药物残留溶剂质量标准制定的原则与要求
化学药物残留溶剂质量标准制定的原则与要求
成海平
(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)
[摘要] 控制药物中的残留溶剂是保证上市药品安全的重要研究内容之一,但是目前在残留溶剂质量标准制定过程中存在着各种研究缺陷和不足,如对制备工艺中涉及的残留溶剂的检测种类不全面、检测方法的验证不到位,数据的积累和分析不充分。文中阐述了如何制定科学的残留溶剂质量标准,其内容包括确定样品中需要研究的有机溶剂,初步选定样品中残留溶剂的测定方法,验证测定方法的可行性,确定合理的限度,最终达到控制原料药、制剂中的残留溶剂,保证上市药品临床使用的安全。
[关键词] 残留溶剂;质量标准;原则;要求
[中图分类号]R927.12;R95 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2008)20-1814-03
Principlesandrequirementsfordevelopingspecificationsofresidualsolvents
CHENGHai2ping
(SFDACenterforDrugEvaluation,Beijing100038,China)
[Abstract] Determiningresidualsolventsisoneofthemostiguaranteeingthesafetyofmedicines,butduringdevelopingspecificationsofresidualsmsinselectionofre2sidualsolvents,validationoftestmethodsandtesthowtosetupspecifica2tionsofresidualsolvents,includingthepmonandvalidationofanalyticalprocedures,establishmentofexposureli.
[Keywords]sons;principles;requirements
药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中,以及在制剂制备过程中使用的,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中含有的很多残留的有机溶剂对人体健康都有一定的危害,因此,控制药物中的残留溶剂是保证上市药品安全的重要研究内容之一。随着对残留溶剂毒性研究的不断深入,对其安全性认知越来越深刻,对其质控的手段和方法越来越完善,尤其在原料药质量研究中,对残留溶剂的控制成为其一个关键性的质控项目。人用药品注册技术要求国际协调会颁布了《杂质:残留溶剂
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(I的指导原则》CH.Q3C),明确了对药物中残留溶剂的控制和要求。我国SFDA也于2005年颁布了《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》。国内外的技术指导原则为残留溶剂的质控研究提供了充分的依据和保障,但在审评工作中仍然发现在残留溶剂质量标准制定过程中存在着各种研究缺陷和不足,如对制备工艺中涉及的残留溶剂的检测种类不全面、检测方法的验证不到位,数据的积累和分析不充分,这些问题的存在直接影响到研发和评价—1814—
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工作。本文以SFDA颁布的化学药物残留溶剂研究的技术指导原则为依据,阐述如何制定科学、合理的残留溶剂质量标准,包括确定样品中需要研究的有机溶剂,初步选定样品中残留溶剂的测定方法,验证测定方法的可行性,确定合理的限度,从而达到对药品中残留溶剂的质量控制。 确定需要研究的溶剂
制定残留溶剂质量标准是通过对原料药合成工艺、制剂的制备工艺的全面分析,获取原料药和制剂中可能存在的残留溶剂信息,确定研究的对象,通过系统的方法学研究,建立测定方法,根据残留溶剂的毒性、含量,结合药物临床上的给药途径、给药剂量,最终确定质量标准中应该制订的残留溶剂种类和限度。
对于原料药来说,合成工艺中使用的有机溶剂均有可能在终产品中残留,不仅如此,起始原料中含有的溶剂、合成过程中产生的溶剂副产物均也可能残留,因此需要对它们进行考察。在审评工作中要求注册申请人补充提供起始原料的详细合成路线,
其原因之一就是通过对提供的起始原料合成路线的分析,了解可能涉及的有机溶剂,从而对其进行研究和控制,保证终产品的质量。
对于制剂来说,制剂制备过程中使用的有机溶剂,如素片包衣、脂质体制备等,均可能涉及有机溶剂,应考虑制订可行的方法进行检测,并根据测定结果决定是否在质量标准中进行控制。 建立初步的测定方法
对于确定需要检测的溶剂,应该根据溶剂的性质,选择各项参数,初步建立测定方法。测定残留溶剂通常采用气相色谱法(GC法),该法检测灵敏度较高、选择性较好、样品用量较少。下面以GC法为例,说明在方法建立过程中关注的重点。
2.1 色谱柱的选择 气相色谱柱通常分为毛细管
合适的溶剂,同时需注意所选溶剂本身对测定无干扰,且能使样品和待检溶剂相对稳定。顶空进样时,首选水,对于非水溶性药物,可以采DMF、DMSO、不挥发酸碱溶液,不可使用盐酸液和氨水。溶液直接进样时可选择水或者其他合适的溶剂。
2.6 供试品溶液和对照品溶液的制备 平行配制
两种溶液,制备方法保持一致,这样可以避免基质效应。如果采用研磨、超声、加热等方法增加样品的溶解性,需要通过方法学研究来确证方法的可行性。 验证初步建立的方法可行性
对于初步建立的测定方法需通过方法学研究,验证所建立的方法是否有效地检测残留溶剂。残留溶剂的测定方法学研究包括以下内容:专属性、检测限、耐用性、定量限、线性、准确度、重复性等。在研究工作中应重视方法的检测限试验。应考虑提供每种有机溶剂的检测限,往往因为检测方法的灵敏度过低,,从而,导致药物使用、挥发性热降解物、溶解样品溶剂所含的杂质等,对未知杂质峰需要进行全面分析和研究,排除未知色谱峰的干扰,有效控制样品中残留溶剂。 分析测定数据和建立质量标准
对于经过验证符合规定的残留溶剂测定方法,说明建立的方法已经能够有效检测药物中的残留溶剂,最后在质量标准中是否收载该检测项,应综合考虑以下内容:溶剂的毒性、溶剂在样品中的含量、临床用药周期、给药途径等。其中溶剂本身的毒性是考虑的重点,各种有机溶剂的毒性不同,对其要求也不同,目前指导原则将溶剂分为四类。一类溶剂应尽量避免使用,如果使用了,应订入注册标准,并在整个药品研发阶段一直考虑替换;二类溶剂若临床期间积累的数据显示样品中仍有残留,建议订入标准;三类溶剂,若作为重结晶溶剂,应考虑订入标准;对于毒性数据不明确的溶剂,具体情况具体分析,必要时需提供文献研究资料,证明无毒,否则也应考虑订入标准。
如某注射剂原料药合成中使用了1,22二溴乙烷作为溶剂,该溶剂目前尚未列入药物常见残留溶剂及其限度表中。分析其结构,1,22二溴乙烷与一类溶剂1,22二氯乙烷结构相似,取代基均为卤素。检索国内外文献发现,1,22二溴乙烷确是有毒物质,
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柱和填充柱两大类,毛细管柱又分为极性柱、中等极性柱、弱极性柱、非极性柱
[3]
。色谱柱选择时基于
相似相溶的原理。对于含氮的碱性化合物,通常采用弱极性色谱柱或者经过碱处理的色谱柱,如果采用胺分析专用柱,效果更好。
2.2 检测器的选择 (FID),该检测器对烃类、响应。对于卤代烃,,()磷化合物,如N,N2二N,2二甲基乙酰胺等,应考虑采用氮磷检测器(NPD)。
2.3 进样方式的确定 进样方式包括顶空进样、溶
液直接进样。测定高沸点的溶剂可采用直接进样法。测定低沸点的溶剂通常采用顶空进样,顶空进样可以将样品中的残留溶剂富集在顶空瓶上层气体中,灵敏度较直接进样法大大提高。
2.4 顶空进样条件的确定 包括选择合适的顶空
平衡温度和顶空平衡时间。如果选择的顶空平衡温度过低,将会影响气2液两相达到平衡;如果选择的顶空平衡温度过高,有可能会导致样品分解,干扰测定,同时溶剂大量蒸发影响测定准确性。若采用水为溶剂或测定低沸点残留溶剂时,顶空平衡温度不易超过85℃。通常顶空平衡时间在30~45min之间。如果顶空平衡时间过短,会使气2液两相未达到平衡,影响测定准确性;如果顶空平衡时间过长,会影响顶空瓶的气密性,也会影响测定的准确性。2.5 溶剂的选择 选择的溶剂能否使样品溶解,关
系到待检溶剂能否充分释放,最后关系到测定结果是否准确,因此应根据样品和待检溶剂的性质选择
目前在空气、水中的含量已经要求进行控制,因此将1,22二溴乙烷订入质量标准很有必要。
据样品和溶剂的具体特点,建立专属性强、灵敏度高、简洁、可靠的方法,达到对样品中的残留溶剂的控制。
在质量标准制定过程中还应该注意以下几点:①规范书写格式。可以参考中国药典的格式和要求。②研发的不同阶段,对残留溶剂质控要求是不同的。在申报临床时,小试规模的样品可能未能检测出残留溶剂,但当制备规模增大时,部分溶剂残留量会增加,因此,应对不同规模的样品进行分析,积累数据,综合考虑是否订入质量标准。③工艺的改变,不管原料药还是制剂,均应考虑可能引入的新溶剂,应重新进行研究,根据实际数据,确定是否订入质量标准中。
为了保证上市药品临床用药的安全性,有效合理地控制药品中的残留溶剂是一项重要的研究内容。本文结合审评工作体会,以指导原则为依据,阐,希望能[](),,研究方向:
对于尚未列入药物常见残留溶剂及其限度表中的有机溶剂,如何确定其在质量标准中的限度值,下面仍以1,22二溴乙烷为例进行分析。一是直接根据1,22二溴乙烷注射给药的安全性数据确定限度值,这是最合理的,但往往由于文献资料不足,实验工作量大,通常很难实施;二是通过比较1,22二溴乙烷与1,22二氯乙烷两者相同给药途径的安全性资料,如口服、吸入等安全性数据,可以提示注射给药的毒性,参考1,22二氯乙烷限度值,确定1,22二溴乙烷的限度值;三是根据结构的相似性,参考1,22二氯乙烷的限度值,确定1,22二溴乙烷限度值。
以上介绍了尚未列入药物常见残留溶剂及其限度表中的有机溶剂限度值确定的思路,仅供参考。
对于已经列入药物常见残留溶剂及其限度表中有机溶剂,可根据每种溶剂的允许日接触量和浓度限度,计算样品中残留溶剂的允许含量,制定合理的限度,订入注册标准中。
限度的确定还应考虑临床的用药周期。差异的,,,应考虑多种溶剂合并可能产生更大的毒性,确定限度应综合考虑。
气相色谱法测定残留溶剂是一种常见的方法,除此以外,还有其他现代分析方法,如高效液相色谱法、毛细管电泳法、离子色谱法、气质联用、液质联用、干燥失重法以及各种方法的联合应用,应根
技审系电话:(010)68585566-470,
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[ 参 考 文 献 ]
[1] ICH.Q3CImpurities:guidelineforresidualsolvents.July,1997.[2] 国家食品药品监督管理局.化学药物残留溶剂研究的技术指
导原则[S].2005.
[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典.2005年版.二部.
2005:附录ⅧP,附录54-57.
编辑:王宇梅/接受日期:2008-10-07
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