变异型心绞痛日本指南

日本冠脉痉挛性心绞痛诊疗指南简介

上海复旦大学附属华山医院心脏科 戚玮琳 范维琥

2008年日本循环学会联合日本冠状动脉疾病学会、日本胸部外科学会、日本心血管介入学会、日本心脏病学会、日本心脏血管外科学会共同发表了关于冠脉痉挛性心绞痛（CSA）诊疗指南。这是由日本循环学会制订的40多个指南之一，也是全球范围内第一个将CSA作为独立疾病进行讨论的指南。

1、形成背景

制订该指南的原因主要有两方面。首先，人们对于CSA的认识逐步深入，发现冠脉痉挛不仅与各种程度的冠状动脉硬化伴发存在，而且也是缺血性心脏病发病的重要因素。现已证实，在一些情况下，冠脉痉挛也参与静息型心绞痛、劳力型心绞痛甚至急性心肌梗死的发生。其次，日本国内的流行病学调查、临床研究以及国际协作研究的结果显示，采用冠脉造影时药物（麦角新碱或乙酰胆碱）诱发冠脉痉挛的试验方法，日本心绞痛患者约有40 ％属于冠脉痉挛性心绞痛，发生率明显高于欧美患者，而且这些患者冠脉非痉挛部位的紧张度也增加，与欧美患者有明显差异，即CSA存在显著的地域与民族差异。因此，有必要对现有证据进行进一步的分析总结。

2、CSA的定义

指南对CSA的定义：由于走行于脏层心包下的冠状动脉主干及其主要分支发生一过性痉挛收缩，导致冠脉管腔完全或几乎完全闭塞，使其血流灌注支配的心肌区域产生心肌透壁性或非透壁性缺血，心电图表现为相应导联的ST段抬高或压低，临床上出现缺血性胸痛症状。该定义对于临床医师理解各种类型心绞痛的潜在发生机制颇有帮助。在CSA发生时，心电图ST段压低或抬高提示冠脉供血区域的心肌缺血范围是心内膜下抑或透壁（累及心外膜心肌），而冠脉管腔缩小的程度可以影响心肌缺血的范围。冠脉严重痉挛时甚至血管腔完全闭塞，持续半小时以上即可能出现急性心肌梗死的症状与心电图、酶学的变化。2007年10月颁布的全球心肌梗死统一定义明确规定，冠脉痉挛所导致的急性心肌梗死属于Ⅱ 型心肌梗死。冠脉痉挛的主要原因是血管内皮功能异常，但是，动物实验和临床研究提示冠脉痉挛也有引起斑块破裂和血栓形成的可能性。因此从急性冠脉综合征的防治观点出发，积极预防冠脉痉挛对于稳定斑块、抗血栓形成也具有极其重要的意义。

3、CSA的危险因素与可能的发病机制

结合既往的研究结果，该指南认为CSA 的发生与外部环境和内在遗传因素相关。吸烟作为冠状动脉痉挛的危险因子得到认可；饮酒所造成的体内镁缺乏是冠脉痉挛的可能相关因素，但是服用镁剂预防冠脉痉挛发作的效果尚未得到证明；CSA患者常合并脂质代谢及糖代谢异常，主要表现为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低与糖耐量异常，提示与氧化应激之间的相关性；夜问出现的冠脉痉挛发作的原因是否是由副交感神经系统的兴奋所引起，目前尚无定论。根据CSA的发生呈家族聚集性，以及在日本人中的发生率高于欧美人，提示CSA与遗传基因可能有一定的相关性，因此，遗传基因及其多态性也是今后研究的重要方向。

控制CSA相关因素对疾病的防治具有重要意义，临床医师在处理此类患者中，禁烟、限酒以及关注其心血管代谢因素异常与药物治疗均十分重要。急性冠脉综合征患者的心绞痛症状恶化并非都是冠脉内器质性狭窄的进展，有些患者冠脉造影发现血管仅有轻度狭窄，即可能是上述危险因素控制不良诱发冠脉痉挛的结果。

4、CSA的诊断方法与步骤

CSA患者无特异性体征，胸闷、胸痛症状与典型心绞痛的性质相符，一般在安静时出现，白天的运动并不会加重胸痛。常见诱因为过度换气及饮酒。与以器质性狭窄病变为基础的劳力型心绞痛发作相比，多数CSA患者症状持续时间长，常伴有冷汗及意识障碍。指南指出，CSA发生具有昼夜节律的特点，尤其以夜间至清晨的安静时出现为多，大多数（67%）发作为无症状的心肌缺血，清晨的轻度活动也可能诱发；短效硝酸酯类药物能够有效缓解症状，钙拮抗剂可以抑制冠脉痉挛发作。

上述观点对临床实践颇有参考价值，一是CSA发作的昼夜特点与心脑血管事件的发生规律相符合，既然冠脉痉挛亦可能导致严重心脏事件，那么积极防治CSA对于降低心源性死亡和致残具有重要意义；二是通常劳力型心绞痛具有的晨间“扳机”现象，部分可能是由于冠脉痉挛的因素参与其中，若β受体阻滞剂不能改善症状或甚至使症状加重，则更加说明冠脉痉挛的重要性，此时加用或换用钙拮抗剂治疗有益于提高心绞痛治疗的有效率、改善患者的生活质量。

4.1 非创伤性检查

包括标准12导联心电图、24 h心电图、运动负荷试验、核素心肌灌注显像、过度换气负荷试验、冷加压试验与精神应激试验等。

4.1.1 心电图 在出现自觉症状、高度怀疑CSA时，在发作时、短效硝酸酯类药物给药后或症状稳定后进行标准12导联心电图记录被指南列为Ⅰ类推荐；或者当高度怀疑为CSA伴有意识障碍、心悸等症状而原因无法判定的情况下，指南强烈推荐记录24～48 h动态心电图。发作时12导联心电图的阳性判定标准是：相邻2个或2个以上导联出现ST上升或ST下降0.1 mV 以上或新出现的u 波倒置。

4.1.2 运动负荷试验 有证据表明ST段上升提示冠状动脉痉挛所致的管腔完全闭塞，若冠状动脉产生弥漫性痉挛，血流虽然减少但是尚未中断，则心电图出现ST下降。鉴于CSA 自然发作的频率随时间变化，冠状动脉痉挛的程度也在随时变化，因此进行试验的时间难以掌握且重现性差。在诱发CSA出现ST上升以及心绞痛持续时，多数必须给予短效性酸酯类药物缓解。因此指南并未强烈推荐运动负荷试验作为CSA 的诊断手段，只列为Ⅱb类，且明确提出在病情不稳定的、无法除外急性冠状动脉综合征的患者中进行运动负荷试验有害无益（Ⅲ类）。

4.1.3 过度换气试验 通过患者在6 min内频繁的过度换气（25次／分以上）引起呼吸性碱中毒而诱发CSA。若标准12导联心电图至少在2个关联的导联中出现ST上升或者ST下降0.1 mV以上或者新出现的U波倒置，即达到诊断标准。该方法实施简便，试验灵敏度为54%～100%，特异性极高。该方法在诊断病情平稳、CSA发作频率不高的可疑病例中具有一定的价值，列为Ⅱa类推荐，优于运动负荷试验。同样，对于考虑急性冠脉综合征可能的患者亦为禁用。

4.1.4 其他方法 如核素心肌灌注显像、血管内皮功能检查、冷加压试验及精神应激试验亦被该指南列为CSA疑似患者的评价方法，而后两者由于具有诱发CSA导致急性心肌梗死或恶性心律失常的不良作用，禁用于疑似急性冠状动脉综合征的患者。

4.2 创伤性检查

虽然通过冠状动脉内给予乙酰胆碱或麦角新碱诱发冠脉痉挛是确诊CSA 的试验，且敏感（灵敏度>90%）而特异（特异度100%）。但是，对于冠脉易发生痉挛或可能发生多支冠脉痉挛的患者，药物负荷试验可能导致血压降低、心源性休克、恶性心律失常以及心脏骤停的危险，因此该检查仅限于那些症状疑似CSA而非创伤性检查无法确诊的患者，在实施冠状动脉造影时进行。冠脉痉挛试验阳性即伴有心绞痛症状、心电图缺血性ST变化的同时，冠脉造影显示血管一过性的完全或次全闭塞（管腔直径狭窄程度> 90%）。与麦角新碱不同，乙酰胆碱的半衰期极短，其诱发的冠脉痉挛约2/3可以自然缓解，即多数没有必要给予硝酸酯类药物，而且对于另一侧冠状动脉的诱发试验没有影响。因此，在诊断多支冠脉痉挛方面具有较大的应用价值，而后者被视为变异型心绞痛的预后决定因素之一。

该指南结合以往的流行病学资料和临床研究数据，确定CSA诊断标准的3个必要条件：

（1）症状自然发作；（2）非创伤性诱发试验如过度换气负荷试验，运动负荷试验等阳性；（3）冠脉痉挛药物诱发试验阳性。临床满足上述任何一个条件的患者为CSA确定或可疑，无一条件符合者即可除外CSA。在临床上，将CSA确诊和疑似均诊断为CSA病例。

5、治 疗

5.1 非药物治疗

与慢性稳定型心绞痛的治疗相似，指南强调了治疗性生活方式改变以及冠心病危险因素的控制，包括戒烟限酒、控制血压、维持适当的体重、纠正糖耐量异常与高脂血症、避免过度劳累和减轻精神压力，以上均被确定为Ⅰ类推荐。

5.2 钙离子拮抗剂

钙离子拮抗剂被指南推荐为预防CSA发作的首选药物（Ⅰ类）。在日本的长期的队列研究发现，盐酸贝尼地平在缓解CSA患者心绞痛症状的同时，较地尔硫革、维拉帕米以及其他二氢吡啶类钙离子拮抗剂更加延长患者的生存。需要注意的是长期使用钙离子拮抗剂后突然停药可能出现症状加重的反跳现象。因此，应该逐渐减量，每次减量时均进行24 h心电图等检查，确认无CSA恶化，此与慢性心绞痛的治疗有所不同。

5.3 硝酸酯药物

短效硝酸酯也是迅速缓解CSA最有效的药物，发作时可以通过舌下含服、口腔内喷药或者静脉内给药；长效硝酸酯由于其耐药性无法克服，而被列为预防发作的Ⅱa推荐。

5.4 β受体阻滞剂

虽然β受体阻滞剂被各种慢性稳定型心绞痛指南列为是能够有效减轻心肌缺血和改善预后的药物，但是也有导致α受体兴奋、诱发冠脉痉挛的可能。因此，对于冠状动脉无显著

狭窄的CSA患者禁忌单独使用，在合并有冠状动脉器质性狭窄、有必要使用β受体阻滞剂的情况下，该指南推荐与钙离子拮抗剂及硝酸酯类药物联合使用（Ⅱa类）。

5.5 其他药物

尼可地尔可以选择性地扩张冠状动脉，联合治疗对患者的血压、心率影响少，该指南也建议作为预防CSA发作的药物（Ⅱa类）。其他可能抑制冠脉痉挛的药物如维生素E等抗氧化剂、类固醇激素、雌激素可能对CSA 有效（Ⅱb类），但是应用中需要针对其特定的治疗人群。

5.6 冠脉介入治疗（PCI）

直至目前为止，尚无临床研究证实对于无明显冠脉器质性狭窄的CSA施行PCI可能获益。与欧美人不同，大多数日本CSA患者为冠状动脉轻度狭窄伴多支痉挛，即使施行PCI联合钙拮抗剂治疗，术后冠脉痉挛消失的可能性也较低。因此，该指南不建议对那些无严重器质性狭窄的CSA患者施行冠脉PCI（Ⅲ类）。

虽然我国尚缺乏CSA的流行病学资料，但是在临床实践中经常可以遇到患者具有典型心绞痛或急性心肌梗死的症状与心电图变化，却被证实冠脉造影结果正常。推测上述心脏事件可能与严重、持续的冠脉痉挛相关。中国人与日本人、韩国人具有相似的人种特征，了解日本CSA指南的诊断方法、步骤与治疗原则有助于进一步了解心绞痛的发生机制，拓宽临床诊断思路。