Cell:发现ADAR1酶在RNA编辑和RNAi中的新机制

近日，美国Wistar Institute的研究人员发现，ADAR1酶在RNA编辑和RNA沉默过程中起着重要的作用，相关研究结果发表在4月25日的Cell杂志上。

　　 ADAR1在RNA Editing与RNAi中的作用

作用于RNA的腺苷脱氨酶(Adenosine deaminases acting on RNA, ADARs)参与了RNA编辑，特别是将双链RNA中腺苷残基转化为肌酐的过程。

在这项研究中，研究人员深入了解了RNA编辑的机制与RNA干扰(RNAi)机制的相互作用，并发现ADAR1可以与Dicer酶通过蛋白质-蛋白质相互作用形成复合物。更重要的是，ADAR1可以增加前体micrornA(pre-microRNA/pre-miRNA)被Dicer酶切割的最大速率(Vmax)，并能促进miRNA装载到RNA诱导沉默复合物上，这是ADAR1在miRNA加工和RNAi机制中的作用的新发现。ADAR1在RNA编辑和RNAi中的功能是不同的，这主要是通过分别形成ADAR1/ADAR1同源二聚体或者Dicer酶/ADAR1异源二聚体复合物来实现的。如预期的相同，miRNA的表达能够全面地被ADAR1/老鼠胚胎抑制，这个过程反过来可以改变它们的目的基因的表达，并且可能对它们的胚胎致死表型起作用。

相关知识：

RNA编辑(RNA editing)：是指在mRNA水平上改变遗传信息的过程。具体说来，指基因转录产生的mRNA分子中，由于核苷酸的缺失，插入或置换，基因转录物的序列不与基因编码序列互补，使翻译生成的蛋白质的氨基酸组成，不同于基因序列中的编码信息现象。

RNA干扰(RNA interference, RNAi)：是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA(double-stranded RNA，dsRNA)诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。

Dicer酶：是RNase III家族中特异识别双链RNA的一员，它能以一种ATP依赖的方式逐步切割由外源导入或者由转基因，病毒感染等各种方式引入的双链RNA， Dicer将dsRNA切割成多个具有特定长度和结构的小片段RNA(大约21～23 bp)，即sirna。siRNA在细胞内RNA解旋酶的作用下解链成正义链和反义链，继之由反义siRNA再与体内一些酶(包括内切酶、外切酶、解旋酶等)结合形成RNA诱导的沉默复合物(RNA-induced silencing complex，RISC)。RISC与外源性基因表达的mRNA的同源区进行特异性结合，RISC具有核酸酶的功能，在结合部位切割mRNA，切割位点即是与siRNA中反义链互补结合的两端。被切割后的断裂mRNA随即降解，从而诱发宿主细胞针对这些mRNA的降解反应。siRNA不仅能引导RISC切割同源单链mRNA，而且可作为引物与靶RNA结合并在RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase，RdRP)作用下合成更多新的dsRNA，新合成的dsRNA再由Dicer切割产生大量的次级siRNA，从而使RNAi的作用进一步放大，最终将靶mRNA完全降解。

原文摘要：

ADAR1 Forms a Complex with Dicer to Promote MicroRNA Processing and RNA-Induced Gene Silencing

Hiromitsu Ota, Masayuki Sakurai, Ravi Gupta, Louis Valente, Bjorn-Erik Wulff, Kentaro Ariyoshi, Hisashi Iizasa, Ramana V. Davuluri, Kazuko Nishikura

Adenosine deaminases acting on RNA (ADARs) are involved in RNA editing that converts adenosine residues to inosine specifically in double-stranded RNAs. In this study, we investigated the interaction of the RNA editing mechanism with the RNA interference (RNAi) machinery and found that ADAR1 forms a complex with Dicer through direct protein-protein interaction. Most importantly, ADAR1 increases the maximum rate (Vmax) of pre-microRNA (miRNA) cleavage by Dicer and facilitates loading of miRNA onto RNA-induced silencing complexes, identifying a new role of ADAR1 in miRNA processing and RNAi mechanisms. ADAR1 differentiates its functions in RNA editing and RNAi by the formation of either ADAR1/ADAR1 homodimer or Dicer/ADAR1 heterodimer complexes, respectively. As expected, the expression of miRNAs is globally inhibited in ADAR1/ mouse embryos, which, in turn, alters the expression of their target genes and might contribute to their embryonic lethal phenotype.

作者：jasmin 点击：896次