抗真菌药的临床应用及耐药机制研究
临床医学2011年12月第31卷第12期ClinicalMedicine，Dec．2011，Vol．31，No．12
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·药物与临床·
抗真菌药的临床应用及耐药机制研究
谢忱
（内蒙古自治区医院药学处，呼和浩特010017）
随着广谱抗菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、糖皮质激素的广泛使用及器官移植等手术的开展，条件性致病真菌的深部感染发生率也日渐增多，因此抗真菌药物在临床的应用也日益增多。为了合理选用抗真菌达到有效消灭真菌感染，并避免药物给患者造成肝药，
肾损害的目的，本文就抗真菌药物的分类、作用机制、治疗方案、耐药机制及对策进行论述。1抗真菌药的分类及作用机制
抗真菌药物根据其结构不同可分为多烯大环内酯类、唑类（包括咪唑和三唑）、烯丙胺类、嘧啶类、棘白菌素类等。其抗真菌的药理机制主要是干扰真菌的细胞质膜，影响真菌细胞DNA或RNA及真菌细胞壁合
［1］
。成以及抑制真菌蛋白质合成
1．1多烯大环内酯类抗真菌药：多烯大环内酯类抗真
滋病患者的口腔、消化道念珠菌病等。伊曲康唑对深部真菌和浅表真菌均有抗菌作用。临床主要应用于深部真菌所引起的感染。伊曲康唑通过抑制真菌细胞色
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素P450依赖甾醇α－脱甲基酶的活性、阻止真菌细胞膜重要成分麦角固醇的合成，达到抑制真菌增殖、促进真菌死亡的目的。其主要代谢产物羟基伊曲康唑也
［3］
具有与伊曲康唑等效的抗真菌活性。
1．3烯丙胺类抗真菌药：烯丙胺类抗真菌药主要有萘
替芬、特比萘芬等。烯丙胺类抗真菌药是真菌角鲨烯环氧化酶抑制剂，对角鳖烯环氧化酶具有高度的特异性抑制作用，能使角鳖烯积聚，抑制麦角甾醇的合成，从而致细胞死亡。烯丙胺类抗真菌药具有抗真菌谱广、杀菌作用强、毒性小等特点。
1．4棘白菌素类抗真菌药：棘白菌素类抗真菌药有卡泊芬净、米卡芬净等。棘白菌素类抗真菌药是近年来研制出的一种新型抗真菌药，该药物只作用于真菌特有的细胞壁，而不影响宿主细胞，从而提高了抗真菌药物的有效性和安全性。该类药物作用的靶点均为β－1，3－葡聚糖合成酶，人类及其他哺乳动物体内不含有3－葡聚糖合成酶，β－1，其酶为真菌所特有。真菌细
3－葡聚糖的合成需要β－胞壁的重要多糖组分β－1，
1，3－葡聚糖合成酶。棘白菌素类抗真菌药抗菌谱广、杀菌作用强，对念珠菌、曲霉菌及卡氏肺孢子虫快速杀
菌作用显著，对隐球菌属和毛孢子菌杀菌效果不
［4］明显。
2真菌感染及治疗方案
菌抗生素可以分为三烯类（变曲霉素）、四烯类（制霉菌素、匹马霉素）、五烯类（制霉色菌素、戊霉素）、六烯类（恩多霉素）、七烯类（两性霉素B、两性霉素B脂质体、曲古霉素等）。目前又开发有三种不同的含脂类的两性霉素B，既保持了两性霉素B原来的高度抗菌活性，又降低了其毒性，减少了药物对肝脏、肾脏的损害。①两性霉素B脂质体。它是在双层脂质体内含有两性霉素B，能有效增强两性霉素B与麦角胆固醇的有效结合，充分发挥其强大的杀菌能力。两性霉素B与伏立康唑或卡泊芬净联合用药适用于心脏移植术后曲霉菌感染的治疗。②两性霉素B脂质复合物。它是脂质体与两性霉素B交织而成，主要是通过改变其在人体内的毒理学特性，从而最大限度达到降低两性霉素B的毒性。③两性霉素B胶质分散体。它是由胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹而成，对深部真菌作用明显，可用于治疗侵入性曲霉菌病，尤其是对伴有寒颤、发热患者的治疗效果要优于两性霉
［2］素B。
1．2唑类抗真菌药：唑类抗真菌药有咪唑类（酮康唑、克霉唑、咪康唑等）、三唑类（氟康唑、伊曲康唑、特康唑等）。咪唑类抗真菌药临床多作为外部局部用
常见引起人类感染的真菌有：假丝酵母菌属、隐球酵母菌属、曲霉菌属、毛霉菌属、球孢子菌属、青霉菌属等。根据病原菌的致病性分为条件致病菌和非条件致病菌。非条件致病菌好发于免疫正常人群，主要在南美地区多见，有地方流行特征，但国内近几年也偶有报道。条件致病菌主要包括念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌属等，好发于免疫低下人群。
2．1念珠菌病：两性霉素B目前仍是用于治疗播散性念珠菌病的首选药物。念珠菌病对两性霉素B高度敏感，最小抑菌浓度可＜0.1mg/L，治疗有效率可达50%，常用剂量为0.6～1.0mg/（kg·d）静脉滴注。因两性霉素B的毒性大、不良反应多限制了其使用及
药。三唑类抗真菌药是目前临床治疗深部真菌感染的
首选药物。氟康唑属于广谱抗真菌药，主要适用于各种念珠菌、隐球菌病和各种真菌引起的脑膜炎以及艾
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用量。目前已研究开发了两性霉素B脂质体剂型，两性霉素B脂质体是两性霉素B对机体毒性的1/70。机体对两性霉素B的最大耐受量为1mg/kg，而对两性霉素B脂质体的最大耐受量为5mg/kg，当该药用量达到3～4mg/（kg·d），治疗播散性念珠菌的有效
［5］
率可以达到75%。目前，两性霉素B脂质体在临床已被广泛用于治疗播散性念珠菌病。咪唑类药物治疗播散性念珠菌病有较好的疗效，尤其是氟康唑对念珠菌的抗菌活性优于其他咪唑类药物，最小抑菌浓度小于0.04～3.12mg/L，氟康唑口服吸收快，组织分布广，且静脉给药和口服效果都很好，毒性小于两性霉素B，具有较长的半衰期。治疗播散性念珠菌病需联合用药，目前认为治疗的最好方案是两性霉素B和氟康
［6］
唑联合用药。治疗方法是两性霉素B0.5～1.0mg/（kg·d），氟康唑400～600mg/d，静脉滴注。2．2侵袭性曲霉病：两性霉素B是治疗侵袭性曲霉病的常用药。常用量为1.0～1.5mg/（kg·d），总量为30～40mg/kg，由于两性霉素B的毒副作用大而限制了它的使用。两性霉素B的脂质体制剂除保持了两性霉素B原来的高度抗菌活性，毒性也较两性霉素B低很多，使人体具有更好的耐受性，常用剂量为1～3mg/（kg·d），最高使用剂量可达6mg/（kg·d）。两性霉素B脂质体主要用于两性霉素B治疗失败或两性霉素B治疗不能耐受的患者。
2．3隐球菌病：两性霉素B对隐球菌具有很强的杀菌作用，目前仍是治疗隐球菌性脑膜炎的首选药物。临床目前多采用两性霉素B脂质体3.0～5.0mg/（kg·h）的用量治疗隐球菌性脑膜炎，
［8］
治疗3～6周。咪唑类药物以氟康唑最为有效，静脉用药和口服药物血中浓度基本一致，氟康唑与两性霉
首剂加倍，成人为400mg，以后用量为素B联合用药，
200～400mg/d，疗程为6～8周
3耐药机制
［9］［7］
内的药物减少引起唑类药物耐药。③代谢途径的改
变。部分真菌由于ERG3基因的突变，致使在细胞内
1414
6－二累积的是α－甲基类固醇，而不是α－甲基3，
醇。α－甲基类固醇仅能部分替代麦角甾醇的功能用
从而对唑类药产生耐药性。以维持真菌细胞的生长，
④真菌生物膜形成。真菌生物膜是微生物分泌于细胞
外的多糖蛋白质复合物。膜内菌细胞的形态与浮游菌
［10］
不同，而且对药物的敏感性也较差。
3．2真菌对两性霉素B耐药机制：两性霉素B的作用机制是能与真菌细胞膜上的麦角甾醇、磷脂结合形
14
成稳定复合物。真菌对两性霉素B耐药是因为细胞中甾醇的量和/（或）质发生改变引起，通常与ERG2
［11］
或ERG3基因的突变有关。细胞膜上主要甾醇成分改变，被其他甾醇所代替和/（或）细胞膜上总麦角
甾醇含量降低。唑类抗真菌药物能抑制细胞膜上麦角甾醇的生物合成，导致细胞膜中缺乏两性霉素B结合位点，而使真菌对两性霉素B产生耐药性。
3．3真菌对棘白菌素类耐药机制：国外近年来研究发现了对卡泊芬净敏感性降低的白色念珠菌株，研究发现，这些菌株的Fks1p基因发生了点位突变，导致Fks1p蛋白家族的ScFks1p、ScFks2p、CaFks1p发生变
3－葡聚糖合成酶的一个异，而Fks1p家族蛋白是β－1，亚基，从而导致这些念珠菌的葡聚糖合成酶对卡泊芬净
［12］
的敏感性降低。研究还发现，使用20mg/（kg·d）的米卡芬净治疗白色念珠菌感染的患者其生存率要低于10mg/（kg·d）的治疗组，可能是大剂量的米卡芬净诱导了真菌细胞壁的第二种组成成分－几丁质的合成，
［13］
对细胞壁进行了修补，从而导致治疗效果降低。4
针对耐药真菌的治疗方案
4．1开发新药：研究人员近几年相继研制开发了伏立普沙康唑、泊沙康唑、拉夫康唑等多种唑类衍生康唑、
物。对多烯类药物的研究目前已开发的两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质体复合体和两性霉素胶状分散体相继应用于临床。通过干扰真菌细胞壁合成而抑制、杀灭真菌的棘白菌素类药物阿尼芬净等，对念珠菌及曲霉菌都具有很好的效果。4．2
联合用药：丙烯胺类与唑类抗真菌药联合用药有协同或相加的作用，尤其以伊曲康唑和特比萘芬联合用药效果最为明显，伊曲康唑和特比萘芬对念珠菌、毛孢子菌、曲霉都有协同作用。多烯类与唑类或丙烯胺类药物联合用药同样有协同或相加作用，可用于治疗念珠菌病、隐球菌病、曲霉感染等。氟胞嘧啶与多烯类联合用药在实验中也表现为协同或相加作用。
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近些年来，随着器官移植的大量开展和免疫抑制
剂及广谱抗菌药物的大量使用，侵袭性真菌感染（IFI）的发生率正在逐渐增加。由于目前IFI的病原学构成正在发生改变，即非白色假丝酵母菌感染（其他假丝酵母菌及曲霉菌属感染）逐渐增多，而且抗真菌药物
IFI的发病率和种类有限，其敏感性逐渐下降。因此，病死率高。
3．1真菌对唑类药物的耐药机制：①药物作用的靶位改变。α－去甲基化酶（P45014DM）是唑类药物的靶向酶。P45014DM结构改变导致假丝酵母菌对唑类药物耐药。②真菌细胞内药物的累积减少。真菌细胞膜上磷脂及甾醇组成发生变化，影响到细胞膜的流动性，继而影响到膜通透性，通透性降低致使进入真菌细胞
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（收稿日期：2011－08－09）
（本文编辑：傅利霞）
手术科室围术期不合理使用抗菌药物的调查分析
卞光亮
（江苏省连云港市第二人民医院药剂科，连云港222000）
【摘要】目的方法
分析连云港市第二人民医院手术科室围术期患者抗菌药物的使用，促进临床规范使用抗菌药物。
81份病历存在不合理
对我院2010年6月至2010年8月出院病历医嘱进行分析，随机抽取6个手术科室，分别为脑外科、骨科、普外科、
胸外科、泌尿科、口腔科，每个科室20份病历，对其中不合理使用抗菌药物情况进行分析。结果伍不当、特殊用药未经会诊、选择不合理等。结论使用抗菌药物的培训以及监督管理。【关键词】围术期；抗菌药物；合理使用
共发生243例次，主要表现为如下情况：用法用量不合理、预防使用时间过长、联合用药不合理、配使用抗菌药物的情况，
我院部分手术科室不合理使用抗菌药物情况较为严重，需加强合理
为了规范抗菌药物的合理使用，卫生部于2004年
《抗菌药物临床应用指导原则》，出台了于2008年下《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应发了
。为了了解我院手术科室围术期的抗用管理的通知》
对我院2010年6月至2010年8菌药物的执行情况，
月出院病历医嘱进行分析，随机抽取6个手术科室，分
别为脑外科、骨科、普外科、胸外科、泌尿科、口腔科，每个科室20份病历，对其中不合理使用抗菌药物情况进行分析。现将结果报道如下。11．1
资料与方法
资料选择：抽取连云港市第二人民医院2010年
2
结果
2.181份病历医嘱存在不合理使用抗菌药物的情况，共发生243例次。主要表现为如下情况用法用量不合理、预防使用时间过长、联合用药不合理、配伍不当、特殊用药未经会诊、选择不合理等（表1）。
表1
243例次不合理使用抗菌药物的情况
例次[1**********]35
构成比（%）26．7425．1018．5313．998．235．352．06
不合理使用类型用法用量不合理联合用药不合理预防使用时间过长
配伍不当特殊用药未经会诊
选择不合理
其他
6月至2010年8月归档病历资料。
1．2方法：随机抽取外科系统6个手术科室的120份
6个手术科室分别为脑外科、骨科、普外科、胸外病历，
科、泌尿科以及口腔科，每个手术科室随机抽取20份病历。依据卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》和《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》进行评判。
2.2另外抗菌药物联合使用不合理较为严重。共61
例次出现联合用药，二联用药25例次，不合理20例；