20142014 惊厥性癫痫持续状态监护与治疗(成人)中国专家共识

前言

癫痫持续状态(statusepiiepticus，SE)是高病死率和高致残率的神经科常见急危重症。据国外文献报道病死率为3％一33％[1]。中国西南部地区SE的病死率为15．8％[2]。早期规范的药物治疗和系统全面的生命支持，能防止因惊厥时间过长导致的不可逆性脑损伤和重要脏器功能损伤，成为改变SE不良预后的关键[3]。2010年欧洲神经病学学会联盟的《成人癫痫持续状态治疗指南》(简称欧洲指南)和2012年美国神经重症学会癫痫持续状态指南编写委员会的《癫痫持续状态的评估与处理指南》(简称美国指南)相继发表[5-6]，而迄今为止，中国尚无结合国内医疗现状和基于循证医学证据的相关指导性文件。为此，中华医学会神经病学分会神经重症协作组组织国内相关专家(神经科医师、神经重症医师、临床药师)撰写了《惊厥性癫痫持续状态监护与治疗(成人)中国专家共识》，希望对广大神经科医师、重症医学科医师、急诊科医师和临床药师的医疗实践有所借鉴与帮助。撰写方法：对癫痫持续状态(成人)文献(1962年至2012年10月，来自Medlinc数据库)进行了检索与复习，采用2011版牛津循证医学中一12,证据分级标准进行证据级别确认和推荐意见确认[7]。对证据暂不充分，但专家讨论达到高度共识的意见提高推荐级别(A级推荐)。

一、定义

癫痫持续状态(status epilepticus，SE)：1981年国际抗癫痫联盟(ILAE)分类和术语委员会将SE定义为：一次抽搐发作持续足够长时间，或反复抽搐发作而发作间期意识未恢复[8]。2001年ILAE分类和术语委员会修改SE定义为[9]：发作时间超过该类型大多数患者的发作持续时间，或反复发作，在发作间期中枢神经系统功能未恢复到正常基线。随着临床试验和基础研究的不断深入[10-13]。SE发作持续时间的限定从最早的30min[14]，逐渐缩短至Lowenstein等[15]提出的适合临床应用的操作定义，即每次惊厥发作持续5 min以上，或2次以上发作，发作间期意识未能完全恢复。

惊厥性癫痫持续状态(convulsive status epilepticus，CSE)：在所有癫痫持续状态发作类型中CSE最急、最重，表现为持续的肢体强直、阵挛或强直一阵挛，并伴有意识障碍(包括意识模糊、嗜睡、昏睡、昏迷)[6]。

微小发作持续状态(subtle status epilepticus，SSE)：是非惊厥性癫痫持续状态(non-convulsive statusepilepticus，NCSE)的一种类型，常发生在CSE发作后期，表现为不同程度意识障碍伴(或不伴)微小面肌、眼肌、肢体远端肌肉的节律性抽动，脑电图显示持续性痫性放电活动[16-18]。

难治性癫痫持续状态(refractory status epileptieus，RSE)：当足够剂量的一线抗SE药物，如苯二氮革类药物后续另一种抗癫痫药物(anti—epileptic drugs，AEDs)治疗仍无法终止惊厥发作和脑电图病性放电时，称为RSE[5,19-20]。

超级难治性癫痫持续状态(super—refractorystatusepilepticus，super-RSE)：2011年Shorvon在第3届伦敦-因斯布鲁克SE研讨会上提出：当麻醉药物治疗SE超过24h(包括麻醉剂维持或减量过程)，临床惊厥发作或脑电图痫性放电仍无法终止或复发时，定义为super—RSE L2H。

推荐意见

1．推荐Lowenstein的SE操作定义，以尽早开始AEDs初始治疗(A级推荐)。

2．推荐CSE定义，以强调治疗快速跟进的重要性(A级推荐)。

3．推荐SSE定义，以加强临床观察和脑电图监测，并指导后续药物治疗(A级推荐)

4．推荐RSE定义，以强化药物治疗和生命支持(A级推荐)。

5．推荐super-RSE定义，以探讨有效治疗方法(A级推荐)。

二、终止CSE

CSE的治疗目标是迅速终止临床惊厥发作和脑电图痫性放电。1998年美国一项纳入384例CSE患者的多中心随机对照试验(RCT)研究显示：劳拉西泮(0．1 mg／kg静脉注射)、或地西泮(0．15 mg／kg静脉注射)后续苯妥英钠(18mg／kg静脉注射)、或苯巴比妥(15 mg／kg静脉注射)、或苯妥英钠(18 mg／kg静脉注射)，以上4种初始药物治疗方案的控制率分别为64．9％、55．8％、58．2％和43．6％，其中劳拉西泮、地西泮注射后续苯妥英钠、苯巴比妥的控制率相近(P=0．12)[22](2级证据)。2001年美国一项纳入205例CSE患者的多中心RCT研究显示：劳拉西泮(2 mg静脉注射)和地西洋(5 mg静脉注射)控制率分别为59．1％和42．6％[23](2级证据)。2006年印度一项纳入68例CSE患者的RCT研究显示：丙戊酸(30 mg／kg静脉注射)和苯妥英钠(18 mg／kg静脉注射)的控制率分别为66％和42％(P=0．046)[24](2级证据)。2011年印度一项纳入79例CSE患者的RCT研究显示：左乙拉西坦(20mg／kg静脉注射)和劳拉西泮(0，1 mg／kg静脉注射)的控制率分别为76．3％和75．6％(P=1．00)[25](2级证据)。2012年美国一项纳入893例CSE患者的院前多中心非劣效性RCT研究显示：咪达唑仑(10 mg肌肉注射)和劳拉西泮(4 mg静脉注射)的控制率分别为73．4％和63．4％(P[26](2级证据)。

苯二氮䓬类药物初始治疗失败后可选择其他AEDs治疗。2007年印度一项纳入100例地西泮(O．2 m∥kg)2次静脉注射控制CSE失败患者的RCT研究显示：丙戊酸(20mg／kg)和苯妥英钠(20 mg／kg)静脉注射的控制率分别为88％和84％(P>0．05)[27](2级证据)。2011年中国一项纳入66例地西泮(0．2 mg／kg)2次静脉注射控制CSE失败患者的RCT研究显示：丙戊酸(30 mg／kg)静脉注射后续静脉泵注(1～2 mg·kg-1·h-1)维持和地西泮(0．2 mg／kg)静脉注射后续静脉泵注(4mg／h)维持的控制率分别为50％和56％(P=0．652)[28](2级证据)。

2010年欧洲指南[5]推荐初始治疗药物为劳拉西泮，或地西泮后续苯妥英钠。2012年美国指南[6]推荐初始治疗药物为劳拉西泮，或地西泮，或咪达唑仑，或左乙拉西坦，或苯巴比妥，或丙戊酸。

推荐意见

1．初始治疗首选劳拉西泮0．1 mg／kg(1～2 mg／min)静脉注射。若无劳拉西泮，可选地西泮10 mg(2～5 mg／min)后续苯妥英钠18 mg／kg(-1·min-1)静脉推注后续1～2 mg·kg-1·h-1。静脉泵注，或苯巴比妥15～20 mg／kg(50～100 mg／min)静脉注射，或左乙拉西坦1 000～3 000 mg静脉注射，或咪达唑仑10 mg肌肉注射(静脉通路无法建立时；B级推荐)。

2．首选药物失败，可后续其他AEDs(D级推荐)。

3．CSE终止标准为临床发作终止，脑电图痫性放电消失，患者意识恢复。CSE终止后，即刻予以同种或同类肌肉注射或口服药物过渡治疗，如苯巴比妥、丙戊酸、左乙拉西坦、氯硝西泮等；注意口服药物的替换需达到稳态血药浓度(5～7个半衰期)，在此期间，静脉药物至少持续24 h，并根据替换药物的血药浓度监测结果逐渐减量(A级推荐).

4.另外，CSE治疗期间推荐脑电图监测，以指导药物治疗(A级推荐)。

三、终止RSE

一旦初始治疗失败，31％～43％的患者将进入RSE，其中50％的患者可能成为super—RSE[29-30]。此时，紧急处理除了即刻静脉输注麻醉药物外，还须予以必要的生命支持与器官保护，以防惊厥时间过长导致不可逆的脑损伤和重要脏器功能损伤[4]。2002年美国一项纳入193例RSE患者的系统评价(回顾性队列研究或病例报道)显示：戊巴比妥(负荷量13 mg/kg静脉注射，维持量0．25～5．28 mg·kg-1·h-1)给药1～6 h的癫痫复发率(8％)低于咪达唑仑(负荷量0．2mg／kg静脉注射，维持量0．04～0．40 mg·kg-1·h-1)和丙泊酚(负荷量1 mg/kg)静脉注射，维持量O．94～12．32 mg·kg-1·h-1(23％；P[31](2级证据)。2011年瑞士一项纳入24例RSE患者的RCT研究显示：丙泊酚(负荷量2 mg／kg静脉注射，并持续静脉泵注维持)和巴比妥类(戊巴比妥5 mg／kg或硫喷妥2 mg/kg静脉注射并持续静脉泵注维持)药物以脑电图暴发抑制(抑制5～15 s)模式并持续36～48 h为目标的控制率分别为44％和22％(P=0．40)，两药疗效差异无统计学意义[32](2级证据)。脑电图呈暴发抑制模式或等电位模式通常作为麻醉深度的目标，因此，持续脑电图监测尤显重要[33-34](4级证据)。关于RSE终止后如何选择过渡药物尚无相关研究。

推荐意见

1．推荐选择咪达唑仑(0．2 mg／kg静脉注射，后续持续静脉泵注0.05～0.40 mg·kg-1·h-1)，或丙泊酚(2～3mg／kg静脉注射，可追加1～2 mg／kg直至发作控制，后续持续静脉泵注4—10 mg·kg-1·h-1；B级推荐)。

2．尽管戊巴比妥有证据显示疗效确切，但考虑到药物不良反应，故不作为常规推荐(A级推荐)。

3．推荐的脑电图监测目标为脑电图痫样放电停止，并维持24～48 h(A级推荐)。

4.RSE终止后，即刻予以口服AEDs,如左乙拉西坦、卡马西平(或奥卡西平)、丙戊酸等单药或联合药物治疗。口服药物的替换需达到稳态血药浓度(5～7个半衰期)，静脉用药至少持续24—48 h，方可依据替换药物血药浓度逐渐减少静脉输注麻醉药物(A级推荐)。

四、终止super—RSE

super-RSE因常用麻醉药物不能终止抽搐发作而正处于积极探索与研究阶段。

氯胺酮麻醉剂：有文献报道氯胺酮治疗20例super-RSE患者中，12例有效，8例失败[35-36](4级证据)。氯胺酮最大的优点是心血管抑制的不良反应少，但可能存在神经毒性[37](4级证据)。当常用麻醉药物治疗无效或不能避免严重心血管不良反应时可试用。

吸入性麻醉剂：有文献报道异氟烷或醚氟烷治疗30例super—RSE患者中，27例有效，3例失败[38](4级证据)。异氟烷和醚氟烷最大的优点是容易掌控。当常用麻醉药物治疗无效时可试用，但须衡量治疗风险，尤其是神经毒性等严不良反应[39](4级证据)。

免疫调节剂：有文献报道皮质类固醇(静脉注射甲泼尼龙1g，连续3—5d)治疗37例super-RSE患者中，31例有效，6例失败[40](4级证据)，但其最佳剂量、疗程和疗效均不明确；静脉注射免疫球蛋白(0．4 mg·kg-1·d-1，连续3～5d)治疗43例super．RSE患者中，10例有效，33例失败[41](4级证据)；血浆置换(置换1．0～1．5倍血浆容量，隔日1次，连续5～6次)治疗14例super-RSE患者中，12例有效，2例失败[42](4级证据)。若考虑免疫介导机制参与的super—RSE，可尝试免疫调节治疗。

低温：低温治疗super—RSE的成人病例报道共10例，全部有效。低温治疗的理论基础是神经保护和减轻脑水肿[43]。低温(31～35℃)时需用麻醉药物，正是低温(持续20～61 h)与麻醉药物的联合使临床抽搐发作和脑电图痈性放电有效控制。低温和麻醉药物均有心律失常、肺部感染、血栓形成、肠麻痹、酸碱和电解质失衡等不良反应风险，但这些风险在轻度低温(32～35℃)时可控[44](4级证据)。

外科手术：外科手术病例报道36例[45]，其中33例有效(4级证据)。手术治疗不建议过早进行，当药物治疗完全无效2周时可考虑。当RSE患者存在多个癫痫起源灶时，手术治疗须慎重。

生酮饮食：2003年和2010年分别报道了15例儿童和4例成人对生酮饮食治疗有效[46-47](4级证据)。通常的方法是禁食24 h后，予以4：1生酮饮食，同时避免摄入葡萄糖(密切监测血糖、血B羟丁酸和尿酮体水平)。丙酮酸羧化酶和B氧化缺陷的患者禁用生酮饮食。生酮饮食与皮质类固醇同时应用可抑制酮体生成[47]，与丙泊酚同时应用可出现致命性丙泊酚输注综合征[48](4级证据)。

推荐意见

1．推荐联合多种治疗方法控制super—RSE，如氯胺酮麻醉和吸人性药物麻醉(请麻醉科协助)、轻度低温、免疫调节、外科手术和生酮饮食等，但须权衡利弊(C级推荐)。

2.联合治疗和手术患者须在神经重症监护病房(neuro—intensive care unit，NICU)严密监护(A级推荐)。

五、生命支持与重要器官保护

NICU监护：

已有大量临床研究显示：CSE患者，尤其是初始苯二氮䓬类药物治疗失败者，常因持续抽搐发作过长而出现多种严重并发症，如高热、低氧血症、高碳酸血症、肺水肿、心律失常、低血糖、代谢性酸中毒和横纹肌溶解等[4,19]；同时AEDs或麻醉药物的应用也可引起多种药物不良反应，如呼吸抑制、循环抑制、肝功能损伤和骨髓功能抑制等心[22-28，49](2级证据)。因此，须对CSE患者加强生命体征监测，加强脑电图监测，加强重要器官功能监测，并予以生命支持与器官保护。已有相关指南建议：将CSE患者收入NICU或ICU，以加强监护与治疗[5-6]。

脑功能监测与保护：

CSE患者反复惊厥发作后期可致临床发作不典型(抽搐局限化、幅度减弱)，或临床发作控制后处于NCSE状态，而其仍有可能影响预后。因此，有必要持续脑电图监测，以发现脑内异常放电[50]。2010年美国一项对神经病学临床医师的调查显示：330位医生中，83％至少每月使用持续脑电图1次，持续脑电图监测时间通常为24h[51]。持续脑电图监测在获得痫性放电证据、指导调整药物治疗策略，尤其是判断麻醉药物剂量是否达到脑电图目标方面极具优势[33-34]。2013年中国一项纳入94例CSE患者的前瞻性队列研究显示：CSE初始治疗后，持续脑电图监测到发作间期癫痫放电、周期性放电或NCSE时，6 h内存在复发趋势[52](2级证据)。因此，所有CSE患者均应在尽可能短的时间内完成脑电图监测，监测时间至少48 h，即便AEDs减量，也须继续监测，以及时调整药物，预测癫痫复发。此外，还须加强减轻脑水肿等其他脑保护措施。

呼吸功能监测与保护：

多项RCT研究证实，CSE患者在临床发作或初始AEDs治疗过程中可出现呼吸抑制(5．5％～42．2％)，用药期间必须加强呼吸功能监测，必要时可行气管插管和机械通气[20-27](2级证据)。2013年中国一项纳入101例CSE患者的AEDs不良反应分析显示：地西泮和苯巴比妥均可导致呼吸抑制(5．2％和13．0％)，并须气管插管和机械通气[49](2级证据)。对持续抽搐和麻醉药物应用患者，须即刻气管插管和机械通气[31](2级证据)。RSE或super—RSE患者因持续发作和持续麻醉药物或AEDs的应用，意识障碍时间延长，气管插管和机械通气时间延长，从而导致患医院获得性肺炎或呼吸机相关肺炎风险增加，由此必须加强肺炎控制和肺功能保护[53]。

循环功能监测与保护：

2012年美国一项893例多中心RCT研究显示：CSE患者经初始AEDs治疗后，低血压发生率为2．8％[26](2级证据)。2013年中国一项101例前瞻性队列研究显示：CSE患者经初始AEDs治疗后，低血压发生率为7．9％～8．7％[49](2级证据)。2011年瑞士一项23例RCT研究显示：RSE患者经麻醉剂治疗后，低血压发生率52．2％[32](2级证据)。因此，无论AEDs还是麻醉药物均须监测血压，必要时予以升压药物。

肝功能监测与保护：

2007年印度一项100例RCT研究显示，经丙戊酸治疗的CSE患者肝功能异常(丙氨酸转氨酶增高)发生率为4％[27](2级证据)。2012年印度一项79例RCT研究显示，经劳拉西泮治疗的sE患者肝功能异常发生率为6．3％[25](2级证据)。2013年中国一项101例前瞻性队列研究显示，经丙戊酸和苯巴比妥治疗的CSE患者肝功能异常[血氨升高和(或)丙氨酸转氨酶升高]发生率为25％和21．7％，但无一例高血氨脑病发生[49](2级证据)。由此提示，用药期间须加强肝功能监测与保护。

胃肠功能监测与保护：

原发疾病、癫痫发作后状态和AEDs(或麻醉剂)均可引发神经性胃肠动力障碍。2008年澳大利亚一项36例危重症患者临床研究显示：应用咪达唑仑联合吗啡患者的胃潴留发生率为95％，应用丙泊酚患者的胃潴留发生率为56％(P[54](2级证据)。因此，应用麻醉剂时须监测胃肠动力状态，控制胃残余量[55]。

骨髓功能监测与保护：

2011年中国一项66例RCT研究显示：经丙戊酸治疗的CSE患者中，1例发生骨髓抑制，但未经特殊处理，停药后1个月逐渐恢复正常[28](2级证据)。2012年印度一项79例RCT研究显示：经左乙拉西坦和劳拉西泮治疗的CSE患者血小板减少发生率分别为17％和5％[25](2级证据)。因此，用药期间须监测周围血象，必要时药物减量或更换药物。

内环境监测与维持：

CSE患者经常出现内环境紊乱，如呼吸性或代谢性酸中毒(35％)、高氮质血症、高钾血症、低镳血症、低血糖或高血糖等，其不仅直接导致神经元损伤，还会引起其他多器官功能损伤。因此，监测和维持酸碱与电解质平衡十分重要。通常代谢性酸中毒随着发作的终止而迅速改善，故不强调过早应用碳酸氢钠溶液。但对持续大量静脉输注以丙二醇或甲醇为溶剂的巴比妥类药物或麻醉剂患者，一旦出现高阴离子间隙性酸中毒，应考虑丙二醇或甲醇中毒可能，须停药或换药。

体温监测与控制：

CSE患者经常伴随高热，并导致神经元损伤和多器官系统功能损伤。因此，有必要进行核心(膀胱或直肠)体温监测，以指导体表降温或血管内降温的实施。

血药浓度监测与指导：

有条件情况下，对静脉输注AEDs患者进行药物血药浓度监测，若血药浓度超出参考值范围，须注意临床和实验室检查变化，监测可能出现的药物不良反应，并及时予以处理。

推荐意见

1．CSE患者在急诊初始治疗期间须加强监测与治疗；初始治疗失败后，须尽早收入NICU(A级推荐)。

2．CSE患者初始治疗后，需持续脑电图监测至少6 h，以便发现脑内异常放电或NCSE；RSE患者麻醉剂治疗时，需持续脑电图监测至少24～48 h；SE和RSE患者在AEDs或麻醉剂减量过程中，仍需继续监测持续脑电图；其目的在于及时调整治疗方案(B级推荐)。

3．加强其他脑保护措施，特别是脑水肿的监测与降颅压药物合理应用(A级推荐)。

4．CSE患者需行呼吸功能监测，如呼吸运动(频率、幅度和节律)、呼气末二氧化碳分压(气管插管患者)、脉搏氧饱和度和动脉血气等，必要时气管插管和(或)机械通气；加强肺炎的预防与治疗(A级推荐)

5．CSE患者需行循环功能监测，特别是血压的监测，必要时给予血管活性药物支持治疗(A级推荐)。

6．CSE患者需行肝功能监测，必要时予以降血氨和降转氨酶药物治疗(B级推荐)。

7．CSE患者需进行胃肠功能，特别是胃肠动力功能的监测，必要时予以鼻肠管喂养或肠外营养支持(B级推荐)。

8．CSE患者需进行骨髓功能监测，必要时减药或换药(B级推荐).

9．CSE患者需进行内环境监测，维持水、电解质平衡；对常见的低钠血症予以限水和(或)高渗盐补充，但需控制血浆渗透压升高速度，避免渗透性脑病发生；通常不需过早应用碳酸氢钠纠正酸中毒，但对丙二醇或甲醇中毒引起的酸中毒，需停药或换药(D级推荐)。

10．CSE患者需进行核心(膀胱或直肠)体温监测，以指导体表降温或血管内降温实施(D级推荐)。

11．有条件情况下，可以对CSE患者进行REDs血药浓度监测，以指导合理用药(D级推荐)。

六、预后追踪

2001年美国一项205例CSE患者的多中心RCT研究显示：9．3％患者于住院期间死亡，16．9％患者出院时遗留神经系统后遗症[23](3级证据)。2011年中国一项66例CSE患者的RCT研究显示：10。6％患者住院期间死亡，25．8％遗留症状性癫痫[28](3级证据)。2012年印度一项79例CSE患者的RCT研究显示：30．3％患者住院期间死亡[25](3级证据)。因此，有必要对CSE患者进行预后追踪，探讨影响预后因素，并提出改善预后建议。

推荐意见

对CSE患者进行近期或远期预后评估，探讨影响预后因素(B级推荐)。

七、终止CSE流程

我们将终止CSE的整个流程总结为图1。

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