兰德仕说明书

蘭德仕注射劑

Lantus 100Units/ml, solution for injection

衛署菌疫輸字第000728號

本藥限由醫師使用

[藥品名]

含Lantus 100 Units/ml注射液之單次使用注射筆（SoloStar）。

[組成]

每ml注射液含有3.64mg的主成份insulin glargine，相當於100 Units的人體胰島素。

每一個注射匣含有3 ml，等同於300 Units。

Insulin glargine是利用 DNA 重組技術，從大腸桿菌（Escherichia 射部位，以輪流之方式轉換不同的注射部位。

Lantus不可與其它胰島素混合或稀釋。混合或稀釋的結果可能改變其效果，而混合也則可能會引起沉澱。

有關更詳細的處理方法（見[使用及操作說明]節）。

對於以下幾類病人，包括肝功能不全或中度至重度腎功能不全病患，Lantus的使用經驗有限，故無法評估使用上的療效性及安全性（見[警告及注意事項]節）。

[禁忌症]

對Insulin glargine或賦形劑成分（見[賦形劑]節）過敏的病患禁用。

[警告及注意事項]

coli）之K12株所製造的人體胰島素類似物。

賦形劑（見[賦形劑]節）。

[藥物劑型] 注射用液。

Lantus是澄清無色液體。

[臨床特性] [適應症] 糖尿病。

[劑量及用法]

Lantus可使用於成人，青少年及6歲以上（含6歲）之糖尿病患。 本製劑的效力是以 Units來表示。Units這個單位為Lantus所專用，它與IU或其他用以表示胰島素類似物效力的單位並不相同（見[藥效學性質]節）。

Lantus含作用時間較長的胰島素類似物insulin glargine，故可於一天中任選某一時間，但固定於每天同一時間注射一次。

應依病患個別狀況調整insulin glargine劑量。對於第2型糖尿病患，可以與口服抗糖尿病藥併用。 兒童

兒童患者於晚間注射Lantus之有效性及安全性已有實證。至於6歲以下兒童因使用經驗有限，故無法評估Lantus使用的療效及安全性。

從其他型胰島素轉換至Lantus

從中效型或長效型胰島素改換成Lantus時，可能需要改變基礎胰島素（basal insulin）劑量，而且併用的治療糖尿病方法也可能需要調整（調整短效型(regular)胰島素或快速作用型胰島素類似物追加的劑量和時間，或口服治療糖尿病藥的劑量）。

一天兩次NPH（中效型）胰島素療法換成一天一次的Lantus時，第一週的基礎胰島素劑量應減少20%至30%，以減少夜間或清晨發生低血糖的風險。

第一週減少基礎胰島素劑量時，至少應由提高隨進餐時間胰島素注射量來補足，隨後再依病患個別狀況調整劑量。

如同其他胰島素類似物一樣，因形成人體胰島素抗體而需要用高劑量胰島素治療之病患，在使用Lantus後，對胰島素的反應可能改善。

在轉換藥物期間及轉換後的前幾週，建議應仔細監測病患之代謝情形。

改善代謝控制可能使胰島素敏感度增加，因此可能需要再調整胰島素之劑量。例如病患體重或生活型態改變，投藥時間改變，或其它可能促使低血糖症或高血糖症容易發生的情況發生時，即可能需要調整劑量（見[警告及注意事項]節）。

[用法]

Lantus採皮下注射方式給予。

Lantus不能予以靜脈注射。Lantus之作用效果長，係與其皮下注射方式有關；以靜脈注射可能造成重度低血糖症。

由腹部、三角肌或大腿注射insulin glargine後，其血清中胰島素或葡萄糖濃度在臨床上並無差異性。每次注射應該在指定之幾個注

Lantus不適合作為治療糖尿病酮酸中毒的胰島素之選擇，而應選擇靜脈注射短效型胰島素。

青少年、6歲及6歲以上兒童使用Lantus的有效性及安全性已被證實。

對於6歲以下兒童、肝功能不全或中度至重度腎功能不全病患，使用Lantus的經驗有限，故無法評估使用上的療效性及安全性（見[劑量及用法]節）。

腎功能不全之病患由於胰島素代謝降低，胰島素之需求量可能減少。老年人則因腎功能逐漸退化，可能導致胰島素需求量減少。

重度肝功能不全之病患，由於糖質新生作用及胰島素代謝下降，而使胰島素需求量可能減少。

當血糖控制不良，或有低血糖症或高血糖症的情況時，考慮調整劑量之前應先評估下面可能的因素：病患遵囑性、注射部位與注射方法是否正確或其他相關的因素。

低血糖症

低血糖症發生的時間，會受到使用之胰島素作用類型的影響，因此治療方式改變可能會影響低血糖發作的時間。因Lantus能提供較穩定且持久的基礎胰島素，故發生低血糖的機會夜間較少，清晨較多。

發生低血糖症對於下列病患在臨床上可能發生危險性：冠狀動脈或供應腦部的血管狹窄（低血糖症可能造成心臟或腦部併發症），以及罹患增生性視網膜病變病患，尤其是未用光凝固療法者（低血糖可能引發暫時失明（transient amaurosis）的危險性）。應特別注意上述病患之反應，並加強血糖監測。

病患應該特別注意低血糖症的警訊可能減少的幾種情況。在下列情況，低血糖症的警訊可能改變、比較不明顯或完全消失：

- 血糖控制有明顯改善者， - 低血糖症緩慢出現者， - 高齡患者，

- 從動物胰島素轉換至人體胰島素， - 患有某些自主神經病變者， - 長期性糖尿病患， - 患有精神疾病，

- 併用其他特定藥物治療（見[藥物交互作用]節），

在這些情況下，病患在並未注意到有低血糖前，即可能已發生重度低血糖症（甚至喪失意識）。

長效型皮下Insulin glargine可能延長低血糖症恢復的時間。

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如果糖化血紅素值為正常或有降低的情形，應注意是否有復發性或未被檢測出（特別是夜間）的低血糖症發生。

遵照劑量用藥及飲食控制、正確使用胰島素及對低血糖的症狀保持警覺，是減少低血糖症危險性的重要因素。所有增加此危險性的因素都必須要特別嚴密監測，必要時可能需要調整劑量，這些因素包括： - 改變注射部位。

- 增加胰島素的敏感度（如:去除壓力）。 - 不當的運動或運動量增加。 - 併發性疾病（如:嘔吐、腹瀉）。 - 不當飲食。 - 漏掉進食。 - 喝酒。

- 某些代償性不全的內分泌異常（如：甲狀腺功能減退或腦下垂體前葉或腎上腺皮質功能不全）。 - 併用其他藥物治療。

併發疾病

若中途有疾病併發時，需要加強監測病患之代謝情形。許多情況下，需要進行尿酮檢查，或調整胰島素劑量。通常胰島素需求量要增加。第一型糖尿病病患至少必須持續且規律地攝取少量的碳水化合物，即使他們只能少量進食或無法進食或甚至發生嘔吐等，也絕對不能完全捨棄胰島素。

[藥物交互作用]

有些藥物可能會影響葡萄糖的代謝，因此可能需要調整insulin glargine的劑量。

併用口服抗糖尿病藥、ACE抑制劑、disopyramide、fibrates、fluoxetine、MAO抑制劑、pentoxifylline、propoxyphene、水楊酸鹽（Salicylates）、或磺胺類（sulfonamide）抗生素等，都可能會增加降血糖效果而容易造成低血糖症。

併用皮質類固醇、danazol、diazoxide、利尿劑、glucagon、isoniazid、雌激素及黃體素（如口服避孕藥）、phenothiazine衍生物、somatropin、擬交感神經作用藥（如腎上腺素【adrenaline】、salbutamol、terbutaline）、甲狀腺荷爾蒙、非典型抗精神病藥物（如clozapin and olanzapine）或蛋白質酵素抑制劑可能會減弱降血糖效果。

β-抑制劑、clonidine、鋰鹽或酒精可能會加強或減弱胰島素的降血糖效果;而pentamidine可能造成低血糖症，有時候又接著發生高血糖症。

此外，β-抑制劑、clonidine、guanethidine、reserpine等藥物由於其交感神經抑制作用，可能會減弱或甚至完全抑制腎上腺反調節機制。

[懷孕或授乳] 懷孕

沒有懷孕時期使用insulin glargine的隨機對照臨床資料。從大量(超過1000位孕婦的使用結果)的上市後監測資料顯示，insulin glargine對於懷孕無特定的不良影響，也沒有導致特定的畸形或胎兒/新生兒毒性。

動物實驗也未證實對於懷孕、胚胎發育或胎兒生長、分娩或產後發育有任何直接的損害。（見[臨床試驗前安全性資料警告及注意事項]）

糖尿病或妊娠型糖尿病的婦女在懷孕期間需保持良好的代謝控制，以避免高血糖的不良反應。如臨床上需要，Lantus可使用於懷孕婦女。

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在懷孕初期前三個月，胰島素需求量可能會減少，但隨後的三到六個月通常會增加。生產後胰島素的需求量又立刻減少（增加低血糖症的危險性），故小心監測血糖很重要。

授乳

授乳婦女可能需要調整劑量及控制飲食。

[開車或操作機械的影響]

低血糖症、高血糖症或例如視力受損的結果，可能會影響注意力及反應力，因此可能在某些重要的活動進行中造成危險（例如開車或操作機械）。

須告知病人在開車時要注意避免低血糖症的發生，這對那些忽略或無法辨識低血糖症警訊的病患或經常出現低血糖症的病患特別重要。在這些情況下應慎重考慮患者是否適合開車或操作機械。

[副作用] 低血糖症

低血糖症是胰島素補充療法最常見的副作用，當胰島素劑量超過需求量時即可能發生。

以下是根據系統性器官分類及發生率的遞減順序（極常見：＞1/10；常見：＞1/100，＜1/10；不常見：＞1/1,000，＜1/100；罕見：＞1/10,000，＜1/1,000；極罕見：＜1/10,000）列出臨床上的相關副作用。

新陳代謝及營養之異常 極常見：低血糖

重度低血糖症特別是復發時可能會導致神經損害。而嚴重或過久的低血糖症可能致命。

許多病人在神經血糖過少（neuroglycopenia）出現前會先出現腎上腺反調節機制。一般來說，若血糖下降得越快，則腎上腺反調節機制及其症狀就會越明顯。

神經系統之異常

非常罕見：味覺異常

眼睛異常

罕見：視力受損

血糖濃度明顯變化可能造成短暫性視力受損，原因是眼晶體膨脹度（turgidity）及折射率暫時改變。 罕見：視網膜病變

長期良好的血糖控制會降低糖尿病視網膜病變進展的危險性。然而，胰島素過度治療使得血糖濃度突然改善可能導致短暫性糖尿病視網膜病變的惡化。對於患有增生性視網膜病變之病患，特別是未用光凝固療法治療者，可能會因重度低血糖症而引起短暫性失明。

皮膚及皮下組織異常

如同任何胰島素治療，注射部位有可能出現脂肪代謝障礙（lipodystrophy），因而延緩胰島素的局部吸收效果。經常更換注射區域內的注射部位有助於降低或避免這些反應。 常見：脂肪組織增生 不常見：脂肪組織萎縮

肌肉骨骼及結締組織之異常 極罕見：肌痛

一般性異常及注射部位之情形及過敏反應

常見：注射部位的反應

這些反應包括變紅、疼痛、搔癢、蕁麻疹、腫脹或發炎，對胰島素的這些輕微反應大多數都會在幾天或幾週內消失。

罕見：水腫

胰島素有可能引起罕見的鈉滯留及水腫，特別是之前的代謝情況控制不佳，而在胰島素加強治療後獲得改善者。

中毒傷害及併發症 未知：用藥錯誤

曾有用藥錯誤之報導，特別是意外注射其他短效型胰島素而非insulin glargine。

兒童

一般說來，年齡≦18歲者與年齡＞18歲者在使用本品的安全性上並無差異。

根據藥品上市後監測的資料顯示，年齡≦18歲的患者相較於年齡＞18歲者，其相對較常出現的副作用為注射部位的反應（注射部位疼痛、注射部位反應）及皮膚反應（皮疹、蕁麻疹）。

目前尚無年齡≦6歲的臨床安全性資料。

[過量] 症狀

胰島素過量可能導致重度、長期或致命性的低血糖症。 處置

輕度低血糖症通常可使用口服碳水化合物治療。也可能需要調整劑量、飲食形態或運動。

昏迷、抽搐或有神經性損傷等較重度的低血糖症，可用肌肉或皮下注射之glucagon或靜脈注射濃縮葡萄糖溶液來加以治療。低血糖症恢復後仍可能再發，因此需要持續吃碳水化合物並觀察。

藥理性質 [藥效學性質]

藥理分類：抗糖尿病藥。胰島素及其類似物，長效型。 ATC編碼：A10A E04。

Insulin glargine是人體胰島素類似物，在中性pH值下溶解度低。在酸性pH環境如Lantus注射液（pH值為 4）中會完全溶解。在注入皮下組織後，酸性溶液會被中和形成微細沉澱物，持續釋出少量的insulin glargine，因而有平穩、無尖峰並且可預測的藥物濃度/時間曲線圖，且作用時間長。

Insulin glargine被代謝成M1、M2二種活性代謝物(請參考

胰島素受器結合：體外試驗顯示Insulin glargine及其代謝物M1、M2於人類胰島素受器的親和力與人類胰島素相似。

IGF-1受器結合：Insulin glargine於人類IGF-1受器的親和力約為人類胰島素的5至8倍(但較IGF-1低約70至80倍)，然而M1及M2於IGF-1受器的親合力則稍低於人類胰島素。

在第一型糖尿病病患中的總療效胰島素濃度(包含Insulin glargine及其代謝物)明顯低於結合半數IGF-1受器，進而活化後續由IGF-1受器起始的有絲分裂-細胞增生途徑所需的濃度。內生性IGF-1的生理濃度可以活化有絲分裂-細胞增生途徑；然而胰島素治療(包含Lantus療法)產生療效的濃度大幅低於活化IGF-1途徑所需的藥理濃度。

胰島素與insulin glargine的主要作用都是調節血糖的代謝。胰島素及其類似物藉由刺激週邊組織葡萄糖的回收，特別是骨骼肌或脂肪等組織，以及抑制肝臟生成葡萄糖來達到降血糖的作用。

臨床藥理試驗發現，靜脈注射同劑量insulin glargine和人體胰島素具有相同的效果。如同所有類型的胰島素，insulin glargine作用的時間會受運動或其他因素的影響。

以健康受試者或第1型糖尿病患所進行的euglycaemic clamp（正常血糖注入技術）試驗發現，皮下注射的insulin glargine的起始作用比起NPH（中效型）人體胰島素來得慢，而作用的曲線較平穩、無尖峰，且作用時間長。

下圖顯示病患使用後的效果：

Insulin glargine因為吸收速率較慢，故作用時間長，一天用藥一次

即可。胰島素和insulin glargine的作用時間可能會因個體內與個體間的差異而有所不同。

一臨床試驗發現，對於健康受試者和第1型糖尿病患，靜脈注射人體胰島素和insulin glargine所造成的低血糖症或反調節荷爾蒙反應的症狀接近。

[臨床試驗]

ORIGIN Trial (Study 4032)

ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention)是一項全球性、多中心、隨機分派、二因子實驗設計（2x2 factorial design）的研究，這項研究共收納了12,537名心臟血管風險高之空腹血糖異常（IFG）或血糖耐受不良（IGT）（佔12%），或接受≦一種口服抗糖尿病藥物治療的第2型糖尿病患者（佔88%）。受試者以隨機方式分配至Lantus治療組（6264名）（劑量慢慢調整至使空腹血糖值（FPG）降至95 mg/dL（5.3mM）或更低）或標準照護組（6273名）。所有受試者於試驗基準點的平均年齡為63.5歲，糖尿病史平均為5.8年，糖化血色素的中位數為6.4%。研究的追蹤期間中位數約為6.2年。.

當研究結束時，隨機分配至Lantus治療組的病患仍有81%持續接受治療。在整個追蹤期間，Lantus治療組的治療期間糖化血色素值（HbA1c）中位數為5.9%~6.4%，標準照護組為6.2%~6.6%。Lantus治療組在經過劑量調整後，其空腹血糖值之中位數於研究期間皆能達到目標值（≤95mg/dL）。

嚴重低血糖發生率（每年每100名受試者中的受影響人數）在Lantus治療組為1.05，在標準照護組則為0.30。總括來說，兩組受試者在6年研究期間的嚴重低血糖發生率為3.7%（每人每年的發生率約為0.6%）。受試者從基準點至最後一次治療訪視期間的體重變化中位數為Lantus治療組比標準照護組多了2.2 kg。

本研究的第一項主要複綜合療效指標為首次出現心血管疾病死亡、非致死性心肌梗塞、或非致死性中風的時間，第二項主要複綜合療效指標為首次出現任何第一項主要事件、或進行血管重建手術（心臟、頸動脈、或周邊血管），或因心衰竭而住院的時間。

次要療效指標為所有原因之死亡、小血管病變複合指標。

相較於標準照護，Lantus治療組並未改變心血管疾病或心血管疾病死亡的相對風險，兩組在兩項主要複綜合療效指標、組成指標的個別項目、所有原因死亡及小血管病變的複合指標皆無差異。

[藥物動力學]

與人體NPH（中效型）胰島素相比，皮下注射insulin glargine後，

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在健康受試者與糖尿病患之胰島素血漿濃度圖顯示本藥吸收慢、時間長，未出現尖峰濃度。

此濃度與insulin glargine藥動學時間曲線圖一致。上圖圖1顯示Insulin glargine及NPH胰島素隨時間變化的作用圖。

一天一次的insulin glargine，於首次注射後2至4天內藥物濃度達到穩定狀態。

Insulin glargine和人體胰島素以靜脈注射時，兩者清除的半衰期接近。

健康受試者及糖尿病患在皮下注射Lantus後，Insulin glargine在Beta鏈羧基（caboxyl）末端會迅速被代謝，形成二種活性代謝物M1(21A-Gly-insulin)及M2(21A-Gly-des-30B-Thr-insulin)。

在血漿中主要的化合物為代謝物M1。M1的量會隨Lantus投與劑量而增加。藥物動力學及藥效學研究顯示皮下注射Lantus產生的療效主要基於M1的量。大部分受試者無法偵測到Insulin glargine及代謝物M2，而能被偵測到的其濃度與Lantus投與劑量無關聯。

臨床試驗中，insulin glargine組根據年齡、性別的組間分析，並未發現和整個試驗群組有任何安全性或療效的差異。

兒童：第1型糖尿病病童（年齡從2歲至小於6歲）的藥物動力學已在一項臨床試驗中進行評估。對於接受insulin glargine治療的兒童，其insulin glargine及代謝物M1 & M2的“最低”血漿濃度與成人血漿濃度的模式類似，這表示長期接受insulin glargine治療的兒童，並無insulin glargine或其代謝物累積之證據。

[臨床試驗前安全性資料]

從藥理學安全性、重複劑量毒性、生殖毒性、基因毒性、致癌性的傳統試驗所得的臨床試驗前安全性資料顯示，並未發現對人體有任何的危險性。

藥物特性 [賦形劑]

氯化鋅（zinc chloride）、間-甲酚（m-cresol）、甘油（glycerol）、鹽酸（hydrochloric acid）、氫氧化鈉（sodium hydroxide）、注射用水。

[不相容性]

Lantus不可與其他藥品混合。請務必確保注射筒內不含有其它藥品殘留。

[保存期限] 依外盒標示。

注射筆開啟後保存期限：4週。

[儲存]

儲存於2℃至8℃（冰箱中冷藏）。 存放在外包裝紙盒內。

請勿冷凍。注射匣請勿置入冷凍室或冷凍盒中。

第一次使用前，注射筆需先存放在室溫下1到2小時。

使用期間請勿儲存在高於25℃的環境。開封後的注射筆不要放入冰箱。

[包裝]

3 ml第一類無色玻璃注射匣，附有黑色三溴甲烷（bromobutyl）橡膠柱塞（plunger）及有聚異戊二烯（polyisoprene）的黑色三溴甲烷膠塞（rubber stopper）之凸緣鋁蓋。每一注射匣含有3ml的注射液（含300 Units Insulin glargine）。有5支注射匣裝可供選擇。

[使用及操作說明]

使用前先檢查注射匣。溶液需是透明、無色、無固體顆粒，而且像水一樣時才能使用。因為Lantus是溶液，使用前不需要再振搖。 用完的筆不可以重覆使用，並且應該適當地丟棄之。 為了避免可能的疾病傳播，每支筆應只限用於一個病人。

胰島素注射筆的操作

使用SoloStar前，應詳細閱讀包裝內含之說明書的使用說明。

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胰島素注射筆的概要圖解

SoloStar使用上的重要資訊：

 每次使用前，必須小心地先套上新的針頭並進行安全性測

試。只有與SoloStar相容的針頭才可以使用之。  應特別小心以避免意外被針頭扎傷及造成感染。

 若SoloStar已經損壞或當您不確定其是否能正常運作時，應避

免使用之。

 應多準備一支SoloStar以備不時之需，例如SoloStar遺失或損

壞時。

儲存說明

請參考說明書中（見[儲存]節）關於SoloStar的儲存條件。

若SoloStar儲存於冷藏室，則應在注射的1-2小時前先將其自冷藏室中取出，以使之回復至室溫。冰冷的胰島素在注射時會較為疼痛。 根據當地主管機關的規定，使用過的SoloStar應該丟棄之。

保存

應避免SoloStar受到灰塵及污物所污染。您可用濕布擦拭SoloStar的表面。請勿弄濕、清洗或潤滑胰島素筆，這可能會使其損壞。 SoloStar是針對使用上的準確性及安全性而設計。因此操作上應小心。應避免可能造成SoloStar損壞的情況。若您懷疑您的SoloStar可能已經受損，應使用一支新的胰島素筆。

步驟 1. 檢查胰島素

應先檢查胰島素筆上的標籤，以確定含有正確的胰島素。Lantus SoloStar的外觀為灰色，注射鈕則為紫色。移除筆蓋後，應同時檢查胰島素的外觀：胰島素溶液應為澄清、無色、無肉眼可見的固體顆粒、其稠度應與水類似。

步驟 2. 套上針頭

只可使用與SoloStar相容的針頭。每次注射都應使用新的無菌針頭。 移除筆蓋後，應小心地將針頭直直的套入胰島素筆上。

步驟 3. 進行安全性測試

每次注射前都應先進行安全性測試，以確保胰島素筆及針頭能正確使用並移除氣泡。

將劑量選擇至2的位置。接著移除針頭的內蓋及外蓋。

握筆時應將針頭朝上，並以手指輕敲胰島素儲存區，以使所有的氣泡都能上升至針頭處。 然後，將注射鈕完全壓下。

若胰島素可自針尖流出，則代表筆及針頭都能正常運作。若針尖無胰島素出現，則應重覆步驟3，直到胰島素流出針尖為止。

步驟 4. 選擇劑量

劑量的設定以每次 1 Unit來增減，從最低的 1 Unit 至最高 80 Unit。若所需的劑量超過 80 Unit，則應該給予2次或2次以上的注射。

進行安全性測試時，劑量窗口應指在“0”的位置。之後再選擇劑量。

步驟 5. 注射劑量

病患的健康照護專業人員應告知病患注射的技巧。針頭應插入皮膚。

注射鈕要完全壓下。針頭拔出前，應壓住注射鈕10秒。這是為了確保胰島素的劑量能完全被注射進去。

步驟 6. 移除並丟棄針頭

每次注射完畢，應將針頭移除並丟棄之。這樣做可防止污染及/或感染、空氣進入胰島素儲存區及胰島素的滲漏。針頭切勿重覆使用。

針頭移除與丟棄時應特別小心。遵照操作安全之建議移除並棄置

針頭（例如，單手套上蓋子的技巧）可降低被針頭意外扎傷及感染的風險。

筆蓋應重新蓋於筆上。

製造廠：Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Germany

藥商：賽諾菲股份有限公司

地址：台北市復興北路337號12, 13, 14樓

23-Jul-2013, CCDS v16

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