大环内酯类抗生素的研究进展

国外医药——合成药生化茹制剂分册２００１，２２（３）

综述

大环内酯类抗生素的研夯进展

牡丹江医学院药理教研室

董毅期７６

董毅女，出生于１９５６年１２月，副教授，药理教研室副主任，主要从事药理学教学相临床药理学研究。

环内酯类抗生素（ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ）是一类化学结构

和抗菌作用｛ｕ近的抗卣药物。按其火环结构含碳母核的不同，可分为１４、１５和１６元环大环

内酯类抗生素。５０年代１４元环的红霉素凶对革兰阳性茼抗茼作用强，对治疗社会获得性呼吸道感染、皮肤软组织感染等具有良好疗效，而广泛川于临床。但其也４：『小足之处，诸如对胃酸不稳定，口ＪＩｔｉｇ：ｌＪ量较大，以至？ｆ＿ｉ化道不如反应多，病人堆以耐受。此外，红霉素等抗菌谱较窄，且有诱导耐药性产生的缺点。７０年代丌始出现了１６元环大环内酯类抗生素，不会诱导产牛耐药性，其中常用的柑螺旋霉素、麦迪霉素、变沙霉素、吉他霉素等。８０年代以来，不断有大环内酯类的新・铺种开发ＪＦ进入临床应用，其中有１４元环的克拉霉素、罗红霉素、地红霉素．氟红霉素；１５元环的阿奇霉素；１６元环的岁他霉素、米欧卡霉素等。达壮新品种在抗微生物作用、体内代谢等方面各具特色，山此使得这类药物临床适应证扩大，临床，ｒ效显著，并减少

了不良反Ｊ、ｔ。

１新大环内酯类药物抗菌作用特性

新药的抗菌谱与红霉素相仿，但与红霉素相比，增强ｒ埘流感嗜血杆菌、粘膜炎其拉曲等革兰阴性菌的作用，其中以阿奇霉素为最强，其次为克拉霉素：Ｊ｝加强了对厌氧醢、市肠弯曲菌、军团茼、农原体、分支｛：｜：菌和弓浆虫等病原体的作川。新品种对葡葡球菌的抗菌活性与红霉素丰ｌ＿｜仿，某蝗．铺种如克拉霉素的作用略强ｒ红霉素，罗他霉素、米欧卡霉素对诱导产生的某些耐红霉素菌株亦有抗菌作川。新品种与红霉素相仿，对需氧革兰阳性球菌有较强的抗茼后效应（ＰＡＥ）；与红霉素不同的是，它们Ｊ对流感嗜虮扑菌等毕兰阴性凶亦具有机菌后效应。

大环内酯类抗生素的抗菌机制关于大环内酯类抗牛素抗菌作川机制的研究已有３０多年。现有资料表叫，所有的大环内酯类抗生素均可不同程度地抑制细茵崔［』质的合成。大环内酯类抗生素能与细菌桉糖休５０ｓ亚单位的２３ｓ核糖体ＲＮＡ（２３ＳｒＲＮＡ）Ｉ：的特殊靶位及某种核糖体的蛋白质结合。根据早期的研

究，１４元环大环内酯类抗牛素如红霉素可阻断肽酰基一

ｔＲｍ的移位，１６元环大环内酯类抗生素能抑制肽酰基的转移反应。最近通过一系列研究提ｍ了比较可信的假说，即所有大环内酯类化龠物能与核糖体５０Ｓ业单位的Ｌ”及ｋｚ蛋白质结龠，扯肽链延长阶段能促使肽酰基一ｒＲＮＡ从核精体解离，从而抑制蛋白质合成。

３大环内酯类抗生素的耐药机制

３．ｉ抗生素与核糖体的结合部位改变

从耐泰洛军（ｔｙｌｏｓｉｎ）Ａ＂３费氏链霉菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｆｒａｄｉａｅ）中分离出一种耐药基凶ｔｒｌｈ（ｅＦｍｓＦ），体外试验发现ｔｒｌＡ产物足－－＋０叫基化酶，吖引导甲基进入

２３ＳｒＲＮＡ内的某个碱基上，

・般在２０５８位，成为Ⅳ８，Ⅳ６

＿二甲基腺嘌呤，从而使大环内酯类及林可酰胺类抗生素耐药。这种耐药机制一股认为有诱导型（Ｓｐｙｏｇｅｎｅｓ２５４８）及

细构犁（Ｓｙｐｏｇｅｎｅｓ９３０）向种，红霉素的４位侧链改变叫，可以提高细构掣耐药株的敏感性，ＪＦ认为这与其能结合甲基化了的核糖体有天。

大环Ｉ～酯类抗生素作朋于细茼核糖体５０Ｓ业单位，通过阻断转肽的作用和ｍＲＮＡ的移何『『ｌｉ抑制细胞蚩白质的龠成。人坏内酯类抗生素的耐药凶可合成Ｌ｝ｌ基化酶，使位于核糟体５０Ｓ业单付的２３ｓｒＲＭ的腺噪呤…基化，导致抗生素不能与结合ｆｉ｜５位｛＝¨结合，目大环内酯类、林口『酰胺类及链阳性菌素类抗毕素的作川部位相仿，所以Ｉ时药茼对这３类抗生素常可同时发牛耐药，称为ＭＬｓ（ｍａｃｒｏＩ

ｉ

ｄｅ一

１ｉｎｃｏｓａｍｌｄｅ—ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｅｓ）ｍ药。这类耐药菌对链阳性

菌素类的垒蚁普丁（ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｌ¨，链阳性菌素Ｂ）耐药，但

对达福普汀（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ．链阳性菌素Ａ）仍敏感…。

由靶位改变所致的ＭＬＳ耐药又分为腺发性（ｃＭＬＳ）耐药及礴导性（｛ＭＩ．ｓ）耐药。ｃＮＬＳ耐药菌对１４、１５、１６兀环

ｗ

＿■●＿●●■●＿－●－＿●－＿●■＿●－＿■■■●＿●●●■＿■＿●●●＿■●■●＿●●●●＿■●■＿＿●●●■●■■●●●●■■■●■＿■●＿＿●＿■＿●●＿●■●＿●Ｉ

ｗｗ．Ｐｈａｒｍａｇａｔｅ．ｃＯｍ

Ｉ＿●－＿＿＿●＿＿＿＿＿－＿＿●●●●＿＿●●■＿＿●－●＿●●一

大环内酯类、林町酰胺类抗生素及奎奴普丁均耐药。葡萄球菌的ｉＭＬＳ耐药菌对１４、１５元环夫环内酯类抗生素耐药，

佴对１６元环大环内酯类、林可酰胺类抗生素及奎奴普ｒ仍

表皮葡萄球菌分离得到的携带ＰＮＥ２４质粒的菌株埘１４元环的红霉素及竹桃霉素呈耐药性，其Ｍ，Ｃ分刖为

６２．５和１２５ｍｇ／Ｌ：但对１６元环的泰洛星和克林霉素敏

敏感，而部分链球菌属的ｉＭＬＳ耐药菌株对１６元环大环内酯类及林可酰胺类抗生素也耐药。因为对于葡萄球菌，只有１４、１５元环大环内酶类抗牛素可产生诱导耐药，而对ｆ链球菌属则１４、１５、１６元环夫环内酯类及林可酰胺类抗生素均可诱导耐药…。Ｓｅｐｐａｌａ测定的３３２栋ｉＭＬＳ耐药酿脓链球菌中，３５％对己酰麦迪霉素（１６元环大环内酯类）耐药，９％对克林霉素耐药。Ｒ前应用Ｆ临床的大环内酯类抗生

素乇要有：１４元环的红霉素、克拉霉素、罗红霉素；１５

感，一般认为，ＰＮＥ２４质粒产生的耐药机制是使细胞膜成分发生改变，出现一种６ｋＤ蛋白，从而使细胞对红霉素的摄人量减少．而抗牛素与核糖体的亲和力不改变但对于革兰阴性菌耐药机制，多数学者认为这是细菌脂多糖外膜屏障使抗生素不能进入菌体内的结果。近年撤道，表葡菌对１４、１５元环的耐药机制系ＰＮＥ２４质粒介导的能量依赖性外排泵引起药物外排所致。

８０年代末至９０年代初，对耐红霉素的表皮葡萄球菌及金黄色葡萄球菌的研究发现ｒ一种新的耐药现象，耐药菌对１４、１５元环丈环内酯类抗生素及奎奴普丁诱导耐药，而对１６元环大环内酯类及林可酰胺类抗生素仍敏感、称为ＭＳ耐药表型。在其后的研究中发现，含耐药质粒

ＰＮＥ

元环的阿奇霉素；１６元环的麦迪霉素、螺旋霉素、己酰

螺旋霉素、叟沙霉素、已酰麦迪霉素。

此类耐药菌的耐药基因为位ｆ质粒或染色体上的ｅｒｍ（耐红霉素的甲基化酶）基因，１１前至少已发现８类ｅｒｍ基因，常见的有ｅ

ｒｍ

Ａ、Ｃ

ｒｍ

Ｃ（葡萄球莳属耐药基因），２４的ＭＳ耐药表皮葡萄球菌的耐药机制与能量依赖

ｅｒｍＡｂｌ（链球菌属耐药基因）。原发性耐药或诱导性耐药是由甲基化酶结构基因上游的调节区序列所决定的…。３．２细菌产生各种灭活酶

这类酶包括酯酶、磷酸化酶和糖苷酶。从红霉素诱导酎药的大肠杆菌（Ｔｆ４８ｌ＾）中曾分离出大环内酯２１，磷酰转移酶（ＭＰＩｔ２’），该酶的等电点为５．３，分予量８４００ｋＤ。它对１４元环大环内酯类抗生素敏感，对１６元环大环内酯类及林口丁酰胺类抗生素不敏感，嘌呤核苷酸类可能是夫环内醣类抗生素失活过程中的有效的辅基。

肠杆茼科细胞如大肠埃希菏的细胞膜对＿人环内酯类抗生素的通透性差，产，Ｅ天然耐药，同时肠杆菌科细菌叉可产牛红霉素酯酶或ＭＰＩｔ２’，破坏１４元环＿人环内酯类抗生素的内酯环（但不能破坏１６元环人环内酉旨类抗牛素的结构）。其耐药基因为ｃｒｃＡ或ｃｒｃＢ。在肠杆菌巾ｃｒｃＡ常与ｃｒｃＢ同时存在，使得细菌对红霉素产生高度耐药㈦。

Ｗｏｎｄｒａｃｋ等首次发现一株金黄色葡萄球菌分解灭活１４、１６元环人环内酯类抗生素，其分解产物与具有ｃｒｃＡ和ｃｒｃＢ的人肠埃希菌的分解产物相仿，敞推测此金黄色葡萄球菌能产生酯酶，与人肠埃希菌不同的足，此金黄色葡萄球菌的酯酶可分解１４和１６元环大环内酯类抗生素，厨大肠埃希菌酌酶仪可分解１４元环大环内酯类抗生素川。

葡萄球蒲辑（金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球茼）尚可产生达福曾汀己酰转移酶，奎蚁普丁水解酶或林可酰胺核苷酸转移酶，进而破坏链阳性菌素或林可酰胺类抗ｔ索口ｌ。１．３抗生素摄八胞内量减少及外排机制

性外排系统有关，实验发现含耐药基因的表皮葡萄球菌胞内药物浓度明显低于敏感菌中的浓度，加入能量抑制剂碳酰氯问氯苯腙（ＣＣＣＰ）后，耐药菌细胞内的药物浓度上升至与敏感菌柑当的水平ｆ“。Ｍａｔｓｕｏｋａ等在质粒介导的Ｍｓ耐药仓黄色葡萄球菌的细胞膜上发现多了１个６３ｋＤ的蛋

白质，疑为是与主动外排系统相关的膜蛋白吼

Ｒｏｓｓ等ＩｓＩ从Ｍｓ耐药袁型的表皮葡萄球菌中克隆并测序ｒ耐药基因ｍｓｒＡ（耐丈环酯类．链阳性菌素类抗生素），分析发现耐药基因ｍｓｒＡ编码的含４８８个氨基陵的蛋白质ｆＭｓｒＡ）与能星依赖性转运蛋白同源。

９０年代，Ｓｅｐｐａｌａ等对５５２株耐红霉素酿脓链球菌的耐药表型的研究中，义发现ｒ一种靳的耐药现象，细菌对红霉素耐药而对克林霉素仍敏感、且占总耐药菌的３８９，因这一耐药现象的耐药机制尚不清楚，敝简称为ＮＲ（新型耐药）。ＮＲ与诱导性耐药（ＩＲ）的区别在＿Ｆ、ＮＲ菌株不被红霉素诱导而对克林霉素产生耐药，细菌在含低于抑菌浓度红霉素的肉汤中培养后，ＮＲ菌株仍对克林霉素敏感（Ⅳｊｃ＜０．１２５ｍｇ／Ｌ），而ｌＲ菌株则对克林霉素高度耐药（Ⅳ，ｆ＞２５６ｍｇ／Ｌ）。两者的简单鉴别方法为，在涂布蔚液的平板上间隔一定的足巨离分别贴ｌ二含药物的纸片，过夜培养，如靠近红霉素纸片的克林霉素抑菌圈有缺损（Ｄ型）则为ＩＲ，仍为圆形则为ＮＲ。在中国台湾分离的Ｂ、ｃ、Ｆ及Ｇ组链球菌中也发现＿ｒＮＲ菌株，占耐药菌的３７：Ｉ¨。

１９８３一１９９３年问分离的酿脓链球菌和肺炎球菌中，发现ＮＲ菌株分别占耐药苗的７５９和８５９，因ＮＲ菌株对

●■■＿－１●＿●●●■＿●■■■■●■■■＿■■■■●■■●●●■■●■■＿●■■●■●■■●■●■■■＿■■●■●＿■■●●＿■●＿■●＿■●●●＿■●●■＿＿■●＿■＿＿■●●●＿■●●■●＿●■■■●＿■■■■●■■●■■＿●■■■＿■■●■■＿■■■●■●＿■■■●■●一

国外医药一台成药生化药制剂分册２００［，２２（３１

１４、１５无坏夫环内酯类抗牛素耐药，而对１６元环大环内情炎、林可眠胺类抗牛素及奄奴普丁仍敏感，敝也将这一耐药现象称由Ｍ耐药。通过细菌对放射性标记红霉素的摄人情况的研究发现，Ｍ耐药的机制推测与外排系统有关，同时父发现链球菌属的外排系统结构与葡萄球菌属的

ｍｇ／Ｌ），抗革兰阳性蔺｝舌性（包括红霉素耐药的肺炎链球菌）比阿奇霉素强４倍（盯，ｆ

１

０

０２５～０．７＿Ｓｍｇ／ｒ），ＦＭＡ，

９９和ｒＭＡ．４８ｌ对耐红霉素肺炎链球菌具有极好的抗菌

活性，与ｌｌＭＲ．３６４７桕似。

６．３

氢内酯（ａｚｉＬｉｄｅｓ）

Ｌ．７叭１０３与阿奇毒素结构相似．对酸的稳定性比刚

外排系统不１．１ｎ

奇霉素更好，抗克雷门菌的作川亦有增强，此外，还应注

４新大环内酯类药物动力学特性

新品种勺红霉素午开比具有以Ｆ特点：（１ｊ对胃酸稳定，Ｌ１服乍物利川度高；（２）血药浓度．组织体液技细胞内药物浓度高、ｉ７ｉ『ｆ¨寺九，其中以罗红霉素的血药浓度为最高；（３１虮浆￡ｔ“延长，除罗他霉素、米欧卡霉素的ｔ，，２与红霉

意研究开发这类药物抗菌以外的其它应ＪＨ。Ｊ

参考文献

Ｔ

Ｌｅｃｌｅｒｃｑ】２６７２

ＬｅｃＩ１２７３３

ＷｏｎｄｒａｃｋＣｈｅｍｏｔｈｅｒ４

Ｇｏｌ

ｅｒｃｄ

ＲＣｏｕｒｖａｉ

ｎ

Ｐ

Ｊ＾门ｔ｛ｍｉｃｒｏｂ＾ｇ

Ｃｈｅｌｌｌｏｔｈｅｒｌ０９】嚣

ＲＣｏｕｒｖａｌｉｎ心Ｊ

Ａａｌｉｍｉｃｒｏｂ

ｈｇ

ｆｈｅｍｆ）ｔｈｅ

ｒ

９９】：３５：

Ｌ，№ｓｓａⅥＹａｎｇ

１９９６：１１０：９９２

ａｎｃｏ

Ｂ、Ｐ！ａ，ｔＪ

Ａｎｔ｛…ｉ¨ｈ

ｋ

素接近外，其余均较红霉素为长。

ｄ㈣ＲＣ．Ｃａｐｏｂｉ

１０７３Ｍ

Ｊａｎｏｓｊ

Ｊ．『Ａｎｔｊｍ｛［ｒｏｂ＾ｇ【ｈｃｍ０１ｈ【Ｉｒ

５新大环内酯类药物的临床应用

新品种对呼吸道感染，包括肺炎球菌、化脓性链球菌、金衙蔺等感染具有良好疗效。细茸清除率可达８０％～ｌＯ昭，对流感嗜ＪｆⅡ杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体等感染亦有良好ｊｒ效。对沙眼衣原体，解脲屎枝原体等』｝典型病原体所致的泌球生殖系统感染的，ｒ效与多两环素和环丙沙星等丰ｕ当或更优。对皮肤软组织感染、空腑弯曲菌晒炎的

治疗效果也１‘分满意。新品种的不良反应明丝低ｆ红霉素，凡耐受性瞧好。

１９９０：Ｍ

Ｓ

Ｍａｔｓｕｏｋａｌ‘：１２８８Ｓ

ＲｏｓｓＪＩ

ＪＩ

Ｌ．幽ｎｕｕＫＰｆａ』．『ⅢｏＩｔ＇ｈａｒｍ‰１１

Ｉ…｛：

４

２０７

ＥａｄｙＬｊｎ】（Ｙ

ＦＡ

Ｃｏｖｅ川Ｐ￡ｄ』Ｊ舳Ｉ

Ｈｓｕｅｈ

ＰＲ

ｃｆ

ａ，

Ｊ

Ｍｉｃｒｏｂｉ０Ｉ．】９９０

ｃ

，Ｈｕ

Ａｎｔｉｍｉｒｏｂ

Ａｇ

Ｃｈｅｍｎｔｈｒｒ

１９９７．４１：８４４Ｉ

Ｓｕｔｃｌｉｆｒｅ

Ｊ

ＴａｉＬ－Ｋａｍｒａｄｔ＾，Ｗｏｎｄｒａｃｋ【．Ｊ

Ａｎｌｉｍｉ

ｃ

ｒｏｂ

ｈ

Ｃｈｅｍｏｔ＿ｈｅｒ．１９９６：柚：１８１７

【收稿日期：２０００－ｔＯ－０８ｌ

责任编辑钟侍

６新大环内酯类药物

（上接第１３３页）

６．１

酮内酯（ｋｅｔｏｌｉｄｅｓ）

３位为嗍基的新１４元大环内醋类药物，有两个以上的

抗性作为选择条件能够得到高嫂价抗ｑ：素产生茼，选种特性可以片Ｊ耩因置换得以证实。对各种不同类别的抗乍索具有抗性的天蓝色链霉菌其产生放线紫红素的能力大多有所提高，特别是链霉素，它是一种选择高救价抗生素产生菌的很好的选择。进一步研究这些具｛ｆ链霉素抗忭的高效价突变株的桉糖体基因结构（ｖｐｓＬ）和核蛋Ｆ１ｓ４的氨基酸组成，发现与对链霉素敏感的低效价亲株的棱糖体基因结构和氨基陵组成不同。

目前Ｏｃｈｉ等正在着手进行抗牛素产，Ｅ茼核糖体改造的研究工作，这种微生物育种技术很可能是继ＤＮＡ重组技术后义一具有潜力的分ｒ育种技术●

【牧稿日尊『：２０００—１０

０２

作｝｝ｉ点，对砸人环内酯类抗生素耐药的菌株有较好作用，

盘｜ＪＲＵ－００４，ＴＥ一８０２，ＴＥ一８１０，ＩＩＭＲ一３５６２，ＨＭＲ一３６４７，

哪ＩＲ一３７８７，ＡＢＴ一７７３，Ａ，１９５７７３０等。其中ＡＢＴ一７７３对所有呼吸道ｊｊ要致病菌（包括肺炎支原体、嗜肺军团菌等）部有很强的作Ｉ｛ｌ，呵且对溢出跫（ｍｅｆ）和质粒介导型（ｅｒｍ）人环内酯类耐药菌亦有高度的抗菌活性。６．２酰内酯（ａｃｙｌｉｄｅｓ）

ＴＥＡ．０７６９抗金衙菌的活性比克拉霉素掘２倍，抗链球菌强１６倍，对红霉素耐药的金葡菌、链球茼亦有作用，对高度耐药的肺炎球菌活性较差，体内活性也优于克拉霉素。ＦＭＭ２２抗流感杆菌活性比阿奇霉素强２倍（ＭｒＣ

Ｏ．７８

Ｊ

责任骗辑钟倩

大环内酯类抗生素的研究进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

董毅

牡丹江医学院药理教研室

国外医药(合成药、生化药、制剂分册)WORLD PHARMACY2001,22(3)13次

参考文献(8条)

1.Leclercq R.Courvalin P 查看详情 19912.Leclercq R.Courvalin P 查看详情 19913.Wondrack L.Massa M.Yang BV 查看详情 19964.Goldman RC.Capobianco J 查看详情 1990

5.Matsuoka M.Janosi L.Eanou K 查看详情[外文期刊] 19936.Ross JI.Eady EA.Cove JH 查看详情 19907.WU Ji.Lin KY.Hsueh PR 查看详情 1997

8.Sutcliffe J.Tait-Kamradt A.Wondrack L 查看详情 1996

本文读者也读过(8条)

1. 赵民喜.陶站华 大环内酯类抗生素研究进展[期刊论文]-黑龙江医药2004,17(2)

2. 周基华.彭霄霞 大环内酯类抗生素的研究进展与应用[期刊论文]-儿科药学杂志2004,10(1)3. 董毅 大环内酯类抗生素的研究进展[会议论文]-2000

4. 刘玉娥.刘继兰.曹中兴 大环内酯类抗生素的研究进展[期刊论文]-中华医院感染学杂志2003,13(4)5. 焦丹 大环内酯类抗生素研究进展[会议论文]-2009

6. 葛涵.沈舜义 大环内酯类抗生素研究进展[期刊论文]-世界临床药物2007,28(6)

7. 王建强.马淑涛.WANG Jian-qiang.MA Shu-tao 16元大环内酯类抗生素的研究进展[期刊论文]-中国药学杂志2006,41(24)

8. 张桂枝.罗永煌 大环内酯类抗生素研究进展[期刊论文]-动物医学进展2004,25(3)

引证文献(13条)

1.焦丹 大环内酯类抗生素研究进展[期刊论文]-中国保健营养 2013(1)

2.姚晓英.张永信 大环内酯类抗生素的发展和研究近况[期刊论文]-上海医药 2011(7)

3.刘鹏.戴翚.马仕洪.杨美琴.胡昌勤 大环内酯类抗生素口服制剂微生物限度检查方法的建立[期刊论文]-中国抗生素杂志 2009(6)

4.张桂枝.罗永煌 大环内酯类抗生素研究进展[期刊论文]-动物医学进展 2004(3)5.周基华.彭霄霞 大环内酯类抗生素的研究进展与应用[期刊论文]-儿科药学杂志 2004(1)6.姚佳.胡建伟 阿奇霉素微生物限度检查方法研究[期刊论文]-医药前沿 2011(19)

7.刘玉娥.刘继兰.曹中兴 大环内酯类抗生素的研究进展[期刊论文]-中华医院感染学杂志 2003(4)8.周晓兵.龚丽萍 大环内酯类抗生素的临床应用与不良反应[期刊论文]-药物与临床 2003(5)9.张惠华.朱永仁 细菌对各类抗菌物产生耐性的机理[期刊论文]-贵州畜牧兽医 2008(1)

10.王宏.谢忆虹.彭梅.糜祖煌 耐甲氧西林溶血葡萄球菌、金黄色葡萄球菌erm基因的检测与分析[期刊论文]-江西

11.李秀敏 细菌耐药机制研究进展[期刊论文]-中国新药杂志 2003(1)

12.龚丽萍.裴斐.王睿.郭代红 头孢硫脒与6种抗菌药物联用对金葡球菌的体外抗菌活性[期刊论文]-中国新药杂志2004(12)

13.胡锐 交沙霉素生产菌株JOS-20的诱变育种及培养基配方优化[学位论文]硕士 2005

本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_gwyy-hcy200103002.aspx