDRs。TSS附近的核小体通常有与转录活性有关的H3K4me3标记, 而组蛋白的变体H2A.Z与DNA甲基化酶(DNMTs)相对抗。在TSS下游的DNA通常不含CpG岛, 甲基化优先发生在重复序列和基因本体上。转录延伸因子不同于转录起始因子, 不会因为DNA甲基化而受阻。增强子上通常不含CpG并且发生不完全甲基化, 或许是因为该位置有10~11异位蛋白(ten-eleven translocation, TET)存在。
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基因本体上[39], 而水稻基因本体上除了转录起始位 点和终止位点外, 还普遍存在CG位点的甲基化[33]。
Zemach等[38]对包括蜜蜂(Apis mellifera L.)、水稻、卷柏(Selaginella moellendorffii Hieron)等17种动、植物和真菌的全基因组DNA甲基化研究发现, 基因本体的DNA甲基化在动植物中是保守的, 表明基因本体的DNA甲基化在古老的真核生物中就已
必须的[47]。还有假设提出甲基化能防止基因内发生因此, 基因本体的DNA甲基化错误的转录起始[23]。
功能还有待于进一步的研究。
3 增强子和沉默子的甲基化
增强子位于启动子的上游或下游, 是发育和细胞功能中控制基因表达的关键因子, 通常不含CpG
经存在, 这与Feng等[40]的研究结果一致。Takuno 岛。有研究发现增强子一般处于中等的DNA甲基化等[41]通过比较二穗短柄草(Brachypodium distachyon)水平, 并且在不同的细胞中差异很大[51, 52]。一般认和水稻的基因本体DNA甲基化, 发现甲基化在这两个物种中具有高度的相似性, 与玉米(Zea mays L.)进行同源性比较, 发现DNA甲基化在整个禾本科中是保守的。
大量研究已经证实, 基因转录水平和基因本体的DNA甲基化有关。对拟南芥、人类、水稻和斑马鱼(Danio rerio Hamilton)等多个物种的全基因组DNA甲基化分析均得到证实[3, 40, 42], 与失活的X染色体相比, 有活性的X染色体上等位基因的DNA甲基化程度是前者的2倍[43]。之前的研究认为, 基因本体DNA甲基化水平高的基因都处于中等转录水平[9], 而降低基因本体甲基化水平能提高基因的表达[39]。Wang等[44]对水稻全基因组的DNA甲基化水平研究也证实, 基因本体中等的DNA甲基化水平有利于其转录, 而高甲基化水平可能会抑制转录, 在粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)中, DNA甲基化还能抑制转录的延伸[45]。而人类基因组DNA甲基化水平的研究结果却与此相反, 高表达的基因有非常高的甲基化水平[46]; 在金小蜂(Nasonia vitripennis)中高DNA甲基化的基因转录水平更高, 而且甲基化通常发生在有转录、翻译等功能的看家基因(House- keeping gene)上[47]。表明基因本体的DNA甲基化与基因转录之间的关系不是普遍的一致, 可能与特定的物种或细胞类型有关。此外在一些癌变及肿瘤发生过程中, DNA甲基化水平会发生变化并影响基因的表达[48, 49]。
基因本体DNA甲基化的功能目前还不是很明确。对基因本体甲基化的进一步分析表明外显子的甲基化程度高于内含子, 外显子-内含子边界有甲基化程度的变化, 暗示甲基化可能与RNA的选择性剪切有关[50], 但在金小蜂中甲基化对选择性剪切不是
为增强子的DNA甲基化状态与其活性之间呈反比关系[53], 在癌症细胞中, 增强子DNA甲基化水平与癌症相关基因的表达水平有关:增强子低DNA甲基化, 基因表达上调; 增强子高DNA甲基化, 基因表达下调[54]。在体外实验中, 组织特异性增强子的CpG甲基化能显著抑制其活性[55], DNA甲基化也能阻止糖皮质激素受体与增强子的结合, 但这些甲基化在体内却表现出组织特异性的去甲基化[56], 因此推测增强子的DNA甲基化是依赖整个基因组环境的[23]。在人类肾组织中, 差异DNA甲基化区域主要存在于增强子区域, 并且DNA甲基化的变化能影响相关基因的转录水平, 从而影响肾脏纤维化的发展[57]。
沉默子是一种甲基化敏感的顺式作用元件。在人类WT1基因的反义调控区(Antisense regulatory region, ARR)含有一个转录沉默元件, 其DNA甲基化程度能影响该区域对下游基因的沉默[58]。尽管对沉默子的这种精确的机制还不是很确定, 但推测沉默子可能通过召集蛋白复合体到染色质, 结合DNA形成抑制结构域[59]。有研究发现DNA甲基化的印记控制区(Imprinting control region, ICR)能作为沉默子调控下游基因的转录沉默, 如H19基因上游有一段富含CpG的甲基化差异区, 通过招募MeCP2 蛋白, 借助甲基化差异可以使目标基因沉默[60, 61]。
4 转座子的甲基化
转座子首先由Barbara McClintock在玉米中发现, 是真核生物基因组的重要组成部分。在拟南芥、水稻和玉米中, 转座子分别占了基因组的12%、40%和85%[62], 而在人类基因组中, 大约1/3的序列是转座子序列。对一些植物的全基因组DNA甲基化分析表明, 转座子序列上存在大量的DNA甲基化现象[38, 39, 63]。
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DNA转座子有超家族CACTA、hAT和Mutator等。Ac/Ds是hAT超家族的一个成员, 在DNA复制后有一个短暂的未甲基化状态, 具有很高的转座活性[64]。将Ac/Ds转入到水稻基因组中, 到第5代时Ds就变得非常活跃[65]。而hAT超家族成员之一的Dart1, 在转基因拟南芥中通过DNA去甲基化可获得转座活性[66]。在拟南芥中, Hiun (Hi)是一个类Mutator自主转座子, 它在野生型植株中是沉默的, 但是当DNA甲基化尤其是非CpG位点的DNA甲基化缺失时, Hi就有了转座活性[67]。玉米未成熟种子中转座子Mu的DNA甲基化程度高于幼叶中, 限制了其转座活性, 使遗传物质能通过种子稳定遗传给后代[68]。因此转座子的DNA高度甲基化可以抑制其转座活性, 从而维持基因组的稳定性。
反转录转座子是由RNA介导转座的转座子, 根据长末端重复序列(Long terminal repeat, LTR)的有无可分为LTR和非LTR反转录转座子。LTR反转录转座子是植物基因组中最丰富的转座子, 其转座机制与逆转录病毒复制过程很相似[68]。Tos17是水稻中研究比较清楚的一类LTR反转录转座子, 在植物正常的生长条件下是高度甲基化的, 不具有转座活 性[69]。然而Tos17在愈伤组织中是有活性的, 并且随着组织培养时间的延长其拷贝数也逐渐增加[70]。进一步研究表明在愈伤组织Tos17的转座与其DNA甲基化有关[69, 71, 72]。
化水平明显降低[79]。在植物中, H3K9的甲基化由SET结构域蛋白介导[80], 对转座子沉默和植物正常发育是必须的[81, 82]。有研究表明SET结构域蛋白SUVR4可以将单甲基化的H3K9转换成三甲基化状态, 尤其是在泛素存在的情况下, 并且这种转换会影响转座子的转录沉默[62, 83]。对拟南芥突变体的研究发现, H3K9的甲基化通过甲基化染色质与CMT3之间的相互作用, 控制DNA的甲基化, 表明DNA甲基化与H3K9甲基化有关联[81]。在植物基因组中, H3K9甲基化主要富集在重复序列, 对异染色质的形成是必不可少的[84~86]。如在拟南芥中, H3K9me2主要富集在结构性异染色质上, 作为异染色质的一个标记, 对沉默转座子和控制DNA甲基化发挥重要的作用[85]。不同位点的组蛋白甲基化对基因表达的作用不同, 同一位点上不同的组蛋白甲基化数目对基因的影响也不同[87]。除了H3K9, 其他位点的组蛋白甲基化也有重要的作用。如H3K36me3常常与DNA超甲基化有关[88], H3K27me3在维持转录抑制中起重要的保守性作用[89]。
此外除了组蛋白甲基化外, 其他的组蛋白修饰也会影响DNA甲基化,如组蛋白H2B的泛素化会降低H3K9的双甲基化,进而抑制DNA甲基化[90]。而拟南芥中H3K4去甲基化酶同源物赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)的缺陷也能导致H3K4的甲基化和FWA基因启动子的DNA去甲基化[91]。
5 DNA甲基化与组蛋白甲基化
组蛋白是真核生物染色质中的碱性蛋白质, 富含精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸。组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等等, 其中甲基化修饰可发生在精氨酸和赖氨酸的侧链, 由多种组蛋白甲基转移酶催化并可以单独或多次被甲基化, 如赖氨酸可以发生单、双或三甲基化[73, 74]。
组蛋白甲基化在DNA甲基化的建立和维护中发挥了重要作用, 尤其是组蛋白H3赖氨酸9(H3K9)的甲基化[75, 76]。在粗糙脉孢菌中, DNA甲基化完全依赖由组蛋白甲基化酶介导的组蛋白H3K9的甲基化[77], 而拟南芥中组蛋白甲基转移酶的功能缺失则会引起相关基因的转录沉默[78]。在人类胚胎肝细胞的甲基转移酶突变体中, 内源基因启动子上的甲基
6 结语与展望
DNA甲基化虽然不改变核苷酸序列, 却能调控基因的转录, 在表观遗传学中起着重要的作用。启动子位置的DNA甲基化能抑制基因的转录, 并且能与转录因子结合, 改变染色质结构甚至导致X染色体失活。基因本体的DNA甲基化普遍存在, 并具有进化上的保守性, 长期以来被认为与基因转录无关, 但随着研究的深入, 人们越来越认识到基因本体甲基化的作用。增强子、沉默子和转座子作为基因组中的作用元件, 他们的甲基化变化对整个基因组有更深的影响, 甚至能导致染色体不稳定。随着全基因组甲基化测序技术的发展, 对全基因组的DNA甲基化有了更深层的了解, 但各种甲基化的调控机理仍然不是十分清楚, 此外有些物种没有DNA甲基化
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却仍然能够生存下去, 也是值得深入研究的一个问题。不同的组蛋白甲基化都能影响DNA的甲基化, 对基因的表达起到促进或抑制的作用, 但这种作用的机理还不是十分明确。
全基因组甲基化测序和分析方法的飞速发展使得人们对DNA甲基化和组蛋白甲基化的调控机制有了更好的理解。也为发现未知的调控提供了方法, 并能发掘许多未知的基因功能及其调控机制。然而在这个领域还存在许多问题尚未解决, 有待于结合现有的新技术和方法, 阐明更多的关键问题。
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第36卷
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(责任编委:方向东)