阿莫西林胶囊一致性评价方案
1.1. 通用名：阿莫西林
1.2. 英文名：Amoxicillin
1.3. 化学名称：
(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基) 乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物
1.4. 结构式：
1.5. 分子式：：C 16H 19N 3O 5S ・3H 2O
1.6. 分子量：419.45
1.7. CAS登记号：26787-78-0
1.8. 剂型和规格：胶囊剂，0.25g 。
2. 品种简介
阿莫西林为半合成广谱青霉素类药，抗菌谱及抗菌活性与氨苄西林基本相同，但其耐酸性较氨苄西林强，其杀菌作用较后者强而迅速，但不能用于脑膜炎的治疗。半衰期约为61.3分钟。阿莫西林在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%，较氨苄西林吸收更迅速完全 ，除对志贺菌效果较氨苄西林差以外，其余效果相似。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞膜的能力也强。是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等，现在常与克拉维酸合用制成分散片。
阿莫西林于1972年在英国上市，由Beecham 制药厂（隶属于GSK ）开发；美国在1974年上市，申请人GLAXOSMITHKLINE ；日本最早在1975年上市。
3. 适应症、推荐剂量和治疗窗
阿莫西林适用于敏感菌（不产β内酰胺酶菌株）所致的下列感染：1．溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。2．大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致。
口服。1. 成人一次0.5g ，每6～8小时1次，一日剂量不超过4g 。2. 小儿一日剂量按体重20～40mg/kg，每8小时1次；3.3个月以下婴儿一日剂量按体重30mg/kg，每12小时1次。4. 肾功能严重损害患者需调整给药剂量，其中内生肌酐清除率为10～30ml/分钟的患者每12小时0.25～0.5g ；内生肌酐清除率小于10ml/分钟的患者每24小时0.25～0.5g 。
4. 理化性质
4.1. 关键理化信息
理化项目
性状
溶解度 性质描述 本品为白色或类白色结晶性粉末 本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。
在各溶出介质中的溶解度（37℃）：
pH1.2：26.6mg/ml
pH4.0：3.3mg/ml
pH 6.8：4.3mg/ml
水：3.1mg/ml
約195℃ （分解）
+290°至+315°
pKa 1 = 2.6（针对羧基，采用滴定法测定）
pKa 2 = 7.3（针对氨基，采用滴定法测定）
pKa 3 = 9.7（针对苯酚的醇羟基，采用滴定法测定）
3.5-5.5
有立体构型
略有引湿性
有多晶型
三水合物 熔点 比旋度 解离常数（pKa ） 酸碱度 立体结构 引湿性 晶型 溶剂化物、水合物
4.2. 在各种溶出介质中的溶解度及稳定性
水：未测定。
在各pH 值溶出介质中：在pH1.2的溶出介质中1小时降解11%，2小时降解21%。
在弱酸性～中性溶出介质中稳定。
光：未测定。
5. BCS分类
检索BCS- database 数据库，阿莫西林属于BSC 分类4类（难溶解-难渗透型
另外，根据该品种溶解性情况，有文献报道BSC 分类为1/3类。
6. 国内外上市和参比制剂情况
6.1. 国内外上市情况
6.1.1. 国产上市
目前国内批准上市的阿莫西林胶囊生产文号共有269个，规格有125mg 、250mg 和500mg 。
6.1.2. 进口上市
阿莫西林胶囊进口规格有0.25g ，商品名：阿莫仙，厂家联邦制药；另有香港澳美制药进口，规格有0.25g 和0.5g ，商品名：阿莫灵。
6.1.3. 美国上市情况
FDA 批准阿莫西林胶囊的时间在1982年之前，阿莫西林胶囊规格有250mg 和500mg ，可以作为RLD 的是规格500mg
厂家为TEVA PHARMACEUTICALS USA INC；
根据FDA 批准的说明书，阿莫西林胶囊规格250mg 内容物为：一水乳糖，硬脂酸镁；
6.1.4 欧洲上市情况
阿莫西林胶囊规格有250mg 和500mg ，厂家为GlaxoSmithKline UK，另有其他厂家仿制。
6.1.5. 日本上市情况
协和发酵株式会社的阿莫西林胶囊规格为125mg 和250mg ，1975年上市；
武田制药的阿莫西林胶囊规格为125mg 和250mg ，1976年上市；
其他还有多家获得阿莫西林胶囊的上市许可。
6.2. 参比制剂
原研厂家在FDA 的阿莫西林胶囊已经退市，目前FDA 的胶囊参比制剂为TEVA 公司的500mg 阿莫西林胶囊，可选择250mg 作为参比制剂；也可选择欧盟GlaxoSmithKline UK上市的阿莫西林胶囊规格有250mg 做为参比制剂，需办理参比制剂备案工作和一次性进口三批参比制剂工作。
7. 阿莫西林胶囊药学研究情况
7.1. 制剂处方
名称
胶囊
胶囊 商品名及生产厂家（国别） 0.25g 、0.5g 内容物：一水乳糖，硬脂酸镁； 梯瓦，FDA 上市 硬脂酸镁；胶囊囊壳：明胶，赤藓红Amoxil，GSK 0.25g 、0.5g （E127），二氧化钛（E171），靛蓝（英国和爱尔兰
（e132），黄氧化铁（E172） 上市） 规格 处方
7.2. 溶出度测定
名称 标准来源 溶出介质 溶出方法 介质体积 取样点 限度
CP2015 水 100r/min、篮法 900ml 45min ≥80%
水（0.25g 规格） 100r/min、篮法 900ml 60min ≥80%
胶囊USP36 水（0.5g 规格） 75r/min、桨法 900ml 60min ≥80%
水 100r/min、篮法 900ml 90min ≥80%
JP16 水 100r/min、桨法 900ml 60min ≥75%
250mg 胶囊的溶出曲线参考（PMDA ）：
7.3. 有关物质情况
各国药典标准
名称 药典 杂质的限度
Ch.P2015 单个杂质≤1.0%；总杂质≤3.0%；聚合物≤0.15%。
JP16 单个杂质≤1.0% 阿莫西林 BP2013/EP8.0 单个杂质≤1.0%，杂质见下表
USP36 单个杂质≤1.0%总杂质≤5.0%。
Ch.P2015 单个杂质≤1.0%；总杂质≤5.0%。
最大单个杂质≤1.5%；其他单个杂质≤1.0%；超过1.0%BP2013 阿莫西林胶囊 的杂质不得多于1个。
USP36 未控制
JP16 单个杂质≤1.0%。
7.4. 稳定性考察
根据稳定性指导原则，同步比较参比制剂和自制胶囊的稳定性情况，主要内容为影响因素实验（5天、10天和30天），加速稳定性实验（1、2、3和6个月）和长期稳定性实验。考察指标为性状、溶出度、晶型、有关物质、聚合物和含量。
8、生物等效实验
参考FDA 阿莫西林胶囊BE 指导原则进行一下实验，具体内容如下： 有效成分:阿莫西林
剂型/给药途径:胶囊/口服
推荐的研究方案:2个
1．研究类型：空腹生物等效性试验
试验设计：单次给药、双处理、双周期交叉体内试验
给药剂量：500 mg
受 试 者：健康男性和非孕女性，一般人群。
附注：
2． 研究类型：餐后生物等效性试验
试验设计：单次给药、双处理、双周期交叉体内试验
给药剂量：500 mg
受 试 者：健康男性和非孕女性, 一般人群。
附注：
待测样品（在适当的生物体液中）：血浆中的阿莫西林
生物等效性的基础（90% CI可信区间）：阿莫西林
体内试验的豁免请求：给药剂量为250 mg的试验符合以下条件的可以免除：（i ）剂量为500 mg 时生物等效性试验数据符合要求（ii ）所有剂量组的体外溶出试验数据理想（iii ）所有剂量组的处方比例相似。
溶出度试验方法和采样次数：请用美国药典规定的方法用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试药品和参比药品）。将在应用研究综述中确定技术参数。
研发进度：开发完毕，待申报。