无菌操作技术在无菌制剂生产中的应用_崔菊霞(1)
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中国药事２０１３年第２７卷第２期
无菌操作技术在无菌制剂生产中的应用
崔菊霞
（）国药集团国瑞药业有限公司，淮南 ２３２００１
摘要： 目的探讨无菌操作技术在无菌制剂生产车间洁净区中的应用，避免生产过程中对产品的污染。方法根据《药品生产质量管理规范》的规定，探讨无菌操作的条款与实际无菌操作的涵盖关系，并引入医学无菌操作技术的理念，建立生产过程中的无菌操作技术，提高过程控制能力，科学制定无菌药品生产中的无菌操作规程，树立操作人员的无菌概念，规范操作人员的操作行为。结果降低无菌制剂的质量风险。结论无菌操作技术是加强无菌制剂生产过程中无菌控制、保障无菌制剂质量的有效方法。关键词： 无菌操作技术；无菌概念；药品；生产；药品生产质量管理规范
）０中图分类号：Ｒ９５４．２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００２７７７７（２０１３２０１５８０３－－－ＡｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＡｓｅｔｉｃＴｅｃｈｎｉｕｅｓｉｎＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＳｔｅｒｉｌｅＰｒｅａｒａｔｉｏｎｓ ｐｐｐｑｐ
，Ｌ，Ｈ）ＣｕｉＪｕｘｉａ（Ｓｉｎｏｈａｒｍ ＧｒｏｕＧｕｏｒｕｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．ｔｄ．ｕａｉｎａｎ２３２００１ ｐｐ
ＡＢＳＴＲＡＣＴ： ＯｂｅｃｔｉｖｅＴｏｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅａｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｓｅｔｉｃｔｅｃｈｎｉｕｅｓｉｎｔｈｅｃｌｅａｎａｒｅａｄｕｒｉｎ ｐｐｐｑｇｊｏｆｓｔｅｒｉｌｅｗｈｉｃｈｃａｎａｖｏｉｄｉｎｔｈｅｅｔｈｏｄｓＡｃｃｏｒｄｉｎｒｅａｒａｔｉｏｎｓｏｌｌｕｔｉｏｎｒｏｄｕｃｔｉｏｎｒｏｃｅｓｓ．Ｍｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｐｐｐｐｐｇｐ
ｔｏＧＭＰ，ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｂｅｔｗｅｅｎａｒｔｉｃｌｅｓｏｆｔｈｅａｓｅｔｉｃｔｅｃｈｎｉｕｅｓａｎｄｔｈｅａｃｔｕａｌｓｔｅｒｉｌｅｏｅｒａｔｉｏｎｗａｓ ｐｐｑｐ ，ｔ，ａｄｉｓｃｕｓｓｅｄｈｅｃｏｎｃｅｔｏｆｍｅｄｉｃａｌａｓｅｔｉｃｔｅｃｈｎｉｕｅｓｗａｓｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｎｄｔｈｅａｓｅｔｉｃｔｅｃｈｎｉｕｅｓｉｎｔｈｅ ｐｐｑｐｑ
，ｓ，ｒｏｄｕｃｔｉｏｎｒｏｃｅｓｓｗｅｒｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｏａｓｔｏｉｍｒｏｖｅｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｌａｂｉｌｉｔｏｆｔｈｅｒｏｄｕｃｔｉｏｎｒｏｃｅｓｓ ｐｐｐｙｐｐ ，ｓ，ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａｌｌｅｓｔａｂｌｉｓｈｔｈｅｓｔｅｒｉｌｅｏｅｒａｔｉｎｅｔｕｔｈｅｓｔｅｒｉｌｅｃｏｎｃｅｔｏｆｔｈｅｏｅｒａｔｏｒｒｅｕｌａｔｅｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｙｐｇｐｐｐｐｇ ｔｈｅａｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｏｅｒａｔｏｒ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｕａｌｉｔｒｉｓｋｏｆｓｔｅｒｉｌｅｒｅａｒａｔｉｏｎｓｗａｓｒｅｄｕｃｅｄ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅ ｐｑｙｐｐ ｔｅｃｈｎｉｕｅｓａｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍｅｔｈｏｄｓｔｏｅｎｈａｎｃｅｔｈｅｓｔｅｒｉｌｅｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｉｎｔｈｅｒｏｄｕｃｔｉｏｎｒｏｃｅｓｓａｎｄｔｏａｓｅｔｉｃ ｑｇｐｐｐ ｒｏｔｅｃｔｔｈｅｏｆｓｔｅｒｉｌｅｕａｌｉｔｒｅａｒａｔｉｏｎｓ． ｐｑｙｐｐ
： ａ；ｓ；ｄ；ｐ；ＧＭＰＫＥＹ ＷＯＲＤＳｓｅｔｉｃｏｅｒａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｔｅｒｉｌｅｃｏｎｃｅｔｒｕｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｐｐｇｙｐｇ 药品生产是一门复杂的科学，任何一个环节
的疏忽，都可能导致药品生产不符合质量要
１］
。在无菌制剂的生产过程中，无菌控制尤其求［
首先必须从人员的因素进行控制。
１ 提倡洁净室中要按照无菌操作的原则操作
［］
１．１ 无菌室的发菌量５。洁净室内的工作人员穿无菌服时，静止状态的发菌量一般为每人每分钟１０～３００个，躯体一般活动状态为每人每分钟１５０～１０００个，快步行走状态为每人每分钟９００～２５００个；咳嗽一次的发菌量一般为每人每分钟７０～７００个，喷嚏一次一般为每人每分钟４０００～６２０００个；穿平常衣服时的发菌量为每人每分钟３３００～６２０００个；有。口罩发菌量与无口罩发菌量之比为１∶７１４～药品生产质量管理规范》１．２ 相关规定。在《（２０１０年修订）附录１无菌药品中的第六章人员章节中，对人员可能污染洁净区域乃至无菌产品的各
重要，如果部分产品受到污染，按照药典规定的检验量，被检验出的概率很低，因而，《药品生
［２］
》产质量管理规范（认为，产品质量的优ＧＭＰ）
劣不仅依靠检验方法，更依靠设计开发、生产控
制及物流管理等产品制造的所有环节，故此，
［］
ＧＭＰ的理念更加注重过程的控制３。据文献报道，在无菌室由操作人员引起的污染将达到总污［］
染原因的９５％４，因此，如何控制人员对药品的
污染成为无菌制剂生产过程中必须解决的问题。为保证洁净室的无菌效果及无菌产品的无菌性，
：１：ｇ作者简介：崔菊霞，本科，主管药师；研究方向：洁净室的环境监测和生产现场管理；Ｔｅｌ３６０５５４３８４０；Ｅ－ｍａｉｌｒｎｉｗａ２６．ｃｏｍ＠１
中国药事２０１３年第２７卷第２期
种可能性加以阐述，如第十九条：洁净区内的人数应严加控制，检查和监督应尽可能在无菌生产的洁净区外进行。第二十条：凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符合规定要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。第二十二条：从事无菌药品生产的员工随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应由指定的人员采取适当的措施。第二十三条：应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染和将污染物带入洁净区。以上条款对各种可能导致洁净区微生物污染的风险加以从事无菌药品生产的员工随时报告任控制，其中“
何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度”就包括违反无菌操作原则而可能导致污染的各种情况。
２ 无菌药品生产过程中违反无菌操作的现象２．１ 使用过的手套时有乱放现象；更换手套时，脱去手套的手不经消毒便去开门，污染了门把手，门把手成了交叉污染的介质。
２．２ 在生产操作过程中，在层流下方，灭菌后的西林瓶倒下，用镊子扶起时，手臂伸在敞口的西林瓶上，极有可能造成对西林瓶的污染。
２．３ 洁净区操作人员已养成间隔一段时间或触摸物品后用酒精消毒手的习惯，但实际操作中，如加胶塞、取灭菌后的用具时，应该在操作之前用酒精消毒手，但操作人员却总是习惯于操作后用酒精消毒手，不能掌握消毒手的正确时间。
２．４ 洁净室中其他错误行为。包括着装不正确，导致散播身体的粒子；未戴手套用手接触表面及物料，双手交叉；用手指擦头发或身体其他部位；在感冒或在其他疾病期间进入洁净室；在洁净室内戴首饰和手表；在洁净室使用错误的擦布清洁物料；在洁净室剧烈活动，快速行走；隔着工作台讲话；靠在工作台、产品或其他物料上；手、手臂和手肘放在工作台上休息；在工作台上滑动物品；使用掉在地上的工具和物品等等。
３ 原因分析３．１ 没有无菌区和有菌区的概念。反思我们的无菌培训，内容多是微生物学和进出洁净室的规程，由于操作规程中不可能事无巨细，员工在实际生产
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中遇到规程中没有规定的情况，因为没有无菌区和有菌区的概念，常常会违反无菌操作的原则。３．２ 在设备出现小的故障时，为了生产能够继续
进行，操作人员会做一些非正常的操作动作，因为没有较强的无菌概念或因迫切完成生产任务的思想唆使，违反无菌操作的行为时有发生。
４ 解决办法４．１ 反复进行无菌概念的培训，是加强无菌概念的有效方法。在制药业的无菌操作方面，要根据生产实际，制定详细的无菌操作规程。如无菌室限定进入的人数，必须进入的人员方可进入；无菌衣的穿着顺序应从上到下，穿着时尽可能不接触无菌衣的外面；戴无菌手套时，裸手只可接触手套的内面，手套不得破损，大小合适；在洁净室尽量避免走动，避免不了时，动作要慢而轻；关键操作过程中不要拣地上的东西，掉在地上的物品按污染物处理；只能用无菌器具与无菌物料接触，使用无菌器具接触无菌物品前和接触污染物后要对无菌手套进行消毒；在洁净区的人员不要在层流下面的工作台上休息，不得靠墙和坐在地下，不操作时，应将前臂和双手放在前面，如需坐着，双手放在膝盖上，不得交叉双手和双腿，不得揉眼睛和鼻子，不要触摸口罩，避免不了时，之后须彻底的消毒手部；洁净区的人员必要时才可说话，但不得大声说话。总之，洁净室人员的一切行为规范，都必须符合无菌操作原则，任何操作方式不得影响产品的无菌性，同时对操作人员进行反复培训，一旦遇到违反无菌操作方面的问题时，应及时分析原因并针对具体原因对员工开展无菌操作的培训。
４．２ 设备的正常运行非常关键，对设备进行日常的维护，保证设备的正常运行，是操作人员减少非正常操作的主要保障，而非正常操作往往就是违反无菌操作原则的操作。
５ 讨论
无菌药品的特殊性，决定了其生产过程的高风险性，如何控制质量风险，是无菌药品生产企业必须面对的问题。必须强化操作人员的无菌观念，对其进行反复的无菌操作技术培训，在日常工作中对操作人员的无菌操作进行监督，并采取奖罚措施，建立操作人员的利益与产品质量挂钩的机制，形成操作人员自觉的按照无菌操作的原则规范自己的操作行为的氛围，是保障无菌药品的无菌性的有效方法。
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制剂相同的卵磷脂辅料，优选同一种类和型号的卵磷脂辅料。对于载药脂肪乳，如果选择与原研制剂不同的卵磷脂，应针对来源、纯度和组成的不同进行比较试验，论证可能存在的对药品质量及安全有效性的风险。
２．２ 已上市脂肪乳注射剂变更卵磷脂辅料
对于已上市脂肪乳注射剂变更卵磷脂辅料的，按照相关指导原则，属于“注射剂辅料种类或用量
７］
，由于卵磷脂作为乳化剂发生变更”的Ⅲ类变更［
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物的代谢行为和药动学特征产生的影响是否进而影响药物的安全有效性，目前还没有合适的方法进行预测。
综上所述，脂肪乳作为一类特殊的注射剂，其质量较一般的注射剂更易受辅料影响，卵磷脂作为乳化剂是脂肪乳关键性辅料，其多样性和复杂性应引起研发者和生产者重视，谨慎选择和变更所用的卵磷脂。参考文献：
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国家食品药品监督管理局．已上市化学药品变更研究的技术］２指导原则（一）［Ｚ］．国食药监注［２００８４２号，２００８．ＫｉｓｈｏｒＭ Ｗａｓａｎ．ＲｏｌｅｏｆＬｉｉｄＥｘｃｉｉｅｎｔｓｉｎＭｏｄｉｆｉｎＯｒａｌ ｐｐｙｇ ａｎｄＰａｒｅｎｔｅｒａｌＤｒｕＤｅｌｉｖｅｒＭ］．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＷｉｌｅＩｎ －－ｇｙ［ｙ ，２ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ００６：９６９６．－
是脂肪乳关键性辅料，而脂肪乳是特殊的注射剂，其质量较一般的注射剂更易受辅料影响，变更卵磷脂辅料对脂肪乳注射剂质量可能产生显著的影响，因此如果要变更卵磷脂辅料，申请人应向监管部门透彻阐述变更原因，论证变更必要性，同时对变更进行全面的研究和验证工作。首先，应注意卵磷脂的种类不可轻易变更，如“大豆卵磷脂”和“蛋黄卵磷脂”之间的互换，由于两者物质基础差异较大，变更引发的风险非常大，一般不建议此类变更；其次，纯度不同的卵磷脂不可轻易变更，如高纯度和低纯度的蛋黄卵磷脂因组成、性能和应用上的差异，具有不可互换性，变更会对制剂质量有显著影响；最后，是同一种类和型号的不同供应商的卵磷脂的变更，对于营养型脂肪乳而言，通过体外研究基本可以把握变更之后对安全有效性的风险；但是对于载药脂肪乳注射剂，由于载药脂肪乳属于微粒给药体系，乳滴的粒径、乳化剂及甘油三酯的脂肪酸组成等因素很大程度上影响着药物在体内的代谢行为和药动学
８］
。不同特征，成为影响药效、毒副作用的因素［
供应商的蛋黄卵磷脂由于组分差异，势必造成所形成的脂肪乳微粒表面性质差异，这种差异对药
（本文编辑 王雅雯）
檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽檽（上接第１５９页）参考文献：
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（本文编辑 邹宇玲）