血的教训:氯氮平与环丙沙星联用后死亡 | 温故知新

医脉通导读

据估算，环丙沙星使氯氮平的血药浓度升高至原来的4.5倍以上，直接导致了X小姐的死亡。在氯氮平治疗的基础上联用CYP1A2强抑制剂时，务必高度谨慎小心。

本文于2016年11月3日于医脉通精神科首发，现应多名读者的要求予以回顾。

在精神分裂症尤其是难治性患者的治疗中，氯氮平拥有很高的江湖地位。然而，除了一系列副作用外，氯氮平还容易发生药物相互作用，尤其是与细胞色素氧化酶CYP1A2的强抑制剂及诱导剂联用时。鉴于氯氮平的治疗窗较窄，这些药物相互作用轻则影响疗效，重则可能危及生命。

从机制上看，氯氮平的第1相代谢经由多重P450酶系完成，主要是CYP1A2和CYP2D6，其次是CYP2C9和CYP3A4。鉴于CYP1A2是大部分患者的主要代谢通路，自1998年以来，已有大量文献报告了氯氮平与氟伏沙明（强CYP1A2抑制剂）发生相互作用的案例。另外，氟伏沙明同样是CYP2C19的强抑制剂，还是2C8、2C9和3A4的弱抑制剂，上述效应叠加后，氯氮平的血药浓度可上升至3-10倍。因此，一般的指南共识均推荐常规监测氯氮平的血药浓度，治疗应答阈值约为350ng/mL。

作为另一种1A2强抑制剂，环丙沙星在临床中已使用超过25年；然而，针对氯氮平与环丙沙星潜在严重相互作用的报告很少。一项近期发表于Case Reports in Psychiatry的病例报告中，美国加州大学圣地亚哥分校Stephen M. Stahl等报告了一例死亡个案：一名年轻女性患者长期使用氯氮平，后因尿路感染加用环丙沙星，两天后死亡，测氯氮平血药浓度达2900ng/mL，考虑死因为急性氯氮平中毒。

病例

X小姐，28岁，白人，体型肥胖（81.8?kg, BMI 39kg/m^2），罹患严重智力残疾，曾出现与精神分裂症表现相一致的行为紊乱。不吸烟。在尝试多种抗精神病药治疗失败后，2009-2012年间，患者维持使用氯氮平口崩片（100mg BID），安非他酮缓释剂型（150mg qam），艾司西酞普兰（10mg qam），N-乙酰半胱氨酸（1200mg BID）及美金刚（10mg BID）治疗。此外，患者还使用左旋甲状腺素片治疗甲减，法莫替丁治疗胃食管反流，鱼油及阿司匹林改善血脂异常，氟替卡松治疗季节性过敏。

死亡前3天，患者两次无明显诱因出现头晕，被照料人员发现后送至急诊。患者本人言语能力受限，据照料人员报告称，近期患者的用药及生活习惯较前并无改变。体格检查提示心率124次/分，呼吸18次/分，体温、血压及血氧饱和度正常。患者本人不配合实验室及放射检查，遂离院回家，医嘱劳拉西泮1mg，每6小时服用一次。

第二天中午，患者状况恢复如常，并配合接受了门诊实验室检查。结果显示，白细胞14.7×10^9/L，中性粒细胞比例84.1%；空腹血糖179mg/dL，肌酐1.5mg/dL，CO2 16mmol/L；电解质、血钙、肝功及渗透压等未见异常。尿常规提示每高倍视野可见白细胞3-4个，可查及细菌。基于上述结果，诊断泌尿道感染，当晚医嘱环丙沙星500mg BID。

2天后的晚上10点左右，患者晕倒，即刻呼叫急诊及开展心肺复苏，送往急诊室后当晚11点宣布死亡。次日上午9:14分进行的尸检并未发现主要器官（心脏、肝、肾、肺）病变线索。 经检测，氯氮平血药浓度达2900ng/mL，而肝脏样本更是高达24,300?ng/mL。死因：急性药物（氯氮平）中毒。

讨论

FDA对细胞色素P450酶系强/中/弱抑制剂的定义如下表：

值得注意的是，本例患者的氯氮平血药浓度于死亡后测定；事实上，氯氮平等亲脂性抗精神病药在死亡个体内可发生重新分布，这一因素须加以考虑。1998年，研究者首次发现，个体死亡后奥氮平在心脏及胆汁中的比例远高于胃部；2003年，研究者针对一例氯氮平患者的死亡后血药浓度产生了疑问：该患者氯氮平剂量稳定在350mg/d，且在死亡前24小时内拒绝服药，但死后心脏样本内的氯氮平血药浓度高达4500ng/mL。

本例患者死于医院，且尸检在死亡后10小时内即得以进行，故氯氮平于死亡后重新分布的影响已被压缩至较低限度。尽管如此，患者肝脏样本内的氯氮平水平仍是股静脉血样的8倍，可见这一再分布过程的迅速。既往有证据显示，股静脉血样的氯氮平水平可于死亡后升高50%；我们可以推测，患者死前氯氮平血药浓度最低为1933ng/mL。鉴于患者不能控制自己的服药安排，没有藏药史，用药依从性好，因此基本能够确定，其骤升的血药浓度与2天前开始使用的CYP1A2强抑制剂环丙沙星有关。

那么从数值上看，环丙沙星究竟导致氯氮平血药浓度上升了多少呢？通过使用Rostami-Hodjegan及其同事基于4963例样本所开发的公式，在没有使用安非他酮时，氯氮平的血药浓度为262ng/mL。由于CYP2D6在氯氮平第1相代谢中扮演的是次要角色，CYP2D6强抑制剂可导致氯氮平水平升高40-70%；若使用70%的上限，患者联用安非他酮后的氯氮平血药浓度为445ng/mL。

基于上文得出的死亡前氯氮平血药浓度（1933ng/mL），可见联用环丙沙星后，患者的氯氮平血药浓度升高至原来的4.5倍以上。这一幅度导致了患者的死亡，也与先前所报道的氟伏沙明相仿。

结语

1997年，文献首次报告了氯氮平与环丙沙星发生相互作用的可能性；2005年，面向使用氯氮平患者的用药指导也进行了修改，但针对死亡转归的报告尚属首次。在处方治疗浓度窗较窄的药物时，临床医师务必高度警惕潜在的药物相互作用，并从可靠信源处获取相关信息。

与CYP1A2强抑制剂联用时：

1、联用前，务必测定氯氮平的基线血药浓度；

2、氯氮平的剂量应降低三分之二；一旦患者诉出现不良反应，则应降低更多；

3、在新药达到稳态，以及对氯氮平的剂量进行相应调整后，务必再次测定氯氮平的血药浓度。

对于存在认知障碍或严重智力残疾的患者而言，避免药物相互作用更加重要，因为这些患者可能难以表述躯体不适，进而酿成恶果。

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附：探讨氯氮平相关死亡个案时需考虑以下因素：

1、是否有服药自杀的情境或病理学证据？

2、近期是否有暴露于氯氮平的证据？（如近期患者逐渐耐受了该药的低血压副作用）？

3、用于测定氯氮平浓度的血液样本是否为解剖前通过外周静脉获取？

4、患者是否联用了其他药物，这些药物是否接受了毒理学分析？

5、氯氮平的剂量及服药方法？

6、患者服用的是片剂还是悬浊液剂型？

7、近期患者的吸烟习惯及氯氮平剂量有无调整？

8、患者是否有物质滥用史？

9、是否对去甲氯氮平的血药浓度进行了测定？

10、死亡前血浆/全血的氯氮平/去甲氯氮平的浓度数据是否可用？

11、是否进行了组织学检查，尤其是心脏和肝脏？

12、是否有肺炎的证据？

13、是否有呕吐、呕吐后吸入及其他消化道相关问题的临床及死亡后证据？