美罗培南侧链的新合成方法
第４１卷第２２期
广州化工
ｃｈｅＩｎｉｃａｌ
Ｖｏｌ・４１Ｎｏ・２２Ｎｏｖｅｍｂｅｒ．２０１３
２０１３年１１月Ｇｕ锄ｇｚｈｏｕ
Ｉｎｄｕｓ田
美罗培南侧链的新合成方法水
林奇泗，牟杰，张玲
（徐州医学院药学院，江苏徐州２２１００４）
摘要：以羟脯氨酸为起始原料，经过四步反应合成得到抗生素美罗培南的侧链（２ｓ，４Ｒ）一２一二甲氨甲酰基一４一硫基一１一（４一硝基苯甲氧羰基）吡咯烷，并进行质谱和核磁共振氢谱的结构表征。该新方法反应条件温和、易操作、产率高及易工业化的
特点。
关键词：美罗培南；中间体；合成中图分类号：０６２１．２
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文献标识码：Ａ
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文章编号：１００ｌ一９６７７（２０１３）２２—００４７—０２
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１
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基一ｌ一（４一硝基苯甲氧羰基）吡咯烷。各步骤的产物均经过核磁共振氢谱确认结构，高效液相色谱确认纯度。目标化合物还
美罗培南（Ｍ啪ｐｅ脯ｍ）是碳青霉烯类抗生素，具有广谱抗
菌活性，在临床上可用于治疗敏感菌引起的各种感染。
㈩。．．ｄ丑…。．．ｄ，＿祟≯…川。ｄ、：≯㈨２亍过冀筹燃蝴讥
《≥ｈ１’‘一。，《“Ｈ
＼／、’Ｐ、Ｚ＼／、’Ｊ’＼Ｚ
１．１主要仪器与试剂
熔点用精密熔点仪及ＲＹ—ｌ型熔点仪（毛细管法）测定，温度未经校正。核磁共振谱用ＢｍｋｅｒＡＲｘ一３００核磁共振仪测定，７ＩＭｓ为内标。纯度用Ａ百ｌｅｍｍ＇ＬＣ—１２６０高效液相色谱仪测定。
图ｌ合成路线
Ｆ培ｌ
ＳｙｎｔｈｅｓｉｓＲｏｕ【ｅ
质谱用Ａｇｄ朗ｔ１１００彬ＭＳＤ测定。７ＩＩＪＣ采用Ｅ．Ｍｅｒｃｋ公司的预铺
硅胶铝箔卷（Ｄｃ—ａｌｕｍｕｅ蔚ｅｓｅｌｇｅｌ
６０
Ｇ砣５４，０—２眦ｎ）。
文献¨。２１报道了多种关于美罗培南侧链的合成方法，但存在原料价格较贵、反应温度高及需要柱层析分离提纯等缺点。而文献日“ｏ都对其合成方法做了进一步的改进，分别用五步反应Ｈ１和六步反应ｐ１对美罗培南侧链进行了合成，虽然取得了进展，但仍然存在步骤长、成本高及不适合工业化生产的不足。作者综合考虑以上因素，综合了文献ｐ“１报道的路线后设计了一条原料易得、操作简单、步骤短、产率高和易于工业生产的合成路线（图１所示），完成了美罗培南侧链的合成。在第二步，改氯甲酸异丙酯为氯甲酸叔丁酯，使操作简单易行。实际操作中，可以把第三、四两步可以合并在一起进行，避免中间体的分离提纯，直接得到（２ｓ，４Ｒ）一２一二甲氨甲酰基一４一硫
‘基金项目：徐州市科技计划项目（ｘＦｌｌｃ０６２）。
１．２合成方法
１．２．１（２ｓ，４Ｒ）一２一羧基一４一羟基一１一（４一硝基苯甲氧羰
基）吡咯烷（Ｉ）的合成
在５００ｍＬ的四口瓶中加入３２．３ｇ（０．８４ｍ０１）羟基脯氨酸和
２７０
ｍＬ（０．９２ｍ０１）２Ｎ的氢氧化钠溶液，搅拌溶解，降温至
ｍＬ
一５℃，慢慢滴加５７．８ｇ（０．９２ｍ０１）对硝基苄氧羰基氯的２３
二氯甲烷溶液，用时０．５ｈ，温度无明显变化。滴完后再继续搅拌３ｈ，１１ＬＣ检测反应完全，搅拌１０ｍｉＩＩ后倒人分液漏斗中，分出有机层，再用３０ｍＬ二氯甲烷提取水层，将水层降温至零度，搅拌下加入２２ｇ浓硫酸酸化，析出大量固体。抽滤，真空干燥，得７２．２ｇ白色固体。产率：９４．５％，ＨＰＬｃ纯度：
作者简介：林奇泗（１９８０一），男，讲师，博士，研究方向药物成分的含量及结构分析。
广州化工
９９．７％，ｍｐ：１３４．１一１３４．４℃（Ｒｅｆ…：收率９３％，１３４。１３５．５℃）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８：８．１８（ｑ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ４），
７．４５（ｑ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ４），５．３０（ｓ，ｌＨ，Ｃ６Ｈ４ｃＨ２），５．０８～５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ６Ｈ４ＣＨ２，．，＝１３．８Ｈｚ），４．５６—４．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ，ＣＨ），
２０１３年１１月
水层加入盐酸（４Ｎ）调至酸性，再加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，蒸馏脱溶得到淡黄色固体１７．８ｇ，产率：６７．３％，ＨＰＬＣ纯度：９８．８％，
ｍｐ
１１８．５～１１９．５℃（文献¨１：１１７一１１９℃），［ａ］吾＝＋９．６００。
３．６３—３．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１５～２．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ，）。
１．３
（ｃ＝１．ｏｌ
ＭＳ
ｃＨｃｌ３）（文献¨１：［ｄ］吾＝＋９．６０。（ｃ１．０１，ｃＨｃｌ３））；
（２ｓ，４ｓ）一二甲氨基甲酰基一４一羟基一１一（４一
５００
ｒｎ／ｚ：３５４．４ｌＭ＋Ｈ】＋；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｃＤｃｌ，）８：８．２０
硝基苯甲氧羰基）吡咯烷（Ⅱ）的合成
ｍＬ的四口瓶中加入３６ｇ（１１６ｍｍ０１）（２Ｓ，４Ｒ）一２一羧
基一４～羟基一ｌ一（４一硝基苯甲氧羰基）吡咯烷和２８８ｍＬ二氯甲烷搅拌使其溶解，再加入１７．６ｇ（１７４ｍｍ０１）三乙胺后，冰盐浴降温至一１０℃，慢慢滴加２３．７７ｇ（１７４ｍｍ０１）氯甲酸异丁酯，约０．５ｈ滴完，保持零度以下继续搅拌１ｈ后通入足量二甲胺气体，再慢慢加入３５．２ｇ（３４８ｍｍ０１）ＮＥｔ，，在一１０～０℃继续搅拌１ｈ，ＴＬＣ检测反应完全。向溶液中加入２００ｍＬＤｃＭ，再用７０
ｍＬ
（ｑ，２Ｈ，ｃ６Ｈ４），７．２７—７．５３（ｑ，２Ｈ，ｃ６Ｈ４），５．２２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｃ６Ｈ４ＣＨ２，．，＝１３．８Ｈｚ，），５．０３～５．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ６Ｈ４ＣＨ２，，＝１３．８Ｈｚ），４．６６—４．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０７～４．１３（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ），３．４２～３．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），３．２６—３．２９（ｍ，ｌＨ，ＣＨ２），２．９５（ｑ，６Ｈ，２ＣＨ３），２．７３—２．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），１．２０（ｄ，１Ｈ，ＳＨ，．，＝９Ｈｚ），１．８７～１．９２（ｍ，ｌＨ，ＣＨ，）。
２结果与讨论
该路线以羟脯氨酸为原料，经过氨基保护后，利用二甲胺气体直接酰胺化，提高收率到９６％以上。在第三、四两步反应中，合理利用反应的特点，第三步反应产物粗品无需进行分离
ＨＣｌ（１Ｎ）溶液洗涤，１４０ｍＬ饱和食盐水洗涤，碳
酸氢钠溶液（５％）洗涤后用无水硫酸镁干燥，蒸馏脱溶得到油状物３７．６ｇ，产率：９６％，ＨＰＬＣ纯度：９６．７％，１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８：８．２０（ｑ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ４），７．４４（ｑ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ４），５．１７—５．２３（ｄｄ，ｌＨ，Ｃ６Ｈ４ＣＨ２，．，＝１３．８Ｈｚ），５．０３—５．３ｌ（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ６Ｈ４ＣＨ２，－，＝１３．８Ｈｚ），４．８３—４．９２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），４．５６（ｄ，ｌＨ，ＣＨ），３．６０～３．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．９０一３．１４（ｄ，３Ｈ，ＣＨｌ），２．０４～２．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
１．４
直接进行第四步反应，实现了一锅反应。利用反相萃取，避免
了后面的提纯，使得到的产品纯度较高。每一步的产率都比较高，纯度都较高，而且合成的侧链纯度达到９８．８％，合成的侧链的熔点和旋光度和文献一致，可以直接应用于美罗培南的合成。该方法步骤短、易实现、产率高和成本低的优点，易实现工业化生产。
参考文献
［１］
ＭａＩ【ｏｔｏ
（２ｓ。４ｓ）一二甲氨基甲酰基一４一硫基一１一（４一
５００
硝基苯甲氧羰基）吡咯烷（Ⅳ）的合成
ｍＬ的四口瓶中加入１２．７ｇ（３７．７ｍｍ０１）（２ｓ，４ｓ）一二
甲氨基甲酰基一４一羟基一１一（４一硝基苯甲氧羰基）吡咯烷（ＩＩ）的７５ｍＬ四氢呋喃溶液，ｌｌｇ（４１．４ｍｍ０１）三苯基磷，搅拌，冰浴至０℃，滴加７．２ｇ（４１．４ｍｍ０１）偶氮二甲酸二乙酯和１８ｍＬ四氢呋喃的混合溶液，用时约Ｏ．５ｈ，搅拌ｌｈ后，１１Ｌｃ检测反应完全后开始滴加３．１８ｇ（４１．４ｍｍ０１）硫代乙酸，用时约０．５ｈ，再在冰浴下搅拌ｌｈ，室温搅拌反应２ｈ，，ｒＬｃ检测反应完全，蒸馏脱溶，将残留物转入２５０ｍＬ单口瓶加入少量甲醇，通入氮气保护，冰浴冷却，慢慢滴人氢氧化钠溶液，用时
Ｏ．５
ｓＭ一７３３８
Ｓｕｎａｇａｗａ，Ｈａｔｓｕｍｕｍ眦ａａＩ【ｉ．Ａｎｏｖｅｌｃａｒｂ印ｅｎｅｍａＩｌｔｉｂｉｏｔｉｃ，
ｓｔｎｌｃｔｕＴｅ—Ａｃｔｉｖｉｔｙ
ｒｅｌａｔｉ∞ｓｈｉｐｓ［Ｊ］．１１ｌｅｊｏｕｍａｌ
ｏｆ
锄ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９９０，ＸＵⅡ（５）：５１９—５３２．［２］
２一幽ｔ酬４一ｍｃａ脚ｙ—１０ｌｉ妇妇枷ｍ［Ｊ］Ｈｅｔ吣，１９９５，
４１（１）：１４７一１５９．
化学杂志，２００５，１５（２）：９７—９９．志，２０００，３ｌ（７）：２９０一２９２．
Ｍａｔ鳓啪瑚Ｈ，ＢａｒＩｄ０Ｔ，鼬ｌａｇａ帆Ｍ．Ａｎ出ｃｉ咖ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ０ｆ（２Ｓ，４ｓ）一
［３］［４］
赵燕芳，郝金恒，李娟．美罗培南三水化合物的合成［Ｊ］．中国药物胡来兴，刘浚，金洁．美罗培南全合成的改进［Ｊ］．中国医药工业杂
ｈ，再搅拌反应０．５ｈ，加入少量水，用二氯甲烷洗涤两次，
（上接第２９页）
［３］谭德征．石蜡在橡胶制品中的应用［Ｊ］．橡胶工业，１９９９（０９）：５２９—
５３１．
［１０］赵树高，张萍，武玉斌，等．防老剂８ＰＰＤ对橡胶天候老化的防护作
用［Ｊ］．橡胶工业，１９９５（１１）：６５７—６５８．
［１１］姚芝茂，杨久义．橡胶抗臭氧老化的物理防护［Ｊ］．河北化工，１９９６
（０２）：３７—３９．
［４］李昂．阻止橡胶等高分子老化的其他助剂［Ｊ］．橡胶参考资料，
２００９，３９（０３）：６５—６８．
［５］盂令捷．提高丁苯橡胶耐臭氧老化性的探讨［Ｊ］．特种橡胶制品，
１９９７（０２）：４７—４９．
［１２］陈经盛．橡胶老化防护与监测（五）［Ｊ］．化工标谁化与质量监督，
１９９６（０７）：２７—３１．
［１３］姚芝茂，杨久义．橡胶抗臭氧老化的物理防护［Ｊ］．河北化工，１９９６
（０２）：３７—３９．
［６］矫阳，康兴川，刘江伟．橡胶材料化学硫化与辐射硫化的比较研究［Ｊ］．特种橡胶制品，２００８，２９（０１）：２７—３０．
［７］李朝顺，李淑凤，郭振涛，等．辐射交联弹性体的耐老化性能［Ｊ］．辐
射研究与辐射工艺学报，２００１，１９（叭）：１２一１５．
［８］孟令捷．提高丁苯橡胶耐臭氧老化性的探讨［Ｊ］．特种橡胶制品，
１９９７（０２）：４７—４９．
［１４］李昂．橡胶老化的环境因素［Ｊ］．橡胶参考资料，２００９，３９（０３）：２０一
３７．
［１５］王真琴，吴福生．结合苯乙烯含量对丁苯橡胶性能的影响［Ｊ］．弹性
体，２００３，１３（０３）：２２—２４．
［１６］刘宏敏，杨其，冯彦龙，等．炭黑对丁苯橡胶耐热氧和紫外老化性能
的影响［Ｊ］．合成橡胶工业，２００９，３２（０１）：５３—５７．
［１７］刘虹．弹性体的硫化［Ｊ］．橡胶参考资料，１９９４（０４）：１４—１８．
［９］赵树高，张萍，武玉斌，等．防老剂８ＰＰＤ对橡胶臭氧老化和疲劳老
化的防护作用［Ｊ］．橡胶工业，１９９５，４２（１２）：７２０一７２２．
美罗培南侧链的新合成方法
作者：
作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
林奇泗， 牟杰， 张玲， LIN Qi-si， MOU Jie， ZHANG Ling徐州医学院药学院,江苏徐州,221004广州化工
Guangzhou Chemical Industry2013,41(22)
参考文献(4条)
1.Makoto Sunagawa;Hatsumura Takaaki A novel carbapenem antibiotic,SM-7338 Structure-Activity relationships1990(05)
2.Matsumura H;Bando T;Sunagawa M An efficient synthesis of (2S,4 S)-2-substituted 4-mercaptopy-rolidinederivatives 1995(01)
3.赵燕芳,郝金恒,李娟,刘亚婧,杨有斌,宫平 美罗培南三水合物的合成[期刊论文]-中国药物化学杂志 2005(2)4.胡来兴,刘浚,金洁 美罗培南全合成的改进[期刊论文]-中国医药工业杂志 2000(7)
引用本文格式：林奇泗.牟杰.张玲.LIN Qi-si.MOU Jie.ZHANG Ling 美罗培南侧链的新合成方法[期刊论文]-广州化工 2013(22)