变更控制管理规程

管理标准类文件

目 的：制定变更控制管理规定，对所有的有可能造成产品质量变化和波动的因素加以控制，规范药品生产过程中的变更管理。

适用范围：适用于药品生产和质量管理全过程的变更管理，变更控制主要包括下列方面的内容：原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、文件、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺及计算机软件变更的申请，评估，审核，批准和实施。 责 任 人： 变更部门负责人、QA、质量部经理、生产负责人、质量受权人 内 容： 1.定义：

变更指对已获准上市药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。 2.变更的分类：

根据药品管理相关法规的要求及变更可能对生产工艺和产品安全性、有效性和质量稳定性产生的影响，对变更划分为四类：

2.1Ⅰ类变更：是指不涉及注册，对产品质量没有影响，由公司自己控制，不需要经过药品监督管理部门备案或批准而直接进行的变更，如：生产用容器规格的改变；不影响药品质量的包装材料的供应商的改变等。

2.2 Ⅱ类变更：是指对产品质量会产生影响，由公司自己控制，不需要经过药品监督管理部门备案或批准，可能需要通过相应研究验证工作来证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响的变更，如：内部系统文件的变更；中间产品或待包装品检验方法的变更；关键监控点的变更；质量控制室样品常规处理方法的互换；色谱柱允许使用范围的互换；试剂或培养基生产商的改变；生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）等。

2.3 Ⅲ类变更：指需要通过相应的研究验证工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响，根据《药品注册管理办法》和其他相关法令要求，报药品监督管理部门备案的变更。如：生产与质量的关键设备、设施的更换；原辅料的生产工艺或质量标准的改变：关键生产条件的变更；印刷类包装材料样式的变更；关键工序生产场地的变更等。

2.4 Ⅳ类变更：是指对中间产品或成品质量有较大影响的变更，需要通过系列的验证、研究，检验比对工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。这类变更必须按照相关法规要求药品监督管理部门批准。如：生产工艺发生重大变更；制剂处方、质量标准、药品有效期变更；直接接触药品的包装材料的变更；生产许可证的变更（如整个生产场地的变更）；新增药品规格变更；在药品监督管理部门注册、备案的文件的变更等。 3.变更控制管理职责：

3.1 所有部门或个人可根据岗位职责提出变更申请。

3.2 涉及变更的各部门对变更申请进行评估、审核、列出相关的实施计划，并对已经批准的变更申请和实施计划负责实施，负责将实施情况书面报告给质量部。

3.3质量部负责变更的管理，指定质量管理员负责变更控制工作，界定变更分类，组织变更评估和审核，制订变更实施计划，跟踪变更的实施，对变更效果进行评价，及时反馈变更信息。

3.4 变更发生主管部门负责人与质量部经理负责相应的变更申请和实施。 3.5 质量受权人负责相应变更的批准。

4.变更控制的管理：所有变更均应按相应的管理标准和要求进行，防止对已验证的系统、设备、工艺、物料和方法进行未批准的自行变更。 4.1 变更控制程序流程图：

4.2 各类变更的实施程序：

4.2.1 Ⅰ类变更：发生部门填写《变更申请计划表》，确定了分类及编号后，由变更申请部门（质量部变更控制管理员可一起参与）实施评估、审核、实施，完成变更后由部门负责人组织相关人员包括部门负责人进行效果评价，提出是否批准启用的意见，完整填写好相关变更记录，采取每月备案的方式，变更发生部门将上一月内发生的Ⅰ类变更进行汇总，一起提交至变更控制管理人员备案。

4.2.2 Ⅱ类变更：发生部门填写《变更申请计划表》，确定了分类及编号后，由申请部门负责人组织相关人员进行评估审核，质量部变更控制管理员必须参加，变更申请批准后，根据评估、审核内容进行相应准备工作，在得到变更批准后，应建立跟踪体系以保证变更按计划进行，变更后应进行效果评价，以确认变更是否已达到预期的目的，最后相关文件已更新，人员已培训，后续的评估已进行并得出变更的有效性结论后，变更相关记录交变更控制管理员归档，变更方可关闭。

4.2.3 Ⅲ类、Ⅳ类变更：发生部门填写了《变更申请计划表》，确定了分类及编号后，应由申请部门负责人组织相关人员进行评估审核，质量变更控制管理人员必须参加，评估审核中应明确是否涉及注册，应根据药品注册管理办法和相关法规的要求，在启用变更前要到药品监督管理部门办理补充申请或备案。变更申请批准后的准备工作结束后，在已取得药品监督管理部门的备案件或批件及质量受权人批准后才能实施变更。变更实施应建立跟踪体系以保证变更按计划进行，变更后应进行效果评价，以确认变更是否已达到预期的目的，最后相关文件已更新，人员已培训，后续的评估已进行并得出变更的

有效性结论后，变更相关记录交变更控制管理人员归档，变更方可关闭。

4.3 变更批准程序的具体要求：除Ⅰ类变更可由主管部门负责人自行组织评估、审核、批准、实施、评价，最后交变更控制管理人员备案外，其他三类变更按以下程序执行。 4.3.1变更的申请、申请评估及批准：

4.3.1.1 变更申请部门指派变更起草人对需要变更内容的资料进行收集整理，填写《变更申请计划表》并提交质量部变更控制管理人员。变更控制管理员根据本规程进行分类、编号，将结果填写在《变更申请计划表》中并返回变更起草人。

4.3.1.2由申请主管部门召集相关各部门经理/关键人员及变更控制管理员根据实际情况进行初步评估，填写《变更申请计划表》中相关内容，并将填好的表格交变更控制管理员审核。评估内容至少包含： a对产品质量的影响 b对法规、注册的影响 c对生产工艺的影响

4.3.1.3变更控制管理员接到表格后，根据变更内容的合法性和必要性以及各部门的意见进行审核，必要时召开相关部门会议，评估变更内容，确定变更对比试验、验证、额外检验、稳定性考察及是否需向药品监督管理部门备案批准（工艺参数，关键设备，制剂用重要原辅料（药）产地、供应商变更需要进行对比试验和验证），结果填写在《变更申请计划表》。并将《变更申请计划表》复印件返回变更起草人。对不同意的变更，要详细说明情况。

4.3.1.4 变更控制管理员将确定的《变更申请计划表》交质量管理部经理批准。 4.3.2 变更实施前的准备工作：变更起草人接到已批准的《变更申请计划表》复印件后，对变更的实施进行相应的准备工作.

4.3.2.1 新编或修订文件及培训：变更实施前，变更实施部门完成相关文件的编制和修订工作。变更实施部门完成对新编或修订的文件及变更实施的培训，为变更实施做好准备。

4.3.2.2 药品监督管理部门备案、批准：对需要药品监督管理部门备案、批准的变更，变更控制管理员将资料按照要求整理完全交负责备案的相关人员，到药品监督管理部门进行备案、批准，并及时拿到相应的备案件或批件。

4.3.2.3变更对比试验、验证的实施及审批

4.3.2.3.1 对比试验实施：对比试验需至少进行三批，实施部门需汇总试验数据并写出试验总结和报告，内容至少包括变更前后的操作方法，收率、质量对比分析，必要时还需提供产品稳定性试验数据，以此作为最终批准变更前的数据支持。

4.3.2.3.2 验证实施：对于批准验证的变更申请计划，由变更实施部门组织编写验证方案，经审核批准后实施验证。对验证的3批产品和变更前的产品质量进行比较，比较产品杂质状况、残留溶剂、有关物质的检查、含量测定是否等同、提高或降低，涉及制剂用原料药工艺和产地的变更需要重点比较原料药变更前后关键理化性质和杂质的变化，质量指标和检验方法是否相同，验证的结果要形成验证报告。

4.3.2.3.3 变更对比试验结果评价及变更审批：实施部门完成对比实验或验证，主管部门组织对变更验证结果进行评价，明确变更对产品质量的影响，报主管部门负责人、质量管理部经理完成初审和复审。

4.3.3 变更的批准：各相关文件等整理好后，由变更部门填写《变更审批表》，变更主管部门预审，再交付质量管理部经理审核，最后由质量受权人批准执行。 4.3.4变更的实施

4.3.4.1变更经质量受权人批准后，主管部门组织相关部门实施变更。

4.3.4.2变更控制管理员对各部门实施计划的实施、完成情况进行监督、追踪。 4.3.4.3各部门完成计划后，应将完成情况书面报告质量部。 4.3.5变更实施后效果的评估

4.3.5.1 变更完成后的一个月内，所属主管部门组织完成对实施情况的再评价； 4.3.5.2 有无因此变更所导致的偏差或OOS。如有，确认是偶然误差还是新规程存在的某种缺陷，制订改进计划或提交CAPA处理；

4.3.5.3变更控制管理员确认变更是否已经达到预期目的，以及对产品质量或质量体系所产生的影响，而未产生不良的后果。 4.3.6 变更的编号管理

为了便于对变更的控制管理，申请部门填写完《变更申请计划表》后，由变更控制管理员按照申请的先后顺序对变更进行编号，编号方式为：BG-年份-流水号，其中年份用四位数表示，流水号从001开始,例如：“BG-2011-001”表示2011年度发生的第一个

变更。

4.3.7变更登记台帐

所有变更均需要进行记录，变更实施部门、变更控制管理员均建立相应的“变更登记台帐”，以便于对变更进行统计、分析及追踪，变更记录均交给质量部归档。 4.3.8变更的关闭及归档：

4.3.8.1 当变更执行完毕，相关文件已被更新，相关人员培训到位，重要行动已完成，后续回顾、评估已进行，并得出变更的有效性结论后，变更方可关闭。

4.3.8.2 所有被批准实施或否决的变更文件，以及相关资料均由变更控制管理员专人负责归档。 5. 关联记录： 5.1变更申请计划表 5.2变更对比实验评价报告 5.3变更审批表 5.4 变更执行追踪表 5.5变更登记台帐

变更申请计划表

文件编码： 版序号 第 页 共 页

变更对比试验评价报告

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变 更 审 批 表

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R（M）-QA-1009-04-01

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变更执行追踪表

文件编码： 版序号 第 页 共 页

第12页/共12页

变 更 登 记 台 账