地西泮亚微乳注射液处方及制备工艺的研究
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地西泮亚微乳注射液处方及制备工艺的研究
王艳娇，王涛，李芳，何海冰（沈阳药科大学药学院，沈阳１１００１６）
［摘要］
目的：确定地西泮亚微乳注射液的制备处方及工艺。方法：采用二级高压均质法制备地西泮亚微乳
注射液，分别考察了高压均质条件，油相组成，乳化剂及稳定剂用量，ｐＨ调节，灭菌过程对制剂稳定性的影响。结果：采用１５％油相（ＭＣＴ与ＬＣＴ等比例混合），１．２％豆磷脂，０．０６％油酸钠，２．５％甘油，均质前调节至ｐＨ８．０，以
２０℃，８０
ＭＰａ压力均质６～１０次，所制备的地西泮亚微乳注射液在４～２５℃下１２个月内理化性质没有明显变化。
结论：本品具有良好的物理化学稳定性。
［关键词］
地西泮；亚微乳；处方；制备工艺
［中图分类号】Ｒ９４４．１；Ｒ９７１．６［文献标识码］Ａ［文章编号］１００３—３７３４（２００７）０２—０１４２—０５
Ｏｐｔｉｍａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｄｉａｚｅｐａｍ
ｓｕｂｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄｅｍｕｌｓｉｏｎｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ
ＷＡＮＧＹａｎ－ｊｉａｏ，ＷＡＮＧＴａｏ，ＬＩＦａｎｇ，ＨＥＨａｉ—ｂｉｎｇ
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［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ
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ｃｒｏｎｉｚｅｄｅｍｕｌｓｉｏｎｆｏｒ
ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｄｉａｚｅｐａｍ
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ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ，ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｏｉｌｐｈａｓｅ，ｑｕａｎｔｉｆｙｏｆｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒａｎｄｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ，ｐＨｖａｌｕｅａｎｄｓｔｅｒｉ—
ｌｉｚａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｄｕｒｅ，ｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ
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４～２５℃ｆｏｒ１ｙｅａｒ．
Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｄｉａｚｅｐａｍｓｕｂｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄｅｍｕｌｓｉｏｎｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎｗａｓａｔｔａｉｎａｂｌｅ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｄｉａｚｅｐａｍ；ｓｕｂｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ
ｅｍｕｌｓｉｏｎ；ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ；ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ
地西泮在水中溶解度仅为０．０５ｍｇ・ｍＬ～，且在分配在油相或油水界面，避免了直接与水接触；对于生理范围内不随ｐＨ值变化，市售地西泮注射液使易水解或对ｐＨ值变化敏感的药物，这种“隔离”起用４０％丙二醇和１０％乙醇做共溶剂，其中还含有苯到了增加稳定性的作用；油的种类、乳滴粒径及表面甲醇和苯甲酸…。有机溶剂对注射部位及血管刺电荷的电性、数量等因素直接影响静脉乳剂的体内激性较大，严重时患者常常会发生血栓性静脉分布，通过调节这些因素可使静脉乳剂携带的药物炎口。。虽然使用前稀释能够减轻疼痛，但是由于地向特定部位浓集，形成一定的靶向性，从而改善药物西泮溶解度随着有机溶剂比例的下降显著降低，导致的体内分布，使其更好地发挥疗效；可有效降低注射药物溶解能力迅速改变，在注射部位析出沉淀，引起时的刺激性，增加使用时的顺应性∞。。
局部组织的损害，限制了地西泮的应用及推广＿’４１。
地西泮亚微乳注射液已由多家公司研制并在欧以乳剂作为脂溶性及疏水性药物的载体已经比洲上市，商品名Ｄｉａｚｅｍｕｌｓ＠，Ｄｉａｚｅｐａｍ—Ｌｉｐｕｒｏ＠，Ｓｔｅ—较广泛的应用于临床，在乳剂中有相当一部分药物
ｓｏｌｉｄ＠，由于其处方中使用了乙酰化单甘油酯，经查
｛％ｅ噜：％：％：％￥每￥每￥刁ｓ每￥每ｓ每ｓ寻ｓ辞ｅ啤ｓ每ｅ峰ｅ唏ｓ耳ｉ％：‰：％：％：％ｅ唏￥刁ｅ唏ｅ啤ｅ峰ｓ寻ｅ噜ｓ年：％ｃ％：％：％：％：％：％：％ｅ啤ｓ年ｅ啤ｅ噜：％￥寻ｅ唏ｅ匀ｅ啤ｅ喀［４］
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ＷＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ＵＳ，ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ
ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ＵＳ，６４９５６８５［Ｐ］．２００２一１２—１７．
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ＭＡＥＤＡ
Ｃ，ＹＯＳＨＩＫＡＷＡ
Ｓ，ＩＩＳＨＩ
Ｅ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒ
ｔｈｅｍａｎｕｆａｃ—
［５］
ＳＩＮＧＥＲＣ，ＬＩＢＥＲＭＡＮＡ，Ｆ１ＮＫＥＬＳＴＥＩＮＮ．Ｎｏｖｅｌ
ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｔｕｒｅ
ｏｆａｎｈｙｄｒｏｕｓ，ｓｏｌｖｅｎｔ—ｆｒｅｅ
ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅｃｒｙｓｔａｌｓ：ＥＰ，１２０９１５９
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［６］
ＩＭＡＭＩＹＡ
Ｙ，ＭＡＥＤＡ
Ｃ，ＬＩＳＨＩ
Ｅ，ｅｔａ１．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｐｒｅｐａｒｉｎｇ
编辑：王宇梅／接受日期：２００６—０９—１８
一１４２一
万
方数据
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询国内尚未销售，本研究拟寻求其他辅料，制备具有良好稳定性的同类制剂…。
仪器与试剂
ＤＳ一１高速组织捣碎机（上海标本模型厂），ＮＳｌ００１Ｌ高压均质机（Ｖｉａ
Ｍ．ｄａＥｒｂａ，ＰＡＲＭＡ，Ｉｔａ—
ｌｙ），ＸＳＺ—Ｇ型光学显微镜（重庆光学仪器厂），
ＮｉｃｏｍｐＴＭ
３８０动态光散射粒度测定／Ｚ一电位测定仪
（ＳａｎｔａＢａｒｂａｒａ，ＵＳＡＰＳＳ），８０—２型离心机（上海手
术器械厂），ｐＨＳ一２５０精密ｐＨ计（上海理达仪器厂），旋转水浴灭菌器（自制），Ｊａｓｃｏ高效液相色谱仪（日本Ｊａｓｃｏ公司）。
地西泮原料药（湖北中天爱百颗药业有限公司），注射用大豆油（１０ｎｇｃｈａｉｎ
ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ，ＬＣＴ）
（铁岭北亚注射用油厂），注射用中链脂肪酸甘油酯
（ｍｉｄｄｌｅ
ｃｈａｉｎ
ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ，ＭＣＴ）（德国Ｌｉｐｏｉｄ＠公
司），注射用豆磷脂（德国Ｄｕｇｇｕｓａ１７０），泊洛沙姆Ｆ一６８（德国ＢＡＳＦ公司），注射用甘油（浙江遂昌甘油厂），油酸钠（上海东尚实业有限公司），注射用水（沈阳军区总医院药剂科），乙二铵四乙酸二钠（ＥＤ—ＴＡ一２Ｎａ）（杭州余杭利人医药化工有限公司）。
方法与结果
１
亚微乳注射液的制备
将注射用甘油（２．５％）、油酸钠（０．０６％）和
ＥＤＴＡ一２Ｎａ（０．０００５％）分散于适量注射用水中，７０℃搅拌至全部溶解；将地西泮、豆磷脂（Ｉ．２％）加入至由ＭＣＴ和ＬＣＴ组成的混合油相（１５％）中，８０℃下搅拌至油相均匀，然后缓慢加入高速组织捣碎机（１０
０００
ｒ・ｍｉｎ“）的水相中，搅拌３０ｒａｉｎ；所得初乳以
０．１
ｍｏｌ・Ｌ。１氢氧化钠或盐酸溶液调节至ｐＨ８．０，注
射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，２０℃下，８０ＭＰａ压力均质６～１０次；装瓶，氮气封罐，１００℃旋转水浴灭菌３０ｍｉｎ，冰水浴迅速降温即得。２粒径及￡一电位的测定
２．１
粒径的测定方法采用ＮｉｃｏｍｐＴＭ３８０动态光
散射粒度测定／Ｚ一电位测定仪，将样品用过０．２２／ｚｍ微孔滤膜的注射用水稀释约５０００倍，立即放入样品池内，将光强度调节至３００Ｈｚ左右，光源为ＨｅＮｅ激光（Ａ。＝６３３ａｍ），将操作参数中温度设为测定时室温，开始测定，保持测定至Ｔｉｍｅｈｉｓｔｏｒｙ曲线趋于直线时停止测定，保存数据。
取本品用５０％甘油稀释１倍，用５００倍显微镜观察，在随机选定的４０个视野（边缘区域除外）内，乳滴８０％应在１／ｚｍ以下，不得有＞５／ｚｍ的乳滴存在。
万
方数据生垦堑堑苤查！！塑生箜！！鲞箜！塑
２．２誊－电位的测定方法
采用ＮｉｃｏｍｐＴＭ３８０动态
光散射粒度测定／Ｚ．电位测定仪，将样品以注射用水稀释５０倍，放入样品池内，将光强度调节至２
０００
Ｈｚ左右，光源为ＨｅＮｅ激光（Ａ。＝６３３ｎｍ），散射角０＝１８．９０，室温下测定。３游离脂肪酸的测定
精密量取本品２ｍＬ，加到１０ｍＬ乙醚一乙醇（１：１）的混合液（临用前加酚酞指示液０．２ｍＬ，用氢氧化钠滴定液（０．１ｍｏｌ・Ｌ“）调制微显粉红色）中，振摇使完全溶解（可缓慢加热回流助溶）用氢氧化钠滴定液（０．１ｔｏｏｌ・Ｌ。）滴定，至粉红色持续３０ｓ不褪色。本品２ｍＬ所消耗的氢氧化钠滴定液（０．１ｍｏｌ・Ｌ。１）的量不得超过０．４
ｍＬ。
４降解产物的测定
４．１供试品溶液的制备取本品１ｍＬ，加乙醚５
ｍＬ，
甲醇１５ｍＬ，超声５ｍｉｎ，用甲醇定容至２５ｍＬ，即得供试品溶液。
４．２对照溶液的制备
精密量取供试品溶液０．５
ｍＬ，置５０ｍＬ量瓶中，加流动相稀释至刻度。４．３测定取对照溶液２０肛Ｌ注入高效液相色谱仪，调整仪器灵敏度，使主成分的峰面积能满足正确积分的要求。精密吸取供试品溶液和对照溶液各２０弘Ｌ，分别进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的２倍。供试品溶液的色谱图中各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主成分峰面积（≤１％）。５高压均质温度的考察
随着均质次数的增加及压力的升高，样品的温度会逐渐升高，过剩的热量会影响样品的稳定性，因此一般工业生产用的高压均质机内部装有冷热循环管以控制温度。本实验选取１０，２０，４０℃共３个温度考察高压均质过程中温度的控制对亚微乳制备的影响，高压均质操作参数为８０ＭＰａ，６次。
温度对亚微乳的性质有较大影响，其中，１０℃时乳剂较黏稠，镜检≥１．０肛ｍ乳滴量（５．８±１）个
（ｎ＝５）；４０ｏＣ时外观良好，但镜检≥１．０／ｚｍ，乳滴量（６．０±０．８）个（ｎ＝５）；２０ｏＣ均质时可获得最佳效果，镜检未发现大粒子。
６
高压均质压力及循环次数的考察
本实验采用ＮＳ１００１Ｌ高压均质机的二级均质
过程，其中一级阀的最大调节压力为１５０ＭＰａ，二级阀的最大调节压力为１５ＭＰａ。由于高压均质机过程中二级阀的主要作用是缓冲压力及改善样品黏度，并非影响样品的粒径及分布的主要因素，因此根据厂家建议本实验将二级阀的压力恒定为一级阀压
一１４３—
鱼！！！！！！！！！翌！！！！盟！！望型ｇ！！！！！：！！！：！！盟！：！
空垦堑堑盘查！！盟至星！！鲞星！塑
力的１／１０，主要考察了一级阀压力对亚微乳的影响。考察范围为６０～１００ＭＰａ，每个样品均质１０次，操作过程中均质温度控制在２０℃，粒径数据采用高斯强度分布表示。见图１。
粒和降低乳粒粒径的作用十分显著；但当平均粒径达到平台值（２００ｎｍ以下）时，无论均质压力的升高或者均质次数的增加都不能进一步改变乳粒的状态，更需说明的是，过高的压力及多次的循环会促使油滴动能增加，相互碰撞加速，导致部分粒子合并，即所谓亚微乳系统出现了超负荷（ｏｖｅｒｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）现象＂ｏ。综合以上考察结果，地西泮亚微乳在２０℃下，以８０ＭＰａ的压力高压均质６～１０次即可以得到粒径在２００ｎｍ左右、分布较均匀的载药亚微乳。７油相组成的考察
图１不同均质压力对亚微乳粒径（Ｄ，。和Ｄ９９）的影响
本实验固定处方其他组成不变，结合地西泮溶解性质¨。并参照国外类似制剂处方，确定油相总量为处方量的１５％，考察了不同比例ＭＣＴ与ＬＣＴ组成对亚微乳稳定性的影响。见表１。
结果表明均质６次内，随着均质压力的增大，亚微乳的平均粒径（Ｄ，。）和９９％累计分布值（Ｄ，，）会一直减小，其中８０ＭＰａ和１００ＭＰａ对于均匀分布乳
表１
油相组成对亚微乳灭菌前后及室温留样６个月稳定性的影响
当ＭＣＴ用量＞１０％时，灭菌后制剂表面会出现细小油滴，说明制剂此时不稳定；在室温留样试验中，处方１有药物晶体析出，处方２和处方３在６个月时外观状态良好，但从Ｎｉｃｏｍｐ分布强度图谱（图
２）观察，处方２灭菌后大多数小乳粒聚结成大粒子，体系处于不稳定状态，贮藏运输中的差异可能会造成乳粒的进一步合并…，所以最终我们确定油相组成为大豆油７．５％，ＭＣＴ
７．５％。
图２不同油相组成的亚微乳Ｎｉｃｏｍｐ分布强度图谱
８豆磷脂用量的考察
本实验固定处方其他组成不变，通过测定灭菌前后粒径变化考察了豆磷脂浓度的影响。见表２。
表２不同乳化剂用量对亚微乳稳定性的影响
处方豆磷脂／％
外观
豆磷脂浓度与粒径呈负相关变化：豆磷脂浓度增加，灭菌前平均粒径减小，粒度分布更均匀，且灭菌后平均粒径变化不大，粒度分布略变窄；但是当豆磷脂用量＜０．９％时，以本实验所确定的工艺条件无法制得亚微乳。
将浓度＞０．９％的３个处方于室温放置１个月，观察其变化，结果除０．９％的处方在放置过程中有油滴析出，后２个处方状态良好，综合制剂成本考
虑，决定将豆磷脂浓度确定为１．２％。
页爵Ｆ———丽
粒径／ｎｍ
．．．——１４４．．．——
万方数据
鱼！ｉ！竺！』！！里坐！！堕！！旦翌ｇ！！！！！：！型：！！盟！：１９油酸钠的用量考察
实验考察了不同用量的油酸钠对亚微乳灭菌前后∈－电位和粒径的影响（亚微乳灭菌后ｐＨ值均为７．７左右）。测定结果见表３。
表３
油酸钠用量对亚微乳‘一电位的影响
灭菌后∈一电位数值增加。不含有油酸钠的处方灭菌后乳剂完全破乳，油水分层。当油酸钠用量为０．０３％时，亚微乳从外观到粒度分布的测定和∈一电位都有较大改善，灭菌后∈一电位绝对值＞２０ｍＶ。随着油酸钠用量的增加，亚微乳的∈－电位绝对值逐渐增加。因此根据实验结果，将本品油酸钠的用量定为０．０６％。
１０
ｐｉｔ值对制剂稳定性的影响
本实验主要以亚微乳稳定性和￡一电位为主要考
察因素，研究了ｐＨ值对地西泮亚微乳的影响。实验方法为：按照所优化处方及方法制备地西泮亚微乳，分别用ｏ．１ｍｏｌ・Ｌ。１的ＮａＯＨ或ＨＣｌ调节ｐＨ值
至５．５，６．５，７．０，７．５，８．０，８．５，９．０后进行高压均
质，充氮气，灌封安瓿，１００
ｏｃ，３０
ｍｉｎ旋转水浴灭
菌。分别考察样品外观、灭菌前后ｐＨ值变化。
试验结果表明，在各ｐＨ值下高压均质过程及灭菌过程均会造成ｐＨ值下降，下降值约为０．２～０．５。当ｐＨ值低于５．５时所制备亚微乳在灭菌后油水分层且ｐＨ值明显降低（约降低１．７左右），这可能是因为较低ｐＨ值下高温灭菌加速了油相和豆磷脂的水解，使得游离脂肪酸大量产生。ｐＨ值＞７．０时亚微乳状态较好，ｐＨ值较低时亚微乳不挂壁，随安瓿旋转沿其内壁迅速滑下；ｐＨ值升高，亚微乳在安瓿内壁均匀铺展，随后缓慢散开。随着ｐＨ值升高，地西泮亚微乳的‘－电位逐渐升高，说明在ｐＨ值６．５～９．０时，ｐＨ值越高制剂可能越稳定。
根据中华人民共和国药典２００５版二部，地西泮普通注射液ｐＨ值在６．０～７．０之间，而乳剂型注射液与含有组成明确的有机溶剂不同，采用天然磷脂作为主要辅料，由于来源不同也会在制备、留样时水解导致制剂ｐＨ值的变化；另外参照国外同类上市制剂将地西泮乳剂ｐＨ值调至８．０，结合磷脂在灭菌后ｐＨ值的变化范围，最终确定在高压均质前将ｐＨ值调至８．０后进行均质、灭菌。
１１
亚微乳灭菌条件的确定
通常注射剂的灭菌条件有１０５℃，４５
ｍｉｎ；
万
方数据堂圄逝堑苤查！！！！生筮！！鲞箜！塑
１００℃，３０ｍｉｎ；１２１℃，１５
ｍｉｎ流通蒸汽灭菌。由于
普通灭菌方法极易造成亚微乳受热不均匀，乳滴合并，所以在灭菌过程中给予适度的均匀分散显得尤为重要。本试验采用自制旋转水浴灭菌器分别在
１００℃，３０ｍｉｎ；１０５℃，４５ｍｉｎ条件下进行灭菌，以及
１２１℃，１５
ｍｉｎ流通蒸汽灭菌。见表４。
表４灭菌条件考察结果
根据以上实验结果表明，地西泮亚微乳在进行旋转水浴灭菌过程（１００℃，３０ｍｉｎ）中，可以保持药物及制剂各种性质的稳定性，因此将本条件作为本制剂灭菌条件。应注意的是在灭菌后应将制剂以冰水浴迅速降温，以尽量避免余热对亚微乳进一步产生影响。
１２长期留样试验
以优化后处方工艺制备亚微乳注射液，于４，２５，３７℃留样考察稳定性。实验结果见图３。
９５
４０
８５
３０宅工Ｑ
、
７５
氇
衄２０‘
６５
５５
１０
０
３
６
９
１２
日２５℃ｐＨｆ，月
一４℃ｐＨ＋４℃｝电位
一３７℃ｐＨ一２５℃｝电位＋３７℃｝电位
５００
４００
蟊３００
露２００
１０００
Ｕ
３
ｂ
Ｈ
１Ｚ
ｔ，月
一４℃粒径哪２５℃粒径口ａ３７℃粒径
一４℃粒度分布
一２５℃粒度分布一３７℃粒度分布
图３
不同温度下地西泮亚微乳主要理化性质经时变化
由图３可以看出地西泮亚微乳注射液基本理化指标变化呈温度依赖性：随着贮藏温度的上升，游离脂肪酸含量增加，ｐＨ值减小显著，∈一电位数值迅速降低，粒度分布明显增大，平均粒径稍有增加。根据制剂在３种温度下的考察结果，确定本制剂储藏温度应在４～２５ｏＣ，不应在较高温度下长时间放置。
讨论
由于油相的黏度及油水界面张力均与温度有关，因此高压均质过程中的温度控制对亚微乳的稳
一】４５—
鱼！！！！！！ｉ！！竺！！！！型！！望竺ｇ！！！！！！！！！：！！型！：！
定性有十分重要的影响。温度低时，油相黏度较大，形成的乳滴粒度大且粒径分布宽；升高温度可以降低油相的黏度，有利于亚微乳的形成，而温度过高会造成乳滴动能增加，相互间加速碰撞，易聚集产生大油滴甚至导致油水分层、乳剂破裂，且温度过高对磷脂的稳定性不利。。
ＭＣＴ相对分子质量较小，有较大的水溶性及较低的ｐＫ。值，不需依赖肉毒碱即可进入线粒体进行快速氧化，在血液循环中的清除速度较快，不易在肝脏中蓄积，这对肉毒碱缺乏的危重患者和新生儿无疑是有利的。ＭＣＴ在水中的溶解度比大豆油大１００倍，能帮助提高脂溶性药物在乳剂中的浓度，但其不足之处：不能提供必需脂肪酸，应用纯ＭＣＴ可引起代谢性酸中毒和神经系统副作用，故常与长链三酰甘油合用以制备脂肪乳¨１。ＭＣＴ的加入增加了地西泮在油相中的溶解度，但是当达到处方量的１０％时，制剂稳定性下降，从处方４的Ｎｉｃｏｍｐ分布强度图谱可以看出灭菌时乳粒聚合形成大粒子，体系极不稳定，临床使用会增加血栓产生的可能性。
￡一电位是微粒表面荷电性质与荷电大小的标志，是影响微粒分散药物制剂行为的重要参数。为了得到稳定的微粒液体体系，∈一电位一般控制
在一２０～一４５ｍＶ范围内。当∈一电位数值较大时，２个乳粒在接近时必须越过相当大的能垒才能接近到范德华力起主导作用的距离并融合，在一般贮存条件下乳粒不可能获得如此大的动能而发生融合现象一。。
油酸钠是一种阴离子表面活性剂，也是亚微乳中常用的添加剂，其作用主要有以下几个方面：①辅助乳化作用。油酸钠能够在形成初乳及高压均质初期迅速地进入界面膜，并在豆磷脂进入膜之前形成短时间内较稳定的膜，利于亚微乳的稳定。②由于油酸钠是弱碱性盐，因此加入至亚微乳中可以调节系统的ｐＨ值。③调节油滴表面电荷作用。油酸钠可以吸附和镶嵌在已形成的乳滴的界面膜上，使乳剂的微粒带有负电荷，产生静电斥力，防止油滴间相互聚合，进而成为乳剂物理稳定的因素之一。
由于三酰甘油和磷脂在高压灭菌时降解产生少量的游离脂肪酸，在预先调节的偏碱性条件下形成新的带电长链酸根，从而使∈一电位降低，同时游离脂肪酸的产生也会导致乳剂ｐＨ值的降低Ｈ。。磷脂的水解同时也导致了乳滴的磷脂膜缺损，油滴外漏。因此比较亚微乳灭菌前后理化性质变化是衡量该类制剂稳定性的重要手段。通过调节灭菌前制剂ｐＨ
—１４６一
万
方数据史国堑堑蓥查！！塑堡箜！！鲞箜！塑
值可以有效控制亚微乳灭菌后及留样期间的物理化学稳定性，包括药物的稳定性、豆磷脂及作为油相的中、长链脂肪酸的稳定性，并且ｐＨ值的变化也会进一步影响亚微乳∈一电位的变化。
一般预测制剂稳定性时，常测定药物在较高温度下随时间的变化，应用Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ方程进行求算，但是高温下除了药物降解速率发生变化外，亚微乳粒的物理稳定性也被破坏，这一变化并不能遵循Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ方程，此时常规方法已不能真正有效的预测制剂稳定性¨…。本试验采用４℃，２５℃，３７℃留样考察稳定性。
［作者简介］
王艳娇（１９６８一），女，讲师，主要从事药物新
剂型及中药现代化研究。联系电话（０２４）２３９８６３４３，Ｅ—ｍａｉｌ：
ｔａｎｇｐｈａｒｍ＠ｓｉｎａ．ｔｏｍ
ｏ
［
参考文献］
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ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ［Ｊ］．Ｊ
Ａｍ
Ｍｅｄ
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编辑：周卓／接受日期：２００６—０６—１５
地西泮亚微乳注射液处方及制备工艺的研究
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
王艳娇， 王涛， 李芳， 何海冰， WANG Yan-jiao， WANG Tao， LI Fang， HE Hai-bing沈阳药科大学药学院,沈阳,110016中国新药杂志
CHINESE JOURNAL OF NEW DRUGS2007,16(2)4次
参考文献(10条)
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引证文献(5条)
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3.刘志宏.宋洪涛 载药脂肪乳的研究进展[期刊论文]-解放军药学学报 2009(6)
4.LI Jian-hui.胡英.QIN Fu-hua.林燕 氯雷他定自乳化释药系统的制备和质量评价[期刊论文]-中南药学 2008(4)5.尹世清.孙维红 地西泮亚微乳注射液大鼠体内药动学[期刊论文]-中国新药杂志 2008(22)
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgxyzz200702015.aspx