新生儿用药

三、新生儿用药

新生儿系统从脐带结扎到出生28天内的婴儿。未达到新生儿用药安全有效的目的，必须熟悉新生儿药物动力学特点以及新生儿用药常见的毒副作用，严格掌握用药特征和药物剂量，合理用药。

1.新生儿药动学

（1）吸收：吸收速率取决于给药方式及药物的性质。

1）经胃肠道给药：由于刚出生足月新生儿胃液接近中性，其pH达6~8，但出生后24~48小时pH下降至1~3，然后又回升到6~8，直到生后2周左右其胃液仍接近中性。早产儿生后胃液pH没有下降的过程，出生后一周内几乎没有胃液分泌；随着微粘膜的发育，胃酸分泌才逐渐增多，2岁后达成人水平；加之新生儿胃排空时间延长达6~8小时（6~8个月才接近成人水平），小肠液Pk也较高，肠蠕动有不规则，因此很难估计新生儿口服给药的吸收量。有的新生儿由于存在胃食管反流或不同的喂给方式（如持续胃管滴注等）均可影响药物的吸收和改变药物的生物利用度。直肠给药已不可能到达预期的吸收效果，对新生儿的治疗作用有限。

2）胃肠道外给药：新生儿肌肉组织和皮下脂肪少、局部血流灌注不足而影响药物的吸收，尤其低体温、缺氧或休克时，肌内注射药物的吸收量更少，如给早产儿肌内注射易形成局部硬结或脓肿。此外，由于药物吸收缓慢，可在局部逐渐蓄积而产生“储蓄效应（depot effect、）”，使血药浓度在较长一段时间内缓慢升高。因此，应尽量避免给新生儿尤其是早产儿而肌内或皮下注射。

静脉给药可直接进入血液循环，对为重新生儿是较可靠的给药途。新生儿体表面积相对较大，皮肤角化层薄，经皮给药吸收迅速广泛，甚至有的药物，如碘酊、硼酸、类固醇激素等吸收过多可发生中毒反应，所以经皮给药很有限。

（2）分布：新生儿体液占体重的百分率高，由于体液量大，使水溶性药物的分布容积增大，降低血药峰浓度而减弱药物最大效应，但代谢排泄减慢而延长药物作用时间；同时由于新生儿细胞内液较少，药物在细胞内浓度较成人高；脂肪含量低，脂溶性药物不能与之充分结合，使血中游离药物浓度升高，加之新生儿血脑屏障发育不完善，脑组织富含脂肪，使脂溶性药易分布入脑，是新生儿易出现神经系统反应；药物进入新生儿体内后，因其血浆白蛋白含量少，与药物结合的能力又差，再加上新生儿体内存在许多能与血浆蛋白竞争结合的内源性物质，如激素、胆红素和游离脂肪酸等，致使具有药理活性的游离药物增多，月未成年人或年长儿的1~2倍。

（3）代谢：药物代谢最重要的脏器是肝，新生儿肝功能尚未健全，影响了新生儿对多种药物的代谢。新生儿肝相对较大，约占体重4%（成人2%），肝血流量相对较多，微粒体酶易诱导增生，新生儿药物代谢有关酶活性低使药物代谢减慢，但同时存在的低血浆蛋白结合是血浆游离药物浓度升高，趋向于加速其代谢，趋要全面考虑，综合分析，给药浓度需按照治疗血药浓度监测值进行调整。此外，新生儿有些药物代谢途径和产物也与成人不同，如在新生儿有相当量的茶碱转化为咖啡因，而在成人并不产生这种变化，所以早产儿呼吸停止采用

枸橼酸咖啡因比茶碱安全。

（4）排泄:未改变和已经代谢的两种药物形式均可排泄，大多数药物经肾排泄，少部分通过胆道、肠道及肺排出。新生儿肾小球滤过率地和肾小管分泌功能发育不全，药物消除能力极差。

2.药物对新生儿的不良反应 如上述新生儿的药代动力学过程与大龄儿或大人有很大差别，用药后产生某些新生儿特有反应。

（1）对药物有超敏反应：新生儿中枢神经系统尚未健全，对中枢神经系统的药物敏感，用吗啡可引起呼吸抑制；常规剂量的洋地黄其可出现中毒；对酸、碱和水、电解质平衡的调节能力差，过量的水杨酸可致酸中毒；应用氯丙嗪易诱发麻痹性肠梗阻；使用糖皮质激素时间长即可诱发胰腺炎。

（2）溶血、黄疸和和黄豆：新生儿胆红素与血浆蛋白亲和力比成人低很多，要等到出生后5个月才能达到成人水平，与血浆蛋白结合率高的药物，如磺胺药、地西泮、阿司匹林和合成的维生素K等可将已与血浆蛋白结合的胆红素竞争性置换出来，增加的游离型胆红素可透过血脑屏障引起脑核黄疸，故出生一周内的新生儿应禁用上述药物 。

红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的亲生儿发生溶血的几率高，此类新生儿应用维生素K、维生素C、阿司匹林、磺胺类、萘啶酸、呋喃唑酮、抗疟药、砜类抗麻风药、氯丙嗪、和噻嗪类利尿药后导致溶血性贫血，而加重黄疸。

肝细胞上特异受体摄取未结合的胆红素，在葡萄糖醛酸转移酶催

化下与葡萄糖醛酸结合成结合型胆红素，而利福平竞争肝细胞膜特异受体，新生霉素有抑制葡萄糖醛酸转移酶的作用，两者均可使游离氮红霉素增高。

此外，减少肠蠕动的药物可增加胆红素自肠道再吸收；杀灭肠道菌群的药物使胆红素不能被正常菌群还原为尿胆原。

（3） 高铁血红蛋白血症：新生儿红细胞内的6-磷酸葡萄糖脱氢酶和谷胱甘肽还原酶不足，致使亚铁血红蛋白易被氧化成高铁血红蛋白；此外，新生儿红细胞内高铁血红蛋白还原酶和促酶活性低，不能使高铁血红蛋白还原逆转，因此，新生儿若服用具有氧化作用的药物，有诱发高铁血红蛋白症的可能，应慎重，如对氨基水杨酸、氯丙嗪、非那西丁、长效磺胺、亚甲蓝、苯佐卡因、硝基化合物、硝酸盐、次硝酸铋、苯胺或氯苯胺化合物（经皮吸收）等。

（4） 出血：新生儿肝功能未完善，其凝血功能也不健全，故用药稍不当即可引起出血，如服用阿司匹林等非兹体抗炎药、抗凝血药等可引起消化道出血，甚至静脉输注高渗溶液均可能导致颅内出血、出血性坏死性肠炎。

（5） 神经系统毒性反应：新生儿的神经系统仍在发育阶段，其胆碱能神经与肾上腺素能神经调节不平衡，且血脑屏障发育尚未成熟，药物易透过血脑屏障并直接作用于较脆弱的中枢神经系统产生不良反应，如吗啡类对新生儿、幼婴儿呼吸中枢的抑制作用特别明显；抗阻胺药、苯丙胺、氨茶碱、阿托品可置昏迷或惊厥；皮质激素易引起手足抽搐；卡那霉素、庆大霉素等氨基糖苷类药物易致听神经损害；

呋喃妥因不但引起前额疼痛而且引起多发性神经根炎；四环类、喹诺酮类致颅压增高，囟门隆起。

（6）灰婴综合征；新生儿因葡萄糖醛酸结合酶不足，服用氯霉素，可能出现厌食、呕吐、腹泻、进而发展为循环衰竭，全身呈灰色称为“灰婴综合征”其死亡率很高，如必须使用，其治疗药物范围控制在10~25mg/L。

3.新生儿合理用药原则

（1）日龄、胎龄、病理等因素使不同个体的药物代谢有较大差异，即使严格按kg体重计算剂量投药，血浆中药物浓度可能相差很大。应充分考虑各种因素的影响。

（2）多数常用药物如抗生素、康惊厥药等不能只根据治疗反应来决定用药。新生儿禁用的抗生素有：四环素类、磺胺类（复方磺胺甲恶唑唑类列外）、硝基呋喃类、多粘菌素类、喹诺酮类、耳毒性较大的氨基糖苷类、新生霉素、杆菌肽、乙胺丁醇等。

（3）药物安全及中毒范围较窄，不良反应发生率较儿童及成人高2~3倍。新生儿宜按照不同日龄的药代动力学参数调整用药剂量和给药间隔。

4.剂量计算 近年来多主张通过监测药物血浓度知道药物的剂量，根据药物半衰期决定给药的间隔时间，尤其是对那些治疗量与中毒接近的药物及毒副作用大的药物，需根据单次给药的血浓度和药物动力学参数计算出安全有效的首次负荷量，维持量及给药间隔时间，这样才能使其在体内即可达到有效的治疗浓度又避免发生毒副反应。

（1）计算药物剂量的基本公式为：D= △ C× Vd

D为药物剂量（mg/kg），△ C为血浆药物峰谷浓度差（mg/L），△ C=预期的药物血液浓度-起初的药物血浓度。首次剂量量计算时，起初的药物血浓度为0，以后的剂量计算，△ C为本次剂量所预期的高峰血浓度（峰浓度）与首次计量的低峰血浓度（谷浓度）之差。 Vd为分布容积（L/kg）。

（2）负荷量与维持量的计算方法；给予首剂负荷量的目的市为了迅速达到预期的有效血浓度，给与维持量的持续恒速滴注是为了维持稳态浓度。

1）首次负荷量计算公式：D=C× Vd

C为预期达到的血药浓度。

2）维持量和输注速度计算公式为：K 0 = K× Css

K 0为滴注速率【mg/（kg·min）】，K为药物消除速率常数（min-1） Css为稳态血药浓度（mg/L）