_分子生物标志物在肺癌早期诊断中的研究进展

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述

医学研究生学报2013年7月第26卷第7期J Med Postgra ，Vol．26，No．7，July ，2013

分子生物标志物在肺癌早期诊断中的研究进展

许德兵综述，宋

勇审校

［摘要］肺癌是绝大多数国家死亡率最高的恶性肿瘤，早期诊断是早期治疗的重要条件。以胸部X 片、螺旋CT 、支气管内

痰细胞学等检查手段作为肺癌筛检手段进行早期诊断已有许多报道，但上述检查手段的敏感性、特异性、适用度等均有一定镜、局限性，近年来肺癌早期诊断的分子生物标志物受到重视并已进行了大量有益的探索，本文拟就该领域的相关进展作一综述。

［关键词］肺癌；早期诊断；分子生物标志物［［［8199（2013）07-0766-05中图分类号］Ｒ734．2文献标志码］A 文章编号］1008-

Advances in molecular biomarkers in early diagnosis of lung cancer

XU De-bing reviewing ，SONG Yong checking （1．Department of ＲankingHealth-Care ，2．Department of Ｒespirology，Nanjing General Hospital of Nanjing Minitary

Ｒegion，PLA ，Nanjing 210002，Jiangsu ，China ）

［Abstract ］Lung cancer is the leading cause of cancer death in most countries．Early diagnosis is very important for early treat-ment．Chest X-ray ，spiral CT ，bronchoscopy and sputum cytology have long been used as screening or diagnostic modalities for early detection of lung cancer．However ，these methods have limitations in sensitivity ，specificity or utility in some degree．In recent years ，both at home and abroad scholars have done a large amount of useful exploration on discovering and identifying molecular biomarkers for the early diagnosis of lung cancer．In this paper ，recent progresses in this field are reviewed．

［Key words ］Lung cancer ；Early diagnosis ；Molecular biomarker．

0引言

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，约占所有肿瘤的12．4%，且发病率和死亡率呈

5年生存率低于15%［1］。有报道明显的上升趋势，

肺癌的发生率和病死率位居各种肿瘤中的第一［2］

位。美国国立综合癌症网络（National Comprehen-sive Cancer Network ，NCCN ）颁布的2008年肺癌临

［3］

I 期肺癌患者的5年存活率为47%，床指南报道，

Ⅱ期为26%，Ⅲ期为8．4%，Ⅳ期仅为1．6%。因此，关注肺癌的早期诊断十分重要。1

早期肺癌诊断现状

价值尚存在不同观点。现实是临床上影像学已发现

的肺小病灶，在大多数医院中都无法得到病理定性

因为目前尚无简便实用、行之有效的快速病理诊断，

学诊断的手段，于是往往盲目地进行手术或放疗、化

抑或按肺炎、肺结核试治。等到病理确诊时多已疗，

是肺癌晚期。由于肿瘤分子特征的复杂性，现在

逐渐向肿瘤的诊断从以病理学为主的形态学诊断，

免疫学、细胞遗传学和分子基因学的综合诊断方向发展。随着分子生物学理论及新方法的出现并日臻完善，分子诊断已成为肿瘤病理学研究的主要内容和手段。近年来国内外学者对肺癌早期诊断的分子

本文就该领域生物标志物进行了大量有益的探索，

的进展作一综述。2

肺癌分子标志物

早期肺癌是指肺癌局限于支气管壁或周围型肺

［4］

癌＜2cm ，无肺门淋巴结转移，也无远处转移。有

［5］

学者认为I 期和Ⅱ期肺癌均属于早期肺癌，还有

［6］

学者认为直径＜3cm 即为早期肺癌。病理学诊

“金标准”，也是根据循证医学要求断是肺癌诊断的

来选定个体化、科学合理肺癌治疗方案的最重要依

［7］

据。肖鑫武等报道PET /CT对肺癌的诊断及分期价值得到广泛认同，但其对肺癌预后及疗效评估的

作者单位：210002南京，南京军区南京总医院干部保健科［许德兵

（医学硕士）］，呼吸科（宋勇）

E －mail ：yong_song6310@yahoo．com 通讯作者：宋勇，

肿瘤分子标志是肿瘤细胞生长过程中产生的正

或宿常情况下不存在的或含量很低的特异性物质，

主细胞因癌细胞入侵而过量产生的正常细胞组分。肿瘤分子标志存在于组织、细胞、血液或体液中，可用免疫组化、生物化学、免疫学或分子生物学等方法对其进行定性或定量检测。

2．1蛋白质目前临床研究较多得到认可的肺癌相关蛋白质标志物有癌胚抗原（cancer embryo antigen ，CEA ）、specific eno-神经元特异性烯醇化酶（neuron-lase ，NSE ）、糖类抗原125（CA125）、细胞角蛋白片段

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（CYFＲA21-1）、血管内皮生长因子（vascular endothe-lial growth factor ，VEGF ）等。以上肿瘤标志物血清浓

度与肺癌细胞病理类型及临床分期密切相关，尤其是肺鳞癌及远处转移者。数种肿瘤标志物联合检测对

病情监测和疗效判断有较高的特肺癌组织病理分型、

CEA 、NSE 、异性和敏感性。在肺癌患者血清中，

CYFＲA21-1水平明显高于非肿瘤肺部疾病患者组

（P ＜0．001），肺部良性疾病组与正常对照组比较无

［8－9］

。CEA 在肺腺癌患者含量显著差异（P ＞0．005）

NSE 在肺小细胞癌的含量最高。CYFＲA21-1在最高，

NSE 和CYFＲA21-1肺鳞癌患者含量最高，提示CEA 、

NSE 和水平和肺癌的病理分型有一定相关性。CEA 、

CYFＲA21-1联合检测比单项检测对老年人肺癌的早

总阳性率为90%。期诊断阳性率明显增高，

2．1．1血清蛋白Nisman 等［10］检测了37例肺部

88例非小细胞肺癌和37例小细胞肺癌良性病变、

releasing 患者血清中胃泌素释放肽前体（progastrin-NSE 、CYFＲA21-1及CEA 的水peptide ，ProGＲP）、

发现ProGＲP对于区分小细胞肺癌和肺部良性平，

病变及非小细胞肺癌优于NSE ，特异性可达90%以上。ProGＲP对于小细胞肺癌的检出敏感性为95%，可能作为小细胞肺癌诊断的候选标志物。

肿瘤相关自身抗体的检测近年也有很大发展，对125例非小细胞肺癌患者和125例性别、年龄、吸烟状态等因素匹配的正常对照研究显示，补体因子H （complement

CFH ）的自身抗体可在51．5%的早期肺癌患者factor H ，

［11］

中检出，而在对照组中检出率仅8．0%。2．1．2组织蛋白在支气管活检标本中，P 53的过度表达是值得重视的标志物，在化生中不存在，但在不典型增生中的存在与癌的形成密切相关。

对378例肺癌手术标本中的免疫组化结果显示，泛素样蛋白含有脯氨酸羟化酶（prolyl hydroxy-lase ，PHD ）与环指结构域1（ubiquitin-like ，contai-ning PHD and ＲINGfinger domains 1，UHＲF1）在几乎半数的早期肺癌病例中均有表达。UHＲF1特异

而在手术切端组织、间质地表达于癌细胞的细胞核，

细胞及炎性细胞中均无表达，可能作为肺癌早期诊

［12］

断的潜在蛋白标志物。

2．2ＲNAmiＲNA（microＲNA）是长度约21 25个核苷酸的非编码的小ＲNA分子。miＲNA是通过Drosha ＲNA酶剪切路径产生。成熟的miＲNA在细胞核内由长约2kb 的非编码原始miＲNA转录本（primary transcript ，pri-miＲNA）转录而来。在细胞

miＲNA被剪切为小核的Drosha 作用下，长的pri-的、长约70nt 的具有茎环结构的前体miＲNA（pre-precursor miＲNA）。pre-miＲNA被输送到细miＲNA，

胞质中，在另一种高度保守的ＲNA酶Dicer 的作用

［13－14］

。成熟的下剪切成长约22nt 的成熟miＲNA

miＲNA介导调控基因表达，参与人体多种病理生理

是肿瘤发生过程中重要的调节分子。过程，在人类已经发现近千种miＲNA可能参与基因

并且每个miＲNA可以有几个甚至几百个的靶调节，基因，从而在肿瘤发生和发展过程中发挥调节作用。

miＲNA可以参与调控细胞增殖和凋亡。首先，

miＲNA异常表达时细胞增殖或凋亡紊乱，从而促进

21作为调节表皮生长因子受体肿瘤发生。如miＲ-（epidermal growth factor receptor ，EGFＲ）的抗凋亡

［15］

因子可能使从不吸烟者罹患肺腺癌。其次，miＲNA本身会发生突变或缺失。多数miＲNA位于

在肿瘤中常表现为扩增或人类基因组的脆性位点，

缺失。相对于正常组织和细胞，肿瘤组织及细胞中miＲNA表达失去正常调节。异常表达的miＲNA进

使其表达上升或下降。而参与调节靶分子翻译，

每个miＲNA分子可能有多个靶基因，而每个靶基因又可与多个miＲNA分子作用，因此miＲNA在

而是形成了复杂的调控肿瘤中的作用不是孤立的，

网络。如在肺癌中let 27是典型的具有抑癌基因作

let 27表达下调时引起Ｒas信号蛋白的表用的分子，

［16］

达上调，成为肺癌发生的潜在致病原因。

对促进肿瘤血管形成和抑制肿瘤血管生成的miＲNA已进行了大量研究。Ma 等［17］发现，在非侵袭

9会诱发癌细胞过量表达miＲ-性的癌症小鼠模型中，

9的表达则可转移到小鼠肺部。相反，如果抑制miＲ-9有效地阻止癌细胞的转移。癌基因Myc 上调miＲ-9直接抑制CDC20同源蛋白1（CDC20活性，而miＲ-homologue 1，CDH1），从而激活细胞的迁移和侵袭

9介导的E 钙黏蛋白（E-cadherin ）下调表性。miＲ-catenin ），达会激活β连环链蛋白（β-表达VEGF ，促［17］

导致肿瘤侵袭转移。进肿瘤血管形成，

对抑制肿瘤血管形成的miＲNA的研究发现，低

1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）是氧诱导因子-1由调节肿瘤细胞缺氧反应的主要转录因子。HIF-HIF-1α和HIF-1β/芳香烃受体核转位蛋白（aryl hy-drocarbon receptor nuclear translocator ，AＲNT）亚基组

1α在许多肿瘤中表达增强，成。HIF-与肿瘤高度侵易转移、对放化疗不敏感和预后不良密切相袭性、

而且可促进VEGF 依赖性的肿瘤血管形成。Cha 关，［18］

519c 与HIF-1α3＇-UTＲ结合能抑制等发现miＲ-miＲNA具有以细胞肿瘤的血管生成。新证据表明，

周期依赖性方式调节转录及翻译的潜能，这有助于

［19］

在分子水平深入理解肿瘤的病理机制。

近年来，对单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms ，SNP ）的miＲNA研究显示，某些拷贝

［20］

miＲ-196a 2中数变化与肺癌有关。Hu 等发现，

SNP （rs 11614913）与非小细胞肺癌（non-small cell

lung cancer ，NSCLC ）患者的生存期相关。SNP （rs 11614913）为纯合子CC 的患者生存期显著缩短。

3p 与其靶mＲNA的结此SNP 可影响成熟miＲ196a 2-196a 2中SNP （rs 11614913）可能是合。因此miＲ-NSCLC 的预后生物标志物。

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Chen 等［21］发现在血清中含有大量源自各种组织

和器官的稳定的miＲNA。这些miＲNA的表达谱显示其有望成为肺癌早期诊断的新型无创生物标志物。他们通过采用小分子ＲNA的高通量测序技术Solexa 发

25和现了2个NSCLC 特异性血清miＲNA：miＲ-miＲ-223。这些miＲNA在血清中的高表达是NSCLC 的

血液生物标志物，可通过定量逆转录（quantitative re-verse-transcription ，qＲT）PCＲ进行检测。

［22］

Lebanony 等证实，miＲ-205是肺鳞癌的高特异

PCＲ检测miＲ-205表达可将福尔性标志物。通过qＲT-石蜡包埋标本中的鳞状NSCLC 与非鳞状马林固定、

NSCLC 区分开，其灵敏性为96%，特异性则为90%。该标准化的诊断方法有助于精细区分NSCLC 患者。

Du 等［23］发现miＲ-93、miＲ-98和miＲ-197的外源

性过表达可抑制Fus1蛋白表达，继而导致小细胞肺癌（small-cell lung cancer ，SCLC ）中肿瘤抑制基因功能丧

［24］

miＲ-17-92在SCLC 失或大大衰减。Ebi 等也发现，

细胞中呈频繁的过表达。在Ｒb失活的SCLC 中，H2AX 反映持续的DNA 损伤，17-92的过表达γ-而miＲ-H2AX 产生，继而导致遗传不稳定性。可诱导γ-［25］

Yu 等对痰液的研究发现1组miＲNA标志物：miＲ-21、miＲ-486、miＲ-375和miＲ-200b ，可区分肺腺癌

敏感性和特异性分别达80．6%和患者与正常人群，

91．7%。部分新发现的肺癌分子生物标志物见表1。2．3DNA 分子生物学研究表明，肺癌的发生发展是癌基因激活、抑癌基因失活的多基因参与的多步多阶段、体内外因素相互作用的复杂过程。研究骤、

由这些基因参与肺癌发生发展中的分子事件，是肺癌

是很有前景的探索。早期诊断研究中的全新领域，

肿瘤的形成是遗传因素与环境因素共同作用的结果。肿瘤相关基因包括癌基因、抑癌基因及DNA 错配修复基因等。当癌基因活化、抑癌基因失活以及其他基因的异常不断积累时，往往会导致肿瘤发检测癌基因、抑癌基因的突变有助于生发展。因此，

肿瘤的早期诊断。

华盛顿大学基因研究所在188例肺腺癌中对623个与肺癌发生有已知或潜在关系的基因进行测序，发现了多于1000个体细胞突变，确定了26个最

KＲAS、STK 11、EGFＲ、常见的突变，涉及TP 53、

LＲPIB等基因［26］。对这些基因进行大样本的临床验证，可能发现有助于早期诊断的标志物。

在基因水平检测分析中，目前研究较为集中的肺

ras 、myc 、Bc 1-2、p 53、p 16、Ｒb、FHIT 、癌相关基因有K-mm 23、CEA 、Cyfra 21-1、NSE 、CA 端粒酶（telomerase ）、

125、VEGF 、鳞状细胞癌相关抗原（squamous cell carci-NCMA 、CD 44等。noma related antigen ，SCCAG ）、

2．3．1人端粒酶逆转录酶（human telomerase reverse transcriptase ，hTEＲT）端粒酶活性是细胞永生化的

85%以上的人体恶性肿瘤具有端粒酶活关键步骤，

性，而在正常组织中无端粒酶活性。hTEＲT是端粒酶活性调节的主要部分，在正常组织增生和肿瘤发

［27］

生中起着重要的作用。余红樱等研究了10号染色体上缺失的磷酸酶与张力蛋白同源物（phospha-tase and tensin homolog deleted on chromosome 10，PTEN ）和hTEＲT与肺癌发生发展的关系。Targows-ki 等［28］对21例周围型NSCLC 研究结果显示，针吸活检细胞学检测的敏感性为71．5%，端粒酶为61．0%，两者联合敏感性为95．2%。

2．3．2p 53基因p 53基因是与人类恶性肿瘤相关性最强的肿瘤抑制基因。p 53基因突变率在SCLC 中的表达高达80% 90%、NSCLC 癌中亦

［29］

＞50%。Gessner 等发现支气管非典型增生患者呼出气体冷凝液中可检出突变的p 53基因，P 53蛋白阳性的不典型增生细胞同时有p 53基因突变，倾向于维持其不可逆性不典型增生部分发展为鳞癌。

表1新发现的肺癌分子生物标志物

Table 1Molecular biomarkers in recent discovery of lung cancer

名称ProGＲP

来源血清

特点

在区分小细胞肺癌和肺部良性病变及非小细胞肺癌方面

优于NSE

特异性可达90%以上

敏感性95%

参考文献［10］

miＲ-205血清是肺鳞癌的高特异性标记物90%96%［22］

miＲNA（miＲ-21、miＲ-486、

miＲ-375和miＲ-200b ）FISH 探针（EGFＲ、MYCC 、5P15及CEP6）

痰液

可将肺腺癌患者和正常人群

很好的区分开联合痰细胞学，可提前于常规诊断18个月预测肺癌的

发生

91．7%80．6%［25］

痰液88%76%［37］

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2．3．3细胞周期素B 1（cyclin B1）肿瘤发生发展

和恶变与细胞周期调控失调密切相关。参与细胞周期调控的因子主要有细胞周期蛋白（cyclin ）、细胞

dependent kinase ，周期蛋白依赖性激酶（cyclin-CDK ）、细胞角蛋白1（cytokeratin1，CK 1）。根据分

生物学特性不同，已知的细胞周期蛋白有子结构、

10类，15种亚型。细胞周期蛋白B 1过度表达可通过改变细胞周期G 2调空点而导致染色体不稳定。故细胞周期蛋白B 1表达失调与细胞无限生长及恶

［30］

性转化有关。Yuan 等用ＲNA干扰方法抑制细胞周期蛋白B 1表达，引起G 2/M期阻滞，细胞生长抑制，并诱导细胞凋亡，提示细胞周期蛋白B 1正常表达在有丝分裂起始调控中起重要作用。

2．3．4survivin 基因survivin 是迄今发现的最强的凋亡抑制因子，定位于17q 25，仅含有1个杆状病毒细胞凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein ，IAP ）重复序列（baculovirus IAP repeat ，BIＲ）功能

羧基末端无环指结构，代以交织螺旋结构。Lu 区，［31］

等用免疫组化法检测48例NSCLC 的survivin 表达情况，细胞核中的阳性率为67%，细胞质中的阳性率为83%，两者平均阳性率为44%。

2．3．5VEGF VEGF 是重要的血管生成正性调节

［32］

能特异性促进血管内皮细胞分裂、增殖。因子，

对血管生长有很强的诱导作用并且具有增强血管通

［33］

细胞质钙聚集以及诱导血管形成的作用。透性、

VEGF 的表达与微血管密度呈显著相关性，VEGF 表达阳性的NSCLC 微血管密度检测值明显高于VEGF 表达阴性者，说明VEGF 作为血管生成正性

刺激肿瘤血管生成，在肿瘤细胞的生长和调节因子，

［34］

增殖中起重要的作用。

2．3．6Ｒas作为Ｒas/Ｒaf/MEK/EＲK信号传导通路的上游基因，在多种肿瘤中ras 发生突变。胰腺癌大约有80% 90%发生ras 突变，肺腺癌ras 突变率也达到35%［35］。ras 基因家族包括3种，ras 、H-ras 、N-ras 。即K-ras 基因与肺癌关系最为密切，K-ras 基因位于12其中K-号染色体上，其主要功能是编码分子质量为21000的膜蛋白（P21），该膜蛋白具有三磷酸鸟苷酶的活性，可水解

GTP ）为二磷酸鸟苷三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate ，

（Guanosine diphosphate ，GDP ），P21转而与GDP 结合而

ras 基因外显子1失活，细胞内信号传导系统关闭。当K-13和外显子2中的第61位密码子点突变而中的第12、

ras 蛋白的异常表达，GTP 酶使ras 基因被激活，引起K-活性减弱，水解GTP 为GDP 的作用受抑制，异常表达的

P21能持续与GTP 结合，细胞内信号传导系统持续开放，

［36］

细胞处于恶性分裂和增殖，导致癌变。2．4染色体Varella-Garcia 等［37］报道在痰液中检

FISH 探针测染色体非整倍性的病例对照研究显示，

（EGFＲ、MYCC 、5P 15及CEP 6）联合痰细胞学检测可比常规诊断提前18个月预测肺癌的发生，诊断敏感性和特异性分别为76%和88%。

2．5呼出气体中的标志物Bajtarevic 等［38］报道，呼出气体中由挥发性有机化合物（volatile organic compounds ，VOC ）构成的标志物可区分肺癌患者与正常受检者。

2．6其他标志物盛志红等［39］报道可溶性细胞间黏附

1，SICAM-1）分子（soluble intetcellular adhesion molecule-1竞争性地结合细胞膜表面的淋巴细胞功与膜型ICAM-能相关抗原1（lymphocyte function associated antigen ，

LFA 1）、1等分子，巨噬细胞表面抗原MAC-参与机体免疫调节，与肿瘤的发生、发展和转归密切相关。

随着人类基因组序列图的完成，生命科学进入了“，后基因组时代”研究重点转向蛋白质功能研究。其

en-中利用蛋白质芯片表面增强激光解吸电离（surface-SELDI ）飞行质谱技hanced laser desorption /ionization，

dis-术和激光捕获显微切割技术（laser capture micro-section ，LCM ）成为当前应用最为普遍的肿瘤蛋白质组学研究方法，简便易行快速、样本量少，可进行高通量、高效率分析，可直接对粗样本（血清、组织、细胞裂解尿液等）进行检测，在肺癌早期诊断等方面具有广液、

［40］

阔的应用前景。Zhukov 等联合LCM 和SELDI 技术

肺不典型腺瘤样增生（atypical ade-研究了正常肺组织、nomatous hyperplasia ，AAH ）组织和肺癌组织细胞，结果发现在肿瘤细胞组有3种蛋白质表达明显增加，认为通过检测这些蛋白质标志物可以早期发现肺癌和癌前

对高危人群进行监测，并进行肺癌化疗的疗效评病变，

［41］

估。Xiao 等用SELDI 技术研究了15例肺癌患者和31例健康对照者的血清样本，结果显示SELDI 技术预测肿瘤的敏感性为93%，特异性为97%。3

结语和展望

肿瘤分子标志检测给肿瘤的临床诊断和治疗提

客观的分子基础，但是由于肺癌组织供了更加合理、

病理的多样性、同种病理肿瘤细胞的异质性和肿瘤

目前各种肿瘤分子标志物检生物学行为的复杂性，

测尚不能达到100%的灵敏度和特异性。尽管miＲNA的生物学意义已日渐清晰，但肺癌miＲNA表

有些问题亟待解决，如：①达的调节尚未完全明了，

miＲNA在胚胎干细胞和组织特异性干细胞的自我更新和分化中起重要作用，在肺癌干细胞中是否也发挥调控作用。②在某项研究中发现1个有意义的肺癌相关miＲNA并不能成为可靠的报道，仍需多中心及独立对照研究来交叉验证这一发现。③肺癌miＲNA表达的研究显示了在该领域作为疾病分类和预后监测方法的重要性和潜在用途，但此新方法的确切临床应用和局限性有待证实。④对肿瘤浸润转移方面的研究，虽然有生物信息学分析miＲNA的

但1个miＲNA可能有几十个甚至上千个预靶基因，

1个基因也有很多对应的miＲNA。测靶基因，

随着人类基因组计划的完成及生物信息学技术

现在已发现许多新的肿瘤分子生物的飞速发展，

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医学研究生学报2013年7月第26卷第7期

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标志物并应用于临床，对肺癌的早期诊断具有重要

的应用价值。未来的发展是①多个肿瘤标志物的联合应用将是未来肿瘤标志物检测的重要发展方向之一。②基因工程小鼠模型在肺癌早期诊断研究中得到越来越多的关注，有可能成为今后研究方向之一，多光子显微成像等多种影像技术的发展也使小鼠模

［42］

型在肺癌早期诊断中发挥越来越重要的作用。③临床中检测肿瘤标志物的仪器设备需要进一步发

开发出更准确更敏感的技术对肺癌进行早诊断。展，

④对肿瘤早期的标志物进行动态测定并与影像学方

结合其他各种临法相结合的分子影像技术的发展，

床检查结果的变化，经过综合分析判断，将为肺癌的早期发现和诊断带来新的希望。

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（收稿日期：2012-03-12；

05-15）修回日期：2012-

（责任编辑：齐名; 英文编辑：张龙江）