抗溃疡性结肠炎药美沙拉嗪的合成研究
华中科技大学同济医学院
硕士学位论文
抗溃疡性结肠炎药美沙拉嗪的合成研究
姓名：杨希雄
申请学位级别：硕士
专业：药物化学
指导教师：朱景申
2001.5.1
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
抗溃疡性结肠炎药美沙拉嗪的合成研究
华中科技大学同济医学院药学院
研究生杨希雄
导师朱景申教授
摘要
本研究全面研究考察了消炎药美沙拉嗪的合成工艺。由苯胺合成了中－。●－＿－＿＿＿’一
间体苯偶氮水杨酸钠（即２．羟基一５一偶氮苯甲酸钠），并通过正交设计优化了中间体的合成工艺，有效地提高了其绝对产量。由此中间体经连二亚硫
本研究对精制后的美沙拉嗪进行了全面的结构鉴定。经元素分析，紫酸钠还原制得了美沙拉嗪，平均收率为８７％。并经水重结晶法将美沙拉嗪进行了精制，重结晶平均收率为８０％。研究表明，此合成工艺简便，成本低，产品收率高，有望应用于工业化大生产。外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振氢谱和碳谱以及质谱进行的结构鉴定，证明制得的产品确为美沙拉嗪，其图谱与文献报道的结果相吻合。关键词：美沙建≤合剧；塘十匀鉴定
ｊ
Ｉ
－
Ｉ兰主整垫查兰旦塑垦兰堕．堡主兰垒笙墨ＴｈｅＲｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＭａｓａｌａｚｉｎｅＰｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅＹａｎｇｘｉ－ｘｉｏｎｇＤｉｒｅｃｔｏｒＰｒｏｆ．Ｚｈｕｊｉｎｇ－ｓｈｅｎ
ＡＢＳＴＲＡＣＴ
Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｍａｓａｌａｚｉｎｅｈａｄｂｅｅｎｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙｅｘｐｌｏｒｅｄｉｎｔｈｉｓｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｂｙｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｄｅｓｉｇｎ，ａｎｉｍｐｒｏｖｅｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｒｏｕｔｅｏｆｓｏｄｉｕｍ２－ｈｙｄｒｏｘｙ一５一ａｚｏｂｅｎｚｏａｔｅｗａｓｆｏｔｍｄａｎｄｔｈｅｒａｔｅｏｆｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｗａｓｉｎｃｒｅａｓｅｄ．Ｍａｓａｌａｚｉｎｅｗａｓｒｅｄｕｃｔｅｄｆｒｏｍｓｏｄｉｕｍ２－ｈｙｄｒｏｘｙ一５－ａｚｏｂｅｎｚｏａｔｅ、ⅣｉｍｔｈｅｈｅｌｐｏｆＨｙｄｒｏｓ．Ｔｈｅａｖｅｒａｇｅｒａｔｅｏｆｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｗａｓ８７％．ＭａｓａｌａｚｉｎｅｗａｓｒｅｆｉｎｅｄｂｙａｎｎｅａｌｅｄｍｅｔｈｏｄａｎｄｔｈｅｒａｔｅｏｆｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎＷａｓａｂｏｕｔ８０％．ＴｈｉｓｓｙｎｔｈｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄｏｆｍａｓａｌａｚｉｎｅＷａｓｓｉｍｐｌｅ，ｃｈｅａｐａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅ
Ｍａｓａｌａｚｉｎｅｗａｓｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｅｄｉｎｔｈｉｓｒｅｓｅａｒｃｈ．Ａｆｔｅｒｐｕｒｉｆｉｅｄ，ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｍａｓａｌａｚｉｎｅＷａｓｃｏｎｔｉｎｕｅｄｂｙｅｌｅｍｅｎｔａｌａｎａｌｙｓｉｓ、ＵＶ、ＩＲ、１Ｈ．ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲａｎｄＭＳ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｄｗｉｔｈｔｈｅｒｅｌａｔｅｄｒｅｐｏｒｔｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｍａｓａｌａｚｉｎｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ－２－
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
第一章前言
溃疡性结肠炎（ＵｌｃｅｒａｔｉｖｅＣｏｌｉｔｉｓ）是一种病因尚未完全明确的大肠粘膜的慢性炎症和溃疡性病变。ＩＩ缶床表现为腹泻、粘液或脓血便、里急后重等症状。本病可发生在任何年龄，多见于２０．４０岁。世界各地均有本病发生，尤以北欧和北美居多。近年来，该病在我国的发病率有明显的上升趋势，重症也常有报道…。
溃疡性结肠炎主要采用内科治疗以药物治疗为主【２１。柳氮磺胺吡啶（Ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ，ＳＡＳＰ）是治疗该病的首选药物。适用于轻、中型或经肾上腺糖皮质激素治疗已有缓解的重症患者，疗效较好。研究表明，该药
ａｃｉｄ，５－ＡＳＡ）和磺胺吡啶（ｓｕｌｐｈａ
美沙拉嗪（ｍａｓａｌａｚｉｎｅ，ＭＳ），又名马沙拉嗪，化学名为５一氨基水杨酸（５－ＡＳＡ），是ＳＡＳＰ治疗溃疡性结肠炎的活性成分。研究表明，该药与
．１．是由５一氨基水杨酸（５－ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃｐｙｒｉｄｉｎｅ，ＳＰ）以偶氮链相连的化合物。口服后有７５％直达结肠，并经肠内细菌的重氮基还原酶作用而裂解为５－ＡＳＡ和ＳＰ。前者为治疗溃疡性结肠炎的有效活性成分，后者无明显的治疗作用，却导致了大多数的毒副作用，从而限制了ＳＡＳＰ在临床上的大剂量长期应用，影响了治疗效果。ＳＡＳＰ的治疗效果相似，但因去除了ｓＰ，因而毒副作用减少，病人更易耐受，可以通过提高剂量或延长疗程达到预期的治疗目的。近年来，已有越来越多的国家采用ＭＳ代替ＳＡＳＰ治疗溃疡性结肠炎，并取得了满意的治疗效果。
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
本品由瑞典ｐｈａｒｍａｃｉａＡＢ开发，英国ＴｉｌｌｏｔｓＬａｂｓ于１９８５年６月上市，剂型主要为片剂和栓剂。随着溃疡性结肠炎在我国发病率的上升，针对ＭＳ的研究越来越多，尤其是有关ＭＳ合成的研究，已成为近十年来药物化学界的一个研究热点。
本研究参照德国Ｂｅｙｅｒ公司的合成路线【３】’改进了部分工艺，以苯胺为起始原料经重氮化、偶合、保险粉还原制得ＭＳ，并通过正交设计优化了合成工艺。方法简便，生产成本低，成品纯度高，本方法有望应用于工业化大生产。
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
第二章美沙拉嗪合成工艺的研究
第一节合成方法的选择
ＭＳ的合成方法主要有三种：
１水杨酸经硝化、还原制得ＭＳ［４’５１。
０Ｈ０Ｈ
０Ｈ
卸阿０３ｃ。ｏＨＣ００Ｈ
Ｃ００Ｈ———————－．！里！．
按文献‘５１水杨酸硝化反应用７０％硝酸于７０℃反应，收率仅为３３％，且所用硝酸浓度高，腐蚀性大。陆涛等［４１以冰乙酸为溶剂，用普通硝酸在适宜温度下反应，收率为３１．１５％。
第二步还原反应可用铁粉．盐酸【５１进行。但存在后处理麻烦和三废问题。陆涛等‘４１以氯化钯催化氢化法还原，粗品收率达９０％左右，且三废污染少，操作简便。
本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。２对氨基苯酚与Ｃ０２进行羧基化反应，一步合成ＭＳ嘲。
臣由眦
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
＠…：等禽…Ｈ由Ｈ２２－３ＭＰａＮＴＨ２
此法收率高于９０％，产品含量超过９９％，主要的问题是反应条件需要高压，设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。３苯胺经重氮化，偶合，还原制得ＭＳ［７１。
０Ｈ
Ｃ００ＨＣＯＯＨ
吼由ＮａＮ０２ＨＣｌ＠Ｎ：Ｎ玲伽
０Ｈ２
Ｒ．ａｎｅｙ—Ｎ毋ｃｏｏｎ
ＮＨ２
本法以雷尼镍为催化剂，苯偶氮水杨酸溶液直接加氢还原，在强碱性的苯偶氮水杨酸溶液中，雷尼镍催化剂的加氢活性和选择性均高，而且催化剂可以多次使用。本法的产品纯度高（＞９９％），但收率仍不够理想，仅为６０．５％（以水杨酸计）。
鉴于本法工艺尚简便，且产品纯度高，本研究选用本法合成ＭＳ，并
华中科技大学同济医学院硕士学位论文通过对中间体的合成工艺通过正交设计进行优化，以及对第三步还原反应进行改进，在保持产品高纯度的同时成功地大幅度提高了产率。
第二节中间体苯偶氮水杨酸钠的合成
１主要仪器和设备
显微熔点测试仪北京西城光学仪器厂Ｘ．４型
电动搅拌器河南巩义予华仪器厂
２主要试剂和规格
３合成路线分两步进行：第一步将苯胺重氮化，制得氯化重氮苯；第二步在碱性
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
＠警＠
占Ｉａｇ－Ｉ９…ｑ。Ｈ
为提高此步反应产率，我们选用Ｌ９（３４）正交表安排下列试实验ｆｓＪ。
表２．１因素与水平
＼因素苯胺（Ａ）
承乎＼＼盐酸（Ｂ）氢氧化钠（Ｃ）
ＮａＮ０２
ＩＯ．１００ｍｏｌ２０．Ｏｍｌ０．２２０ｍｏＩ
２Ｏ．１１５ｍｏｌ２２．５ｍ１０．２４５ｍｏｌ
３０．１３０ｍｏｌ２５．Ｏｍｌ０．２７０ｍｏｌ
固定每次水杨酸的用量为Ｏ．１ｍｏｌ（１３．８９）４实验部分４．１表头设计
４．２正交表
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
表２－２正交设计表
试验号ＡＢＣ
１１１ｌ
２２ｌ２
３３１３
４１２２
５２２３
６３２ｌ
７１３３
８２３１
９３３２
按正交表，在２５０ｍｌ三颈烧瓶中装入苯胺Ａｍｏｌ，加入Ｂｍｌ盐酸和２０ｍｌ
ｔｏｏｌ氢氧化钠和４５ｍｌ水的溶液，搅拌使溶解，用冰盐水
绝对产量填入表以２．３右侧。然后分别计算出ｎｌｌ，ｍ２，和ｍ３以及极４．３实验方法水，混匀，用冰盐水降温至０＂Ｃ，搅拌下逐滴加入ＮａＮ０２Ａｍｏｌ和２０ｍｌ水的溶液。加完后搅拌１０ｒａｉｎ。另取一个２５０ｍ１三颈烧瓶，装入水杨酸０．１ｍｏｌ，加入Ｃ降温至２。Ｃ，加入上面制得的溶液，温度不超过５℃，加完后搅拌１小时，过滤、干燥、称重。差。最后根据正交实验确定的优化条件进行实验，并计算产量。５结果与讨论
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
表２－３正交实验结果
试验号苯胺（Ａ）
ＮａＮ０２盐酸（Ｂ）氢氧化钠（Ｃ）绝对产量
１ｌ１１１１．５７９
２２１２２０．８６９
３３１３｜
４１２２１７．４３９
５２２３２０．４３９
６３２１｜
７Ｉ３３２０．００９
８２３１１４．９１９
９３３２１４．４３９
ｍｌ１６．３３１０．８１８．８３
ｍ２１８．７３１２．６２１７．５７
ｍ３４．８１１６．４５１３．４８
极差１３．９２５．０４８．７４
试验３和试验６因盐酸量太少，重氮化反应生成絮状沉淀物，以至反应无法进行，因此此两次的绝对产量以０记，结合每次试验的绝对产量，我们得出盐酸与苯胺的比例不能低于２０ｍｌ：Ｏ．１１５ｍｏｌ。苯胺ＮａＮ０２的极差最大，因此是影响产量的主要因素。盐酸和氢氧化钠对产率也有影响。Ｃ项的ｍ２最大，说明Ｃ水平２好于其它水平。Ａ项的ｎ１２最大，说明Ａ水平２好于其它水平。Ｂ项的ｍ３最大，说明Ｂ水平３好于其高水平。最后我们结合各种因素，通过直观分析，列出较优的实验条件是Ａ：苯胺、ＮａＮ０２Ｏ．１１５ｍｏｌ，Ｂ：盐酸２５ｍｌ，Ｃ：氢氧化钠０．２４５ｍｏｌ。
采用优化条件，实验方法同前，绝对产量２４．４３９。绝对产量高于正交表中９次实验结果，基本达到目的。
兰！型垫查堂旦塑堕堂堕—————堡圭！苎生生兰
第三节美沙拉嗪的合成
１主要仪器和设备
显微熔点测试仪北京西城光学仪器厂Ｘ一４型
电动搅拌器河南巩义予华仪器厂
２主要试剂和规格
品名规格标准生产厂家
苯胺化学纯ＧＢ６９１．７７北京化工厂
亚硝酸钠化学纯ＧＢ６３３—７７郑州化学试剂三厂水杨酸化学纯ＨＧ３．１１６３．７８仙桃市第一化工厂连二亚硫酸钠化学纯Ｑ—ＣＵＣ００３－９２重庆无机化工厂氢氧化钠化学纯ＧＢ６２９—８１天津市化学试剂三厂盐酸化学纯ＧＢ６２２—８９武汉市中南化学试剂厂３合成路线
采用连二亚硫酸钠（保险粉）为还原剂，在雍压下还原中间体苯偶氮水杨酸钠制备ＭＳ。
ｐ肛肛ｐ＼０Ｈ保险粉、Ｈｃｌ００Ｈ
Ｃ００Ｎａ
华中科技大学同济医学院硕士学位论文４买验部分
将反应制得的中间体装入２５０ｍｌ三颈烧瓶中，加入１２９ＮａＯＨ和１８０ｍｌ水的溶液，搅拌１５分钟，加热至８０。Ｃ，在此温度下约１５ｍｉｎ内向溶液中加保险粉（约４５９），至溶液呈黄色。反应毕，改用水蒸汽蒸出苯胺，剩下溶液倒入５００ｍｌ烧杯中，分次加入盐酸约２５ｍｌ，至ｐＨ＝３—４，放置过夜，抽滤洗涤得灰白色，拳日品。
５结果与讨论
根据以上合成方法，重复制备了三批ＭＳ。平均摩尔收率为８７％（相
第四节美沙拉嗪的精制
由于ＭＳ不溶于苯、氯仿、丙酮、乙醇、甲醇等常规有机溶剂，不溶取本品粗品，加约５０倍重量的热水，加热使溶解，，加少量活性炭脱对于水杨酸）。于冷水，略溶于热水。故本研究采用水重结晶法。１实验方法色，趁热过滤，滤液冷却至５＂Ｃ，析出结晶过滤，８０℃干燥４ｈ。
２结果与讨论２．１新产品为白色至桃红色结晶性粉末，溶点２８３＂Ｃ（分解），重结晶平均
华中科技大学同济医学院硕士学位论文收率约８０％。
２２中间体制备时，反应温度不能高于５。Ｃ，否则产物颜色变为棕色，产率降低。
２．３由中间体还原制备美沙拉嗪并蒸出苯胺后，用盐酸调ｐＨ＝３～４。若ｐＨ值过低，产率降低；若ｐＨ值过高，产品颜色变深，因此应谨慎调整ｐＨ值。２．４产品重结晶时，用水量较大，还有待进一步研究改进。
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
第三章美沙拉嗪的化学结构鉴定
１药品
美沙拉嗪（精制品，含量为９９．５％），结构式如图所示。
０Ｈ
Ｃ００Ｈ
分乜
２仪器
美国ＰＥ．２４００型自动ＣＨＮ测定仪
日本岛津ｕｖ．２６０型紫外分光光度计
美国ＮＩＣＯＬＥ公司７０１型红外光谱仪
英国ＶａｒｉａｎＸＬ．２００型核磁共振仪
美国ＡＲＸ．５００核磁共振仪
美国ＨＰ．５７８８型质谱仪
３结构鉴定
３．１元素分析
样品经１０５℃干燥到恒重后，经自动ＣＨＮ测定仪分别测定碳、氢、氮的百分含量，测定３次，取平均值，结果见下表。
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
表３－１元素分析值
编号Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）０（％）
１５４．６６４．６ｌ９，２０
２５４。３０４．８０９．０７
３５４．７６４．６８９．０５
平均值５４．５７４．７０９．１１
计算值５４．９０４．５８９．１５３１．３７
实侧值与理论算值基本一致，根据实测值计算本品分子中的氢、氮、氧原子数，与所示分子式一致。
碳原子数：１５３×５４．５７％÷１２＝６．９６≈７（个）
氢原子数：１５３×４．７０％÷１＝７．１９≈７（个）
氮原子数：１５３×９１１％÷１４＝１．００≈１（个）
氧原子数：１５３×（１－０．５４５７．０．０４７－０．０９１１）÷１６＝３．０２≈３（个）
３．２紫外吸收光谱（ＵＶ）
取本品适量，溶于Ｏ．０１ｍｏｌ／Ｌ氢氧化钠溶液中，在紫外分光光度计上扫描（扫描范围２００。４００ｎｍ）。结果见附图ｌ。
结果可见在２１６．８ｎｍ和３３０．０ｎｍ处有两个吸收峰，分别归属于苯环Ｂ带和Ｋ带。３．３红外吸收光谱（ＩＲ）
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
样品以Ｋ／３ｒ压片，于红外光谱仪上扫描，扫描范围５０００．３００ｃｍ一，得红外吸收光谱见附图２。
表３—２红外吸收光谱吸收峰及解析表
样品吸收率（ｃｍ。）吸收强度基团及振动类型
３４００ＶＳ羟基和羧基０．Ｈ键伸展振动吸收峰２７００２５００ＶＳ胺基Ｎ．Ｈ键伸展振动吸收峰１６３０Ｓ羧基Ｃ＝Ｏ键伸展振动吸收峰１５７０１４７０Ｓ苯环Ｃ＝Ｃ键伸展振动吸收峰１３２０Ｓ苯酚Ｃ—Ｏ键伸展振动吸收峰８０５Ｓ苯环相邻氢Ｃ—Ｈ伸展振动吸收峰
解析：３４００ｃｍ。峰为芳酸和酚中羟基的Ｏ．Ｈ键的伸展振动吸收峰，２７００ｃｍ～，２５００ｃｍ’１峰为芳胺基Ｎ．Ｈ的伸展振动吸收峰，１６３０ｃｍ’１峰为芳酸的Ｃ＝Ｏ键伸展振动吸收峰，１３２０ｃｍ’１为苯酚Ｃ．Ｏ键伸展振动的吸收峰，上述数据提示分子中存在羟基、羧基和胺基，１５７０ｃｍ～，１４７０ｃｍ。峰为苯环骨架振动吸收峰，８０５ｃｍ。１为苯环上相邻氢原子伸展振动吸收峰。３．４质子核磁共振谱（‘Ｈ－ＮＭＲ）０
¨
测定条件：溶剂二甲基亚砜，内标ＴＭＳａ“Ｃ—Ｏ一
０Ｎａ
结构式及质子序号：Ｉｔｂ
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
表３—４质子核磁共振谱数据及解析表
｝原子序号化学位移（６ＰＰＭ）多重数质子数Ｉａ（Ｏ—Ｈ。１、『一Ｈ）５．００—６．００Ｓ４ｌｂ（Ａｒ．Ｈ）６，６８．７．１９Ｍ３
｜
表３－５重水交换质子核磁共６振谱数据及解析表
化学位移（ＰＰＭ）多重数质子数
ｂ（Ａｒ．Ｈ）６．８１．７．６０Ｍ３
图谱见附图３。
解析：质子核磁共振谱共有２组峰，８ｐｐＭ＝６．００处有一宽峰，为羟基和芳铵盐相加的质子吸收峰，该峰在重水交换时消失：６ＰＰＭ＝６．６８～７．１９处有一组多重峰，为苯环质子吸收峰，两组峰积分曲线高度比为４：３，参考元素分析值，共有７个氢原子，则上述两种质子数分别为４个３个。６ＰＰＭ＝６．６８～７．１９的多重峰分为３组，积分曲线高度比为１：１：Ｉ，提示苯环质子有３种，每种质子为１个。根据理论计算，６ＰＰＭ＝６．６８～６．７２处为Ｈ３吸收峰，。６ＰＰＭ＝６８７～６．９３处为Ｈ４吸收峰，６ＰＰＭ＝７．１７～７．１９外为Ｈ６吸收峰。
３．５１３Ｃ－核磁共振谱ｆ１３Ｃ－ＮＭＲ）
测定条件：溶剂二甲基亚砜。必逊０必财掣ｖｄ扣Ｉｇ，结构式及碳原子序号：｝原子序号ｌ
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
表６．１３Ｃ．核磁共振谱数据及解析表
序
序号化学位移（６ｒｏｍｐ）碳原子数化学位移（８ｍｍｐ）碳原子数
测定值文献值计算值（个）号测定值文献值计算值（个）Ｃａ１１４６５１１８７１１６７１Ｃｅ１３４９６１３６０１３４０ｌＣｂ１１６８４１１９６ｌｌ７３ｌＣｆ１５５．２７１５６６１４６８ＩＣｃ１１７１７１２２８１２０４ｌＣｇ１７ｌ７８１７７８１Ｃｄ１２４０５１２３６１１９２１
图谱见附图４。
解析：本品”Ｃ—ＮＭＲ中６ＰＰＭ＝１７１．７８处的吸收峰为典型羧基碳原子吸收峰，另外的６个吸收峰分别为苯环碳原子吸收峰，可用经验公式［６ＰＰＭ＝１２８．５＋ＺＺｉ，（Ｚｉ为取代基参数）］近似计算６个苯环碳原子的化学位移植，计算值与实测值基本一致。
３．６质谱（ＭＳ）测定条件：
电子束能量７０ｅｖ，离子源温度２００℃，电离电流３００“Ａ，扫描范围３０—４０ａｍｕ。结果见表５－７及附图５。
表５—７质谱数据及解析表
解析：ｍ／Ｚ＝１５３峰为最高质量端的较强峰，与其它碎片离子有合理的质量差，本品分子中含一个箍原子，故可以确定该峰为分子离子峰。
ｍ／Ｚ＝１５３峰是分子离子失去一水分子后的碎片离子峰，ｍ／Ｚ＝１０７峰和州ｚ＝７９峰是ｍ／Ｚ＝１３５峰失去一分子和二分子后ＣＯ的碎片离子峰，・１８—
华中科技大学同济医学院硕士学位论文ｒｒｄＺ＝５２则是进一步失ＨＣＮ后的环丁二烯离子峰。
４综合解析
４．１分子量
本品质谱中最高质量端的较强峰为ｍ／Ｚ＝１５３峰，根据元素分析，本品含一个氮原子，因此可以确定本品分子量１５３。
４．２分子式
根据元素分析，本品分子碳、氢、氮原子数分别为７、７、１个，分子量减去碳、氢、氮百分含量：
１５３，１２×７．１×７．１４×１＝４８
参考合成路线，本品分子中含氧原子，恰好为３个氧原予。根据上述根据分子式，本品的不饱和度为：ｕ＝（７×２＋２＋１．７）／２＝５。根据紫外
１６．８ｎｍ波长处吸收峰，红外吸收光谱Ｉ５７０ｃｒｎ～、１４７０ｃｍ。处强
ｐｐｍ＝６．６８～７．１５处有多重峰，质谱ｍ／ｅ＝１３５，ｒｒｄｅ＝１０７
根据红外吸收光谱３４００ｃｍ一，１６３０ｃｍ。处有强吸收峰，１３Ｃ－ＮＭＲ６ｐｐＭ＝１７１．８吸收峰和质谱ｒｎ／ｅ＝１３５、ｍ／ｅ＝１０７碎片离子，提示本品分子中
根据红外吸收光谱３４００ｃｍ～、１３２０。处有吸收峰，１Ｈ－ＮＲＭ
６ｐｐＭ＝５．００—６００吸收峰的质谱ｍ／ｅ＝１３５、ｍ／ｅ＝７９碎片离子，提示本品根据红外吸收光谱２７００ｃｍ～、２５００ｃｍ。１处有吸收峰，！Ｈ－ＮＲＭ６ＰＰＭ＝．１９．结果，确定本品的分子式为Ｃ７Ｈ７Ｎ０３。４．３结构式吸收光谱２吸收峰，１Ｈ－ＮＭＲ中６碎片离子，证实本品分子中有一个苯环。存在羧基。分子中存在羟基。
华中科技大学同济医学院硕士学位论文５．００—６．００吸收峰的质谱ｒｒｄｅ＝７９、ｍ／ｅ＝５２碎片离子，提示本品分子中存在氨基。
苯环上取代基的位置：根据红外吸收光谱８０５ｃｍ。１处有吸收峰，提示苯环上环上存在相邻氢原子，以及１Ｈ．ＮＭＲ和１３Ｃ－ＮＭＲ推出的氢原子和碳原子的种类和数目，表明各个取代基的位置与所示结构一致。
本品紫外吸光谱、红外吸谱、”ｃ．核磁共振谱与Ｓａｄｔｌｅｒ标准图谱一致，本品１Ｈ．核磁共振谱和质谱与国外对照品的图谱一致。根据上述实验结果，参考合成路线，证实本品结构无误。
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
第四章氨基水杨酸类药物治疗溃
疡性结肠炎的研究进展
溃疡性结肠炎（ＵｌｃｅｒａｔｉｖｅＣｏｌｉｔｉｓ，ＵＣ）是一种病因尚未完全明确的大肠粘膜的慢性炎症和溃疡性病变。可能是通过环境因素中的感染，细菌产物等作用于宿主的免疫系统，由于遗传的易感性而使免疫应答的调节出现异常，反馈机制失调，从而激活靶细胞作出持续和明显的免疫反应导致发病【９】ｏ世界各地均有此病发生，尤以北欧和北美居多。近年来，该病在我国也有较明显的上升趋势。
氨基水杨酸类药物是治疗ＵＣ的最为的一类常用药物，自１９４２年应用于临床以来它有五十余年的应用历史。虽然在临床上得到了肯定的疗效，但亦存在较强的毒副作用。近年来，为了增强该类药物的效力，降低毒副作用，并扩大其治疗范围，人们一直在继续寻找更为有效的前体药物，并已取得了一定的进展，本文现对治疗ＵＣ的氨基水杨酸类药物的研究开发情况作一综述。
１．柳氮磺胺吡啶（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ，ＳＡＳＰ）
Ｃ００Ｈ
眦∞２一ｍＮ：ＮＯＨ
、√
ＳＡＳＰ是目前治疗ＵＣ尤其是轻、中型ＵＣ的首选药物。它是由５．氨
ａｃｉｄ，ＡＳＡ）与磺胺吡啶（ｓｕｌｐｈａｐｙｒｉｄｉｎｅ，ＳＰ）基水杨酸（５－ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ
以偶氮键相连的化合物。口服后有７５％直达结肠，在肠内细菌的重氮基还原酶作用下裂解为５－ＡＳＡ和ＳＰ。１９７７年证实ＳＡＳＰ的有效成分就是
华中科技大学同济医学院硕士学位论文５－ＡＳＡ，而ＳＰ则是引起副作用的主要因素。５－ＡＳＡ大部分保留在结肠内，并以原形经粪排出。ＳＰ几乎全由结肠吸收，经代谢后由尿排出¨““ｌ。
ＳＡＳＰ的副作用发生率约为１０—４５％，常见的有头痛、胃肠道症状，荨麻疹，呼吸困难、关节痛、肝炎等。其不良反应多与该药中的ＳＰ有关，而且脱敏治疗效果不佳，对血液系疾病患者更属禁忌ｆ１“。男性患者长期用该药甚至会引起精液中精予数减少而导致不育【１３１。ＳＡＳＰ较强烈的毒副作用限制了它在临床上的大剂量长期应用。
改变ＳＡＳＰ的剂型或给药途径可以在一定程度上减少毒副作用的发生。山西省药物研究所研制了ＳＡＳＰ栓剂，不仅使药物直达病灶部位更好已于１９９１年１月获得卫生部新药证书【１４】。
ＯＨ
００Ｈ
即为５－ＡＳＡ，是ＳＡＳＰ在体内代谢后产生的治疗ＵＣ的成分。李世荣
６】发现用ＭＳ代替ＳＡＳＰ治疗ＵＣ后男地发挥药效，而且还可避免长期大量口服引起的严重的消化道反应，该药２美沙拉嗪（ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ，ＭＳ）等㈣在临床上进行了ＭＳ与ＳＡＳＰ中治疗ＵＣ的对比研究，结果发现，两者治疗效果相近，但服用ＳＡＳＰ组的不良反应明显多于服用ＭＳ组。由于ＭＳ去掉了ＳＰ，毒副作用减少，因而可以通过提高剂量或延长疗程达到预期的治疗目的。此外，ＣａｎｎＰＡ等【１
性不育恢复，故认为服用ＭＳ对于许多服用ＳＡＳＰ致使生育力受损的青年男性患者来说是一种更为安全的治疗手段。因此，近年来，越来越多的国
华中科技大学同济医学院硕士学位论文家采用ＭＳ替代ＳＡＳＰ治疗ＵＣ，并取得了满意的治疗效果。
ＭＳ的作用机理尚不十分明确。有报道‘１７’认为ＭＳ作用在四烯酸代谢途径中的脂氧化酶和环氧化酶，抑制炎性介质白细胞三烯（ＬＴＢ４）和前列腺素（ＰＧＥ２）的生成，从而促进炎性肠病的转归。齐清会等［１８】研究认为ＭＳ是一种有效的氧自由基清除剂，这可能是其治疗ＵＣ的一个重要机理。此外，还有研究（１９１发现，ＭＳ在体外可诱导人中性粒细胞凋亡，避免这类细胞释放大量的酶和炎性介质，从而不会对肠粘膜产生损害。这也可能是ＭＳ产生抗炎作用治疗ＵＣ机理之一。
ＭＳ直接口服后可被胃和小肠迅速吸收，这样不能有足够量的药物到达结肠而起抗炎作用，同时吸收入体内的药物易产生肾毒性。因此常用高分子材料包裹ＭＳ微粒后压片，口服后至结肠释出ＭＳ发挥药效。也可以将ＭＳ制成栓剂或灌肠剂，局部给药，疗效好且副作用少。
上海地区１１家医院组成的多中心协作组对丹麦产ＭＳ缓释片剂和栓剂治疗ＵＣ的疗效和不良反应进行了考察【２０】。栓剂组４１例总有效率９８％且未见不良反应。片剂组（５９例）总有效率９５％，出现了５例轻度不良反应（恶心４例，一过性丙氨酸转氨酶增高ｌ例）。因此认为ＭＳ治疗中国人ＵＣ疗效显著，副作用少，临床应用前景广阔。
Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ公司生产的ＭＳ缓释剂（商品名Ａｓａｃ０１）已被美国
一◇Ｎ：Ｎ玲伽．２３．ＦＤＡ批准用于ＵＣ病人。大多数ＵＣ病人为了防止疾病复发在缓解阶段持续使用该药取到了良好的效果。３奥沙拉嗪（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ，０ＬＺ）
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
ＯＬＺ为两分子５－ＡＳＡ通过偶氮链连接而成，在结肠中偶氮键被细菌分解而释放出２分子５－ＡＳＡ。
该药口服后极少被吸收入巅，并且在到达结肠前不分解，到达结肠后被分解释出５－ＡＳＡ而发挥药效［２Ｉ】。
Ｋｏｒｉｓ等‘２２１比较了ＯＬＺ钠盐与ＡＳＡ肠溶制剂治疗轻至中度ＵＣ患者的疗效和耐受性。患者随机给予ＯＬＺ钠盐３９／ｄ（ｎ＝８８）或５－ＡＳＡ３∥ｄ（ｎ＝８０），治疗１２周，内窥镜检查缓解率ＯＬＺ钠盐组为５２．２％，５－ＡＳＡ组为４８．８％，两组无显著性差异。不良反应发生率ＯＬＺ钠盐组为４５％，５－ＡＳＡ组为３６％，其中严重者ＯＬＺ钠盐组３例，５－ＡＳＡ组４例。因不良反应而退出研究的患者，ＯＬＺ钠盐组１ｌ例，５－ＡＳＡ组９例。以上研究结果表明，ＯＬＺ钠盐和ＡＳＡ肠溶制剂治疗轻至中度急性ＵＣ患者１２周的疗效和耐受性相似。
奥沙拉嗪耐受性良好，主要副作用为腹泻，发生率约为１２％ｔ２引。
４４一氨基水杨酸（４一ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃａｃｉｄ，４－ＡＳＡ）
Ｃ００Ｈ
０Ｈ
禽ｋ
４一ＡＳＡ为一古老的抗结核药物，比５－ＡＳＡ更为稳定，近年来用于治段连胜等‘２４】用４－ＡＳＡ灌肠治疗ＵＣ。结果发现，４－ＡＳＡ灌肠治疗活
．２４．疗ＵＣ取待了很好的疗效。动性ＵＣ与激素加ＳＡＳＰ治疗相比，其早期反应症状改善、血、便常规恢复及近期治愈率，前者均优于后者，且用药量小，安全可靠。
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
刘军英等［２５】亦采用４－ＡＳＡ灌肠治疗ＵＣ２８例病人，在临床及病理方面均取得明显效果，尤其对以左半结肠病变为主者更为有效。
４－ＡＳＡ治疗ＵＣ的机制可能是因为它能抑制可引起水肿、增强细胞膜渗透性的炎性介质．白细胞三烯（ＬＴＢ。）的合成。但它没有清除自由基的作用１２６］。
４－ＡＳＡ属于细胞毒药物，灌肠剂量加大时会产生明显的毒副作用，主时其疗效好，副作用少等，病人容易耐受‘”１。
该药是ＭＳ的一种前体药物。系由ＭＳ经偶氮链与４一氨基苯甲酰．Ｂ一Ａｓｔｒａ公司生产的巴柳氮（商品名为Ｃｏｌａｚｉｄｅ，为７５０ｍｇ胶囊）已被２５一氮基水杨酸甲酯盐酸盐（ｍｅｔｈｙｌ５－ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌａｔｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ．
该药为５－ＡＳＡ的衍生物，由昆明制药厂合成，研究表明，Ｍ。５一ＡＳ对
．２５．要表现为烧灼样腹痛，腹泻，尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状以及便血等。因此在临床上的使用剂量一定要加以控制，一次灌肠剂量在０．２—０．５９５其它５．１巴柳氮（ｂａｌｓａｌａｚｉｄｅ）丙氨酸相连，在结肠部位由细菌的偶氮还原酶切开偶氮链使ＭＳ释放出来而发挥药效［２８Ｊ。批准于１９９７年１１月在英国上市，有研究忙９’表明，对ＵＣ患者的长期治疗在控制症状，改善乙状结肠镜检查的表象和组织学外观方面，巴柳氮与ＳＡＳＰ疗效相似，但巴柳氮的耐受性明显优于ＳＡＳＰ，７０％不耐受ＳＡＳＰ的患者可耐受巴柳氮。５Ｍ一５一ＡＳ）。兔溃疡性结肠炎有一定的疗效，且本品性质稳定，能溶于水，全身毒性小，无胚胎毒和致畸作用。Ｍ一５一ＡＳ的抗ＵＣ作用机制可能与它能拮抗炎性介
华中科技大学同济医学院硕士学位论文质前列腺素有关【３０】。
６结语
综上所述，随着近年来氨基水杨酸类药物研究的深入，继ＳＡＳＰ之后，合成了一系列５－ＡＳＡ及其前体药物和衍生物，并在临床治疗ＵＣ中取得了可喜的疗效，减轻了毒副作用，应用前景十分广阔。相信随着ＵＣ发病机制的完全阐明，在不远的将来，该类药物将能够帮助人们彻底解除ＵＣ的困扰。
华中科技大学同济医学院硕士学位论文
参考文献
ｌ江学良等。世界华人消化杂志，２０００，８（３）：３３２
２．王敬东等。中国医院药学杂志，１９９３，１３（１２），５５６
３．ＥｕｒｏｐｅａｎＰａｔｅｎｔ０２７０８１５（１９８７）
４．陆涛等。现代应用药学，１９９４，１１（１）：３２５
５．朱锦江等。中国医药工业杂志，１９９１，２２（７）：２９５
６．莫芬珠等。中国医药工业杂志，１９９７，２８（８）：３４１
７．朱志庆等。中国医药工业杂志，１９９９，３０（１）：８
８．黄志宏等编。数理统计方法，人民卫生出版社，１９９３；２０３９．姚光弼。国外医学消化系疾病分册，１９９５，１５（１）：３
１０．Ｄａｓ
１１ＫＭ．ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍ，１９９８，１８：１ＢｒｏｇｄｅｎＲＮ，ｅｔａ１．Ｄｒｕｇｓ，１９８９，３８：５００
１２．曲申宁等。经学情报通讯，１９９２，１０（４）：６４
１３．马绍黔。国外医学计划生育分册，１９８７，（２）：８１
１４．任晋斌等。中国医药工业杂志，１９９３，２４（９）：４０８
１５．李世荣等。中国医药工业杂志，１９９９，８（４）：２４８
１６．ＣａｎｎＰＡ，ｅｔａ１．Ｌａｎｃｅｔ，１９８４，Ｉ（８３８６）：１１１９
１７．Ｐｅｐｐｅｒｃｏｍ
１ＭＡ，ｅｔａｌＪＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ１９９３，１７：２３５８．齐清会等。天津医药，１９９５，２３（２）：９７
１９陈学清等。中国药理学通报，１９９８，１４（６）：５０３
２０．欧平安等。中国新药与临床杂志，１９９８，１７（５）：２８３
２１．ＣａｍｐｂｅｌｌＤＥＳ，ｅｔａ１．ＳｃａｎｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ１９９８，２３：７・２７．
华中科技大学同济医学院硕士学位论文２２ＫｕｒｉｓＷ＇ｅｔａ１．ＡｌｉｍｅｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，１９９８，１２（８）：７０７
２３．郑方算，新医学，１９９６，２７（９）：４９７
２４．段连胜等。人民军医，１９９９，４２（９）：５２８
２５．刘军英等。临床消化病杂志，１９９７，９（２）：８２
２６．ＲｅｅｈｍｉｌｕｉｔｚＤ．Ｇｕｔ，１９９２，３３：１３０１
２７．康景銮等。中国肛肠病杂志，１９９２，（３）：１９
２８．ＧｒｅｅｎＪＲＢ，ｅｔａ１．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９８，１１４（１）：１５
２９．ＰｒａｋａｓｈＡ，ｅｔａ１．Ｄｒｕｇｓ，１９９８，５６（１）：８３
３０．廖运掌等。中国药理学报，１９９０，１１（１）：５４．２８．
兰±型垫奎兰旦堑垦兰堕一一—』生兰兰壁！垒羔
致谢
首先，感谢华中科技大学同济医学院在我三年研究生学习阶段的教育和培养！
衷心感谢我的导师朱景申教授和师母沈老师在我三年研究生学习期间，在学习、思想及生活各方面给予我的指导、培养和关怀！
诚挚感谢陈邦银教授、张汉萍副教授对我学业的大力支持和热心帮助。
感谢药物分析教研室王涛副教授，熊有玲老师在实验期间给予的支持和帮助。
感谢药学院李小惠老师，詹学锋副教授在生活上和学习上的关心和帮助！
感谢同学陈军对我学业的无私帮助和支持！
感谢荆门市第二人民医院院长张于新主任医师和医院领导对我学业和工作给予的大力支持！
感谢荆门市第二人民医院药研所的领导和同志所给予的积极支持和鼓励！
感谢我家人对我学业的理解和支持！
对在我学习期间给予我帮助和支持的同学和朋友，本人在此一并表示诚挚的谢意！
附图
术附图ｌ紫外吸收光谱图＋附图２红外吸收光谱图术附图３质子核磁共振谱图木附图４
木附图５质谱图
１３ｃ．核磁共振谱图
华中科技大学同济医学院
１＝ｌ
●
‘』
！＝ｌ
・）
附图１紫外吸收光谱图
．３１．
硕士学位论文
罨圃幺工享渴潘苦碡
圃
琴圃ｕ河叫对鼓猫赫酶圆
墨困
上ｋ
ｎ
．ｏ
耍管缵进
滋爨瀣ｍ
对裂擀铺菲困
ｒ～———酷磊五磊■——————～
＿曩ｏ
罨团Ⅵ海碡圃
譬口
一掣
镪∥．
抗溃疡性结肠炎药美沙拉嗪的合成研究
作者：
学位授予单位：
杨希雄
华中科技大学同济医学院
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Thesis_Y431911.aspx